制備β-模擬物的方法

專利名稱：：制備β-模擬物的方法制備P-模擬物的方法
技術領域：
：本發明涉及一種制備式1的(3-模擬物(betamimetics)的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中n代表1或2;W代表氫、卣素、d(烷基或O-Cm-坑基；112代表氫、卣素、CM-烷基或O-d-4-烷基；R代表氫、C,-4-烷基、OH、鹵素、0-C,-4-烷基、O-CM-亞烷基-COOH、0-d-4-亞烷基-COO-d-4-烷基。
背景技術：
：P-模擬物(P-腎上腺素物質)為現有技術中已知的。這方面可例如可參考US4,460,581，其提出了治療廣泛疾病的(3-模擬物。就疾病的藥物治療而言，經常需要制備具有長效活性的藥物。通常，這可確保經在長時間內活性物質在體內保持達到治療作用所需濃度，而不需過份頻繁地再次給藥該藥物。此外，在較長的時間間隔提供活性物質可使患者高度舒適。特別需要制備一種能每日給藥一次(單一劑量)以供治療使用的藥物組合物。每日施用一次的優點為，患者可相對快速地習慣于在每天的特定時間有規則地服用藥物。因此本發明的目的在于提供一種制備(3-模擬物的方法，該P-模擬物一方面可提供治療COPD或哮喘的治療益處，并具有較長的活性作用時間的特征，且因此可用于制備具有較長有效性作用的藥物組合物。本發明的具體目的是制備(3-模擬物，因其具有較持久的有效性，其可用于制備每曰給藥一次的治療COPD或哮喘的藥物。除了上述目的，本發明另一目的為制備不僅出乎意料的強效且也對|32-腎上腺素受體具有高度選擇性的特征的P-其中n代表1或2;RM義表氫、鹵素、C,-4-烷基或0-d-4-烷基；R"代表氫、囟素、CM-烷基或0-Q-4-烷基；R3代表氫、C卜4-烷基、OH、卣素、O-CM-烷基、O隱CM-亞烷基-COOH、O-C)_4-亞烷基-COO-C,-4-烷基，其特征為式la化合物，模擬物。發明詳述本發明涉及一種制備式1化合物的方法，其中PG代表保護基團，與式lb化合物在有機溶劑中反應,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1、R2、R和n具有上述定義，以形成式lc的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1、R2、R3、n和PG具有上述定義，且通過經裂解保護基團PG而得到式1化合物。優選地，上述方法用于制備式1化合物，其中n代表1或2;W代表氫、卣素或C,—4-烷基；W代表氫、卣素或Q《烷基；R代表氫、CM-烷基、OH、鹵素、O-CM-烷基、O-CM-亞烷基-COOH或0-C,-4-亞烷基-COO-CM-烷基。優選地，上述方法用于制備式1化合物，其中n代表1或2;W代表氫、氟、氯、曱基或乙基；f代表氫、氟、氯、曱基或乙基；R3代表氫、d-4-烷基、OH、氟、氯、溴、O-Q-4-烷基、O-d-4-亞烷基-COOH、0-d-4-亞烷基-COO-d-4-烷基。優選地，上述方法用于制備式1化合物，其中n代表1或2;R'代表氫、曱基或乙基；f代表氫、曱基或乙基；R3代表氫、曱基、乙基、OH、曱氧基、乙氧基、0-CH2-COOH、0-CH2-COO-曱基或OCH2-COO-乙基。優選地，上述方法用于制備式1化合物，其中n代表1或2;W代表氫或曱基；R"代表氫或曱基；R3代表氫、曱基、OH、曱氧基、OCH2-COOH或0-CH2-COO-乙基。在本發明的方法中，式la化合物與式lb化合物在曱苯中反應。該式lb化合物可為44的形式。因此，可用過量強石威(氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液等)于有機溶劑中(優選于曱苯中)萃取相應的鹽(例如，鹽酸鹽)。