專利名稱：用于制備(r)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-s-基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮的方法
用于制備(1^)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-8-基)-1，3-二氫咪唑-2-
硫酮的方法
技術領域：
本發明涉及用于制備(^-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮及其藥用鹽，特別是鹽酸鹽的方法。本發明還涉及用于制備在所述化合物的形成中有用的中間體的方法，并且涉及所述中間體本身。
鹽酸(7 >5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮描述于WO2004/033447中，并且可用作用于治療這樣的病癥的藥物，在所述病癥中，多巴胺至去甲腎上腺素的羥基化作用的降低具有治療益處。這種病癥包括心血管障礙，例如，高血壓和慢性心力衰竭。
本發明提供用于制備A型和C型的鹽酸W-5-(2-氨乙基)-l-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮的方法。
鹽酸(R)-5-(2-氨乙基)-l-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮的A晶形具有在4.9、 8.3、 12.9、 15.0、 16.2、 19.8、 21.8、 22.9禾Q 24.226.8 ± 0.2 。2e處有峰的XRPD圖。XRPD圖顯示于
圖1中。
此夕卜，鹽酸(R)-5-(2-氨乙基)-l-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-l，3-二氫咪唑-2-硫酮的A晶形在3053.30、2939.70、 1599.80、 1491.90、 1448.30、 1406.10、1330.70、 1287.60、 1244.50、 1220.70、 1194.00、 1117.50、 1039.50、 985.50、851.80、 747.00和713.70 cm-l處具有特征FT-IR峰。FT-IR譜圖顯示于圖2中。
鹽酸(R)-5-(2-氨乙基)-l-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮的C晶形具有在13.9、 15.3、 16.2、 16.7、 17.7、 18.1、 20.2、 21.0、22.1、 24.2、 25.1和25.7處有峰的XRPD圖。XRPD圖顯示于圖3中。此外，鹽酸(R)-5-(2-氨乙基)-l-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮的C晶形在3041.70、 1596.50、 1492、 1403.40、 1333,80、 1290.90、1220.2、 1173.20、 1117.4、 1078.10、 1033.4、 984.90、 845.2、 792.6、 750.1和713.20 cm-l處具有特征FT-IR峰。FT-IR譜圖顯示于圖4中。根據本發明的一方面，提供用于制備式14的化合物的方法:<formula>formula see original document page 6</formula>
以及水溶性硫氰酸鹽和有機酸反應。
化合物8可以這樣合成從鹽酸L-絲氨酸甲酯開始，進行它的N-三苯
甲基衍生物與2,4-二氟苯酚在三信(Mitsimobu)條件下的縮合，之后進行脫保護、所得到的氨基酸的乙氧羰基化(ethoxycarbonylatkm)、 N-保護的衍生物的弗瑞德-克來福特環化(Friedel-Crafts cyclization)，以及乙氧羰基氨基酮的還原。氨基甲酸乙酯的堿性水解生成8:
所述方法包括將式8的化合物:<formula>formula see original document page 6</formula>
與式13的化合1 TrtC誦.胡
2. 2,4-二氣苯酚
LSeiOMeHCI 3. H。水;盲液
CO"
BO2CCI. NaOH
CO"
1 PCIs
2 AICI3
還原
1 40%KOH, MeOH
2 L-酒石眩
一種用于制備式13的化合物的方法描述于Gall & Kamdar (1981)有機
化學雜志(J. Org. Chem.)46， 1575-1585中。
優選地，所述反應在105。C至ll(TC的溫度下進行。 水溶性硫氰酸鹽可以是堿金屬硫氰酸鹽，優選硫氰酸鉀。 有機酸還可以起到反應溶劑的作用。如果需要，可以使用另外的惰性
溶劑。有機酸優選為乙酸。
優選本方法包括將式14的化合物純化的步驟。 根據本發明的另一方面，提供用于制備式1的化合物的方法.-所述方法包括在溶劑的存在下，使式14的化合物:
與堿金屬硼氫化物反應，之后與鹽酸反應。
堿金屬硼氫化物優選為硼氫化鈉。作為備選方案，可以使用季銨硼氫
溶劑可以以任何合適的惰性溶劑的形式提供，并且優選為醇，特別是 C,至C6醇，或氯化了的溶劑，或它們的混合物，任選地與水結合。最優 選地，溶劑是水、2-丙醇和二氯甲烷的混合物。
在一個優選實施方案中，與鹽酸的反應在適合于生成式1的化合物的 A晶形的條件下進行。
在另一個優選實施方案中，與鹽酸的反應在適合于生成式1的化合物 的C晶形的條件下進行。
應當指出，要形成除了鹽酸鹽以外的藥用鹽，可以選擇除了鹽酸之外 的酸。合適的酸和條件的選擇在技術人員的知識范圍以內，并且不需要過 多的實驗。備選地，可以將鹽，例如鹽酸鹽轉化成游離堿并且分離，或任 選地，轉化成再另外的藥用鹽。
根據本發明的另一方面，提供式14的化合物<formula>formula see original document page 9</formula>
現在參考以下實施例。
實施例
實施例1
2-{2-[3-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-2-硫代-2,3-二氫-lH-咪唑-4-基]乙 基異吲哚-l,3-二酮(14)的合成。<formula>formula see original document page 9</formula>試劑和溶劑
酒石酸氨基苯并二氫[ 羥基酮13
乙酸
f酯8 4.02 g(12.0mmo1) 3.36 g(14.4 mmol) 1.40 g(14.4mmo1) 48 mL
用固體試劑裝載反應器，將乙酸以一部分加入，在于氮氣下攪拌的條 件下，將混合物加熱至105-110°C，并且在上述條件下保持2小時。在約 9(TC加熱的條件下，緩慢地加入水(24mL)(發生結晶)，在攪拌下將懸浮液 在冰浴中冷卻，在冰中攪拌0.5小時，緩慢地加入水(24 mL)并且繼續攪拌 1小時。收集沉淀，用AcOH-水(l:l v/v)、水洗滌，于50-60。C在真空中干 燥。將所得到的固體(5.25g， 99。/。)在回流下溶解于IPA(48mL)和DCM(72mL)的混合物中，將不溶的物質(酒石酸鉀)濾出，使濾液在旋轉蒸發儀 (rotavap)上在約5(TC和500毫巴蒸發直至發生結晶，然后移去加熱，并且 繼續蒸發以移除殘余的DCM。將懸浮液放置于冰箱中過夜，將晶體收集， 用IPA洗滌，在真空中于5(TC干燥。收率3.40g(64y。)。
實施例2
鹽酸(7 」-5-(2-氨乙基)-l-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮 (BIA 5_453) (l)的制備，修飾為A型制劑(preparation)。
N、H °V^NH
I u \ 2. 6NHCI T U 《
F NPhth F +NH3cr
14 1
試劑和溶劑鄰苯二甲酰亞胺衍生物l4 19.8 g (44.85 mmol)
硼氫化鈉 8.50 g (224.25 mmol)
2-丙醇 396 mL
水 69 mL
二氯甲烷 50 mL
向14在2-丙醇、水和DCM的混合物中的懸浮液中，在18"C攪拌的 條件下，歷時1分鐘將NaBH4逐份加入(溫度歷時1小時升至27.5匸)。將 混合物在18-2(TC攪拌16小時(在1小時后為幾乎澄清的溶液)。將混合物 在冰浴中冷卻，在將溫度保持在低于l(TC的條件下，逐滴加入6NHC1(39.6 mL， 237.6 mmol)。將混合物攪拌15分鐘，將固體濾出，濾餅用DCM(300 mL)洗滌(得到4.9 g的固體)。向母液中加入5NNaOH(60 mL)，將混合物 攪拌15分鐘，分離下層有機層，用鹽水洗滌，過濾以移除最小量的固體。 向所得到的澄清溶液中加入6N HC1(40 mL)，將DCM蒸餾出，直至蒸氣 溫度達到76-78。C，將混合物在回流下攪拌1.5小時，并且冷卻到室溫。加 入水(300 mL)，在旋轉蒸發儀上移除IPA(收集到420 mL)，將殘余物用 EtOAc-石油醚(2:l v/v)混合物(200和100 mL)洗滌。在第二次洗滌后，幵始在水相中的結晶。加入6N HCI(40 mL)，在攪拌下，使懸浮液在冰中冷 卻1小時，收集沉淀物，用冷的3NHCl(75mL)、冷的IPA(50 mL)洗滌， 在真空中于5(TC干燥。收率11.58 g(73%)。
實施例3
鹽酸W-5-(2-氨乙基)-l-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮 (BIA 5-453) (l)的制備，修飾為C型制劑。
<formula>formula see original document page 11</formula>
試劑和溶劑 鄰苯二甲酰亞胺衍生物14 2.0 g (4.53 mmol)
硼氫化鈉 0.86 g (22.64 mmoi)