以所用化合物la計，按照本發明優選使用至少化學計量量的化合物lb。若需要，也可使用過量的化合物lb，例如，以所用化合物la計，多達3當量，優選多達2.5當量，特別優選地，約1當量至2當量，任選地為1當量至1.5當量。該反應優選在高溫下進行，優選在超過4(TC的溫度下，特別優選在超過50。C的溫度下進行。特別優選地，將反應混合物加熱至所用溶劑的沸點溫度。隨后，在此溫度下，將反應進行3至9小時，優選進行4至7小時，優選進行約6小時。當反應結束時，添加乙酸曱酯，并將得到的溶液過濾。將濾液加熱至50。C并酸化，優選使用無機酸酸化，特別優選使用鹽酸酸化，且在約10分鐘至12小時，優選20分鐘至6小時，特別優選30分鐘至3小時后，過濾產物。在添加酸期間，可使用化合物lc的晶體進行接種(inoculation)，例如，在添加約5%所用酸之后。保護基團PG從式lc化合物的裂解優選在適宜溶劑中通過氫化進行。適宜的溶劑包括有機溶劑，優選為有機、極性溶劑，特別優選的溶劑選自四氫呋喃、多種(:3-8-酯和C,-r醇。依照本發明，優選使用四氫呋喃、乙醇和曱醇作為溶劑，其中乙醇和曱醇特別重要。對于本發明方法中的氫化，優選在氫氣的存在下使用催化劑。優選的催化劑為適宜的過渡金屬催化劑，優選為非均相(heterogeneous)過渡金屬催化劑，最優選的為含鈀的催化劑，尤其是鈀-炭混合物。氬化優選在過量氫氣存在下進行。按照本發明，這可通過由介于1巴至10巴，優選介于2巴與7巴，特別優選介于2.5巴與4.5巴的氫氣壓來提供。優選地，氳化在6(TC下進行。在反應完成后，除去催化劑，優選通過過濾除去。隨后用異丙醇(IPA)稀釋該溶液并重結晶產物。優選地，部分蒸發出溶液且通過冷卻該溶液結晶出產物。在本發明的優選化合物中，式la化合物可通過使式2a化合物反應來制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中PG具有如權利要求1所給的定義，且R"代表卣素，優選為溴或氯。根據本發明的方法，使式2a的化合物在適宜的溶劑中與(-)-DIP-氯化物(二異^^蒗基氯硼》克，diisopinocampheylchloroborane)反應。優選;也，適宜的溶劑為有機溶劑。優選的溶劑選自乙醚、叔丁基-曱基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲苯及二P惡烷。根據本發明所用的特別優選溶劑為叔丁基-曱基醚、四氫呋喃及二嚅烷，其中最重要的為二喝烷及四氫呋喃。該(-)-DIP-氯化物可以純凈形式或以溶液形式使用，優選在惰性有才幾溶劑中，特別優選地，在脂肪族溶劑中，尤其是戊烷、己烷、庚烷或辛烷，尤其是庚烷中使用。于較低溫度下，將該(-)-DIP-氯化物添加至反應介質中；該溫度優選為低于0。C,特別優選地，低于-10。C,且具體而言，在-20。C至-40。C下添加。經10分鐘至6小時，優選經30分鐘至4小時，特別優選地經1小時至3小時時間添加該(-)-DIP-氯化物。具體而言，經70分鐘至IIO分鐘添加該(-)-DIP-氯化物。優選地，依照本發明，以所用化合物2a計，可使用至少化學計量量的(-)-DIP-氯化物。若需要，亦可使用過量的(-)-DIP-氯化物，例如，以所用化合物2a計，多達3當量，優選為多達2.5當量，特別優選地，約1.5當量至2.5當量，具體而言為約1.8當量。在添加該(-)-DIP-氯化物之后，將該反應混合物攪拌10分鐘至4小時，優選為攪拌30分鐘至3小時，特別優選為攪拌40分鐘至80分鐘，且具體而言，在完成該添加后，再攪拌該反應混合物50分鐘至70分鐘。在此期間調節該反混合物至低于O'C，特別優選地，低于-l(TC,具體而言，-20°C至-4(TC。隨后，以所用(-)-DIP-氯化物的量計，添加至少化學計量量的溶于水中的氫氧化鈉(NaOH)。任選地，亦可使用過量的NaOH,例如，以所用DIP-氯化物的量計，多達3當量，優選多達2.5當量，特別優選為約1.5至2.5當量，具體而言，約l.8當量。優選地，在添加NaOH之后，測量的反應混合物的pH應為12至14,特別優選為12.5至13.5,尤其為12.7至13.3。一旦獲得期望的pH,將該反應混合物攪拌10分鐘至4小時，優選地為30分鐘至3小時，特別優選為40-80分鐘，且具體而言，將該反應混合物再攪拌50-70分鐘。在此期間，將反應混合物的溫度調節至0。C至40。C，特別優選為1(TC至3(TC,具體而言為15'C至25'C。隨后用酸(優選為無機酸，特別優選為鹽酸)將該反應混合物的pH調節至7至10,特別優選為8至9,具體而言為8.2至8.8。最后，自該反應混合物分離產物，可通過用有機溶劑(優選為乙酸乙酉旨)萃取且通過用另一適宜有機溶劑(優選為曱基-叔丁基醚)沉淀以固體形式獲得而實現。在沉淀之前，可蒸餾出部分溶劑混合物。依照本發明，其中通過式2b化合物反應來制備式lb化合物的方法為優選，其中R1、R2、W和n如權利要求1至5中所定義，且RS表示Q-6-烷基，優選為Me。在本發明的方法中，式2b化合物與氫氧化鈉在適宜溶劑中反應。適宜—溶劑的實例包括有機溶劑；特別優選的溶劑選自乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、丁氧基乙醇、曱氧基丙醇、丙二醇或其混合物。特別優選地，依照本發明，可使用2-乙氧基乙醇或乙二醇或其混合物作為溶劑。優選地，該混合物由2-乙氧基乙醇及乙二醇(2:l)構成。以所用化合物2b計，依照本發明，優選使用至少化學計量量的強》威。亦可任選使用過量的強^成，例如，以所用化合物2b計，多達8當量，優選地，多達6當量，優選約2至6當量，特別優選為4.5至5.5當量。該反應優選在高溫下實施，優選在高于IOO'C的溫度，特別優選在〉容劑回流時且持續2-3小時。隨后，為了進行萃取，用溶劑及水稀釋該反應混合物。作為溶劑，優選曱苯、二曱苯、庚烷、曱基環已烷或叔丁基-曱基醚，曱苯或二曱苯尤其重要性。除去水相，在進一步純化步驟中，用水萃取有機相。可借助常用添加劑將水調節為酸性、中性或堿性。優選地，用石咸性或中性水萃取有才幾相。產物以鹽酸鹽的形式從有機相中分離出來，可通過在至少60°C，優選在約80。C添加適宜量的HC1,接下來進行共沸蒸餾，繼而冷卻至環境溫度而實現。所用的術語及定義在本發明的范圍內，"有機溶劑"指可通過物理方法溶解其他有機物質的低分子量的有機物質。作為適宜溶劑的條件為在溶解過程中正在溶解的物質或已經溶解的物質不發生化學變化，亦即溶液的成分應可通過物理分離方法如蒸餾、結晶、升華、蒸發或吸附以原形式再回收。出于各種原因，不僅可使用純溶劑而且亦可使用組合若干溶解性質的混合物。實例包括參醇類，優選為曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇、環己醇；二醇類，優選為乙二醇、二乙二醇；*醚類/二醇醚類，優選為乙醚、叔丁基-曱基醚、二丁基醚、苯曱醚、二嗜烷、四氫呋喃、單-、二-、三-、聚乙二醇醚類；酮類，優選為丙酮、丁酮、環己酮；參酯類，優選為乙酸酯類、乙二醇酯類(glycolesters);*酰胺類及其他氮化合物，優選為二曱基曱酰胺、吡啶、N-曱基吡咯烷酮、乙腈；*硫化合物，優選為二硫化碳、二曱亞砜、環丁砜；參硝基化合物，優選為硝基苯；鹵代烴類，優選為二氯曱烷、氯仿、四氯曱烷、三-及四氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氯氟烴化合物(chlorofluorocarbons);*脂族或脂環族烴，優選為汽油(benzines)、石油醚、環己烷、曱基環己》克、十氫萘、萜蹄-L;或*芳烴，優選為苯、曱苯、鄰-二曱苯、間-二曱苯、對-二甲苯；或其相對應的混合物。