2-丙醇 40 mL
水 7mL
二氯甲烷 5 mL
6N HC1 8 mL
向14在2-丙醇、水和DCM的混合物中的懸浮液中，在攪拌下，于 2(TC歷時1分鐘將NaBH4逐份加入(溫度升至22°C)。將混合物在2(TC攪 拌16小時(在0.5小時后為澄清溶液)，逐滴加入6NHC1。將DCM蒸餾出， 直至塔頭溫度(head temperature)達到76-78°C，將混合物在回流下攪拌1.5 小時，并且冷卻到室溫。加入水(30 mL)，在旋轉蒸發儀上移除2-丙醇， 將殘余物用EtOAc-石油醚(2:l v/v)混合物(2x20mL)洗滌。在攪拌下，向水 層中加入10%的2-丙醇的DCM溶液(40 mL)，之后加入5N NaOH至pH 9-10。將有機層分離、干燥(MgS04)、蒸發至干燥。在加熱下，將殘余物 溶解于無水乙醇(15 mL)和在無水乙醇中的3M HC1(1.5 mL，混合物的pH 約2)的混合物中。將所得到的溶液在65-7(TC攪拌2小時，收集晶體，用EtOH洗滌，在真空中于40。C干燥。收率1.12g(71%)。 實施例4(^-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮的合 成在攪拌下于40-45°C，將鹽酸(R)-5-(2-氨乙基)-l-(6,8-二氟苯并二氫吡 喃-3-基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮(9.64 g， 27.72 mmol)溶解于水(160 mL)中。 向得到的溶液中加入2-丙醇(64mL)，使混合物冷卻到35-38。C，加入二氯 甲烷(256 mL)，之后加入1NNaOH(28mL， 28 mmol)，并且繼續攪拌10-15 分鐘。將下層有機相分離，在MgS04上干燥，并且在減壓下蒸發至約40 mL。將所得到的懸浮液用石油醚(200mL)稀釋，收集沉淀物，在過濾器上 用石油醚洗滌，在真空中干燥。收率7.8g(91。/。)， mp 192-5。C(分解)。可以使用本領域技術人員已知的技術將游離堿轉化成所需的鹽
權利要求
1.一種用于制備式14的化合物的方法所述方法包括將式8的化合物與式13的化合物以及水溶性硫氰酸鹽和有機酸反應。
2. 根據權利要求1所述的方法，其中所述反應在105。C至ll(TC的溫度進行。
3. 根據權利要求1或2所述的方法，其中所述水溶性硫氰酸鹽是堿
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述堿金屬硫氰酸鹽是硫氰酸鉀。
5. 根據權利要求l、 2、 3或4所述的方法，其中所述有機酸為乙酸。
6. 根據前述權利要求中任一項所述的方法，所述方法還包括將所述式4的化合物純化的步驟。
7. —種用于制備式1的化合物的方法與堿金屬硼氫化物反應，之后與HC1反應。
8. 根據權利要求7所述的方法，其中所述堿金屬硼氫化物是硼氫化鈉。
9. 根據權利要求7或8所述的方法，其中所述溶劑是水、2-丙醇和二氯甲烷的混合物。
10. 根據權利要求7、 8或9所述的方法，所述方法包括在適合于生成所述式1的化合物的A晶形的條件下進行與鹽酸的反應。
11. 根據權利要求7、 8或9所述的方法，所述方法包括在適合于生成所述式1的化合物的C晶形的條件下進行與鹽酸的反應。
12. 根據權利要求7至11中任一項所述的方法，其中所述式14的化合物是根據權利要求1至6中任一項所述的方法制備的。
13. —種用于制備式1的化合物的游離堿的方法所述方法包括在溶劑的存在下使式14的化合物:<formula>formula see original document page 4</formula>所述方法包括在溶劑的存在下，使式14的化合物:<formula>formula see original document page 4</formula>與堿金屬硼氫化物反應，之后與HC1反應，之后與合適的堿反應，以生成所述式1的化合物的游離堿。
14. 根據權利要求13所述的方法，其中所述式14的化合物是根據權利要求1至6中任一項所述的方法制備的。
15. —種式14的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>
16. —種參照所述實施例的基本上如在本文中所描述的方法。
全文摘要
本發明提供了用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮及其藥用鹽，以及用于制備在所述化合物的形成中有用的中間體的方法。
文檔編號C07D405/04GK101636396SQ200880003954
公開日2010年1月27日 申請日期2008年1月31日 優先權日2007年2月1日
發明者亞歷山大·別利亞耶夫, 帕特里西奧·曼努埃爾·維埃拉·阿勞若·蘇亞雷斯·達席爾瓦, 戴維·亞歷山大·李爾曼斯 申請人:比亞爾-珀特拉和Ca股份公司