術語"C,-4-烷基"(包含其他基團中的部分)指具有1至4個碳原子的支鏈或直鏈烷基。實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。在某些情況下，上述基團亦可使用縮寫Me、Et、w-Pr、/-Pr、m-Bu、/-Bu、/-Bu等。除非另有說明，否則定義的丙基及丁基包括所討論基團的所有可能的異構體形式。因此，例如丙基包括正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、仲丁基及叔丁基等。術語"d—4-亞烷基"(包含其他基團中的部分)指具有1至4個碳原子的支鏈或直鏈亞烷基。實例包括亞曱基、亞乙基、亞丙基、1-曱基亞乙基、亞丁基、1-曱基亞丙基、1,1-二曱基亞乙基或1，2-二曱基亞乙基。除非另有說明，否則定義的亞丙基及亞丁基包括具有相同碳原子數的所討論基團的所有可能的異構體形式。因此，舉例而言，亞丙基也包括l-曱基亞乙基，且亞丁基包含1-曱基亞丙基、1,1-二曱基亞乙基、1,2-二曱基亞乙基。術語"C,—8-醇"指具有1至8個碳原子及1或2個羥基的支鏈或直鏈醇。優選為具有1至4個碳原子的醇。實例包括曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇或叔丁醇。在某些情況下，上述分子任選亦可4吏用縮寫MeOH、EtOH、w陽PrOH、Z-PrOH、"-BuOH、z-BuOH、f畫BuOH等。除非另有說明，否則定義丙醇、丁醇、戊醇及己醇包括所討論基團的所有可能的異構體形式。因此例如丙醇包含正丙醇及異丙醇，丁醇包含異丁醇、仲丁醇及叔丁醇等。術語"C3-8-酯"指總共具有3至8個碳原子的支鏈或直鏈酯。優選為具有3至6個碳原子的乙酸酯。實例包括乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯，優選為乙酸乙酯。本發明范圍中的"卣素"代表氟、氯、溴或碘。除非另有說明，否則氟、氯及溴為優選的鹵素。對于本發明而言，"保護基團"為具有下列作用的有機基團的統稱，借助其可暫時地保護含有許多活性中心的分子的某些官能團免受試劑攻擊以便于僅在期望(不受保護)的位點發生反應。保護基團應在溫和條件下選擇性地引入。其必須在保護期間在所有進行的反應條件以及純化步驟下是穩定的；且必須抑制外消旋化及差向異構化。保護基團應能夠在溫和條件下選擇性并理想地以高產率再次除去。適宜的保護基團、反應條件(溶劑、溫度、持續期間等)以及去除保護基團的方法的選擇為本領域中公知的(例如，PhilipKocienski，ProtectingGroups,第3版，2004，TfflEME，Stuttgart,ISBN:3131370033)。優選的保護基團為任選取代的千基、二苯基曱基、三苯基曱基、曱苯磺酰基、曱磺酰基或三氟甲磺酰基(triflate)，其中任選取代的芐基為特別優選。實驗部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Bn表示千基且n可表示1或2;W可表示氫、鹵素、CM-烷基或0-d-4-烷基；W可表示氫、卣素、d(烷基或O-CM-烷基；R3可表示氫、CM-烷基、OH、鹵素、O-CM-烷基、O-CM-亞烷基-COOH、0-CM-亞烷基-COO-d-4-烷基。式lc的8-[(lR)-l-羥基-2[[2-芳基-l,l-二曱基-乙基]-氨基]乙基]-6-(苯基曱氧基)-211-1，4-苯并嚅。秦-3(4H)-S同-鹽酸鹽將45mol芳基-l，l-二曱基-乙基胺鹽酸鹽lb懸浮于12L氷中，并添加60L曱苯。邊攪拌邊添加4.3kg氫氧化鈉溶液(45%)，并分離各相。將12kg(40mol)8-(2R)-環氧乙烷基(oxiranyl)-6-(苯基曱氧基)-2H-1,4-苯并嗜溱-3(4H)-酮la加入有機溶液中，并加熱至回流溫度(在此期間蒸餾出約24L曱苯)，并在此溫度下攪拌6小時。隨后將該混合物冷卻至55°C,加入96L乙酸曱酯，且在此溫度下于15分鐘內添加3.8kg(39mol)鹽酸(30。/。)。在添加約5%鹽酸后，用lc的晶體接種該混合物。將得到的懸浮液冷卻至20。C，并再攪拌2小時。離心該產物，用24L乙酸曱酯洗滌，并在50。C下真空干燥。產率(lc):80-90%,對映異構體純度(HPLC):95.0-99.5%。式1的6-羥基-8-[(lR)-l-羥基-2-[[2-芳基-l,l-二曱基-乙基]-氨基]乙基]-2H-1,4-苯并-惡。秦-3(4H)-酮-鹽酸鹽將19.49mol式lc的8-[(lR)-l-羥基-2[[2-(4-曱氧基苯基)-l,l-二曱基-乙基]-氨基]乙基]-6-(苯基曱氧基)-2H-l,4-苯并嗜、嗪-3(4H)-酮-鹽酸鹽置于氫化反應器中并懸浮于50L曱醇中。將125g鈀炭10%(50%水)懸浮于20L曱醇中并置于氫化反應器中。將該混合物在內部溫度為60。C以及3巴氫氣壓下氫化，直至不能再檢測到氫吸收為止(約1.5小時)。過濾出催化劑并用20L曱醇洗滌。量取165L異丙醇加入，將該混合物加熱至50°C，并在弱真空下蒸餾出180L。當不再形成晶體時，接種蒸鎦殘留物。隨后，在l小時內，將該混合物冷卻至0。C,并隨后在0'C下攪拌1小時，抽濾并用30L冷異丙醇洗滌，在45'C下真空干燥。將產物(約15.6mol)溶于26升曱醇中。將所得溶液加熱至50°C，過濾澄清，并且用6.6升曱醇淋洗加壓過濾器。量取53L異丙醇加入，接種該混合物，并在弱真空中于50。C下蒸餾出約50L。隨后，在1小時內，將該混合物冷卻至0C并隨后在0。C下攪拌1小時，抽濾并用30L冷異丙醇洗滌，在45'C下真空干燥。產率(l):65-80%。!-[2-羥基—5-(苯基曱氧基)-苯基]-乙酮將20kg(131.4mol)2-乙酰基-氫醌6a溶于150L曱基異丁基酮中，并與19.98kg(144.6mol)碳酸鉀混合。于60。C下，添加22.48kg(131.5mol)溴千。將該反應混合物在60。C下攪拌20小時。將該反應混合物冷卻至25°C，并過濾出固體。于25。C下，該濾液用0.96kg(11.8mol)氫氧化鈉溶液(50。/o)及60L水的溶液洗滌兩次。在真空中蒸餾出曱基異丁基酮，且在60。C下將殘留物溶于80L曱醇中。將該溶液冷卻至0°C,并在此溫度下攪拌1小時以完成結晶。產率(5a):24.07kg(75.6%),化學純度(HPLC):99.2%。丄—[2—羥基_3-硝基-5-(苯基曱氧基)-苯基]-乙酮將10.00kg(4L27mo1)l-[2-羥基-5-(苯基曱氧基)-苯基]-乙酮5a溶于50L乙酸中。于15。C至20。C下，量取4.40kg(45.40mol)65。/。硝酸加至該溶液中。用4L乙酸淋洗進料容器。將該反應混合物再攪拌1小時。在接種后，將該混合物與50L水混合。將所得懸浮液在l(TC下攪拌1小時以完成結晶。離心該產物并在5(TC下干燥。產率(4a):10.34kg(87.2%)，化學純度(HPLC):99.0%。8-乙酰基-6-(苯基曱氧基)-2H-1,4-苯并哺嗪-3(4印-酮在3巴氫氣壓及內部溫度為25。C下，將15.00kg(52.22mo1)1-[2-羥基-3-硝基-5-(苯基曱氧基)-苯基]-乙酮4a，0.165kg氧化鉑(lV)及45L2-曱基四氫呋喃氫化，直至不再檢測到氫氣吸收為止。過濾出催化劑，并用20L2-曱基四氫呋喃洗滌。將23.09kg(167.09mol)碳酸鉀置于另一反應器中，并添加來自第一反應器的反應混合物。用22L2-曱基四氫呋喃淋洗該混合物。隨后，在30分鐘內，量取9.44kg(83.55mol)氯乙酰氯加至該懸浮液中。在65。C下反應2.5小時后，添加101L水。在55。C下分離水相。隨后，在真空中自有機相蒸餾出34L2-曱基四氫呋喃。在加熱至回流溫度后，在回流時于30分鐘內量取加入180L曱基環已烷。將所得懸浮液冷卻至20。C，并在此溫度下再攪拌l小時以完成結晶。隨后，離心出沉淀，用113L甲基環已烷洗滌，且在5(TC下干燥。產率(3a):12.70kg(81.8%)，化學純度(HPLC):98.4%。8-(溴乙酰基)_6-(苯基甲氧基)-2H-1，l苯并p惡嗪-3(4H)-酮將12.00kg(40.36mol)8-乙酰基-6-(苯基曱氧基)-2H-l,4-苯并哺溱-3(4H)-酮3a溶于108L1,4-二^烷中。隨后，于20。C下，將24.33kg(50.45mol)四丁基三溴化銨于48L1，4-二喁烷及12L曱醇中的溶液量取加至懸浮液中。將該反應器的內容物在20。C下攪拌2小時。隨后，在20。C下于15分鐘內添加72L水。在冷卻至3。C后，將該混合物攪拌l小時，離心并用9L1，4-二哺烷及4.5L水的混合物洗滌。隨后，所得混合物用60L水洗滌，并于50。C下真空干燥。產率(2a):11.29kg(74.4%)，化學純度(HPLC):98.0%。8-(2R)-環氧乙烷基-6-(苯基曱氧基)-2H-l，4-苯并嚅溱-3(4H)-酮將20.00kg(31"0mo1)8-(溴乙酰基)-6-(苯基曱氧基)-2H-l+苯并p惡。秦-3(4H)-酮2a溶于200L四氫呋喃中，并冷卻至-30。C。在1小時內量取加入50.3kg(70.18mol)(-)-DIP-氯化物(65。/。，于庚烷中)。將該反應混合物再攪拌2小時并加熱至0"C。在此溫度下，量^l加入與40L水混合的18.9kg(143.54mol)氬氧化鈉溶液(50。/。)。隨后用IOL水淋洗進料容器。在該添加結束時，pH應為13-13.5。將該混合物加熱至2(TC并再攪拌1小時。量取加入7.8kg(80mol)工業級鹽酸(37。/。)及80L水的混合物直至得到pH為8.5。在添加100L乙酸乙酯后，將該混合物加熱至45。C。在相分離后，自有機相蒸餾出一些溶劑(約280L)，將殘留物與160L叔丁基-曱基醚混合，冷卻至0。C并再攪拌l小時。分離產物，用叔丁基曱基醚洗滌，并于50。C下真空干燥。產率(la):13.96kg(87.0%),對映異構體純度(HPLC):98.3%。式3b的化合物將24.68kg(72.6mol)曱基氯化鎂(22。/。的THF溶液)溶于35L曱苯中，并冷卻至16°C。在16畫22。C下，量取加入60.9mol式4b的芳基丙酮(arylacetone)及10L曱苯的溶液，并將該混合物在22。C下攪拌1小時。在2-17。C下，將反應溶液量取加至45L水與5.22kg(51.1mol)硫酸的混合物中。攪拌該兩相混合物并分離水相。用1.00kg(11.9mol)碳酸氫鈉及IIL水的溶液洗滌有機相。在真空中徹底蒸餾出溶劑。將殘留物溶于65.5L正庚烷中。在冷卻至2。C后，將該反應混合物在此溫度下攪拌3小時。隨后，分離產物，用17.5L正庚烷洗滌，并于25。C下真空干燥。產率(3b):75-80%,化學純度(HPLC):98.9-99.9%。式2b的化合物將55.48mol式3b的l-芳基-2-曱基-丙-2-醇置于6.83kg(166.44mol)乙腈及13L乙酸中，并加熱至40。C。在50-55。C下，量取加入5.66kg(55.48mol)硫酸。隨后將該混合物在50。C下攪拌3小時。在第二反應器中，將160L水，20L叔丁基曱基醚及21L曱基環已烷冷卻至10°C。將第一反應器的內容物轉移至第二反應器。用約40升氨水溶液(25%)將該反應器內容物的pH調節至9.5。將該懸浮液冷卻至5。C，并在此溫度下攪拌l小時。離心出產物，并用30L水以及用7.5L叔丁基-曱基醚和7.5L曱基環已烷的混合物洗滌。將該濕產物在25L乙醇(96°/。)中加熱至75°C,并在此溫度下與30L水混合。將該溶液在85。C下攪拌15分鐘，隨后冷卻至2°C，并在此溫度下攪拌1小時。分離產物，用5L水及5L乙醇(96%)洗滌，并干燥。產率(2b):65-71%，化學純度(HPLC):98.6-99.8%。式lb化合物將136mol式2b的N-[2-芳基-l,l-二曱基-乙基]-乙酰胺、27.3kgNaOH(678mol)、30L乙氧基乙醇及15L乙二醇的混合物加熱至15。C,持續3小時。在冷卻至50-80。C后，混合物用90L水及90L曱苯稀釋。分離各相，有機相用60L水洗滌多次。將有機相與13.4kg鹽酸(136mol)混合。在蒸餾出9.5L共沸混合物后，在高于8(TC下對該溶液進行接種，并使其經1小時冷卻至環境溫度。離心產物，用60升曱苯洗滌，并于50。C下真空干燥。產率(lb):85-95%,化學純度(HPLC):>99.5%。在式3b、2b及lb的化合物的上述合成中，基團R1、W及R具有下列含義<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>因此，可以類似于上述制備方法的方式獲得下列式1化合物的R-形式6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基〉-4H-苯并[l,4]喁溱-3-酮；8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4]喵溱-3-酮；8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4p惡溱-3-酮；8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4^苯并[1,4]哺。秦-3-酮；*8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4&苯并[l，4]嗜溱-3-酮。權利要求1.一種制備式1化合物的方法，其中n表示1或2；R1表示氫、鹵素、C1-4-烷基或O-C1-4-烷基；R2表示氫、鹵素、C1-4-烷基或O-C1-4-烷基；R3表示氫、C1-4-烷基、OH、鹵素、O-C1-4-烷基、O-C1-4-亞烷基-COOH、O-C1-4-亞烷基-COO-C1-4-烷基；其特征在于式1a化合物，其中PG表示保護基團，與式1b化合物在甲苯中反應3-9小時，其中R1、R2、R3和n具有前述定義，以形成式1c化合物，其中R1、R2、R3、n和PG具有前述定義，且經裂解保護基團PG，以獲得式1化合物。2.權利要求1的制備式1化合物的方法，其中n表示1或2',R1表示氫、鹵素或CM-烷基；W表示氫、卣素或CM-烷基；R3表示氫、C,4-烷基、OH、鹵素、O-d-4-烷基、O-C,(亞烷基-COOH或0-C4-亞烷基-COO-CM-烷基。3.權利要求1的制備式1化合物的方法，其中n表示1或2;W表示氫、氟、氯、曱基或乙基；R表示氫、氟、氯、曱基或乙基；R3表示氫、d-4-烷基、OH、氟、氯、溴、O-d-4-烷基、0-C,-4-亞烷基-COOH、0-C,-4-亞烷基-COO-C'-4-烷基。4.權利要求1的制備式1化合物的方法，其中n表示1或2;R'表示氫、甲基或乙基；W表示氫、甲基或乙基；R3表示氫、曱基、乙基、OH、曱氧基、乙氧基、0-CH2-COOH、0-CH2-C00曱基或0-CH2-COO-乙基。5.權利要求1的制備式1化合物的方法，其中n表示1或2;R1表示氫或曱基；W表示氫或曱基；R表示氫、甲基、OH、曱氧基、0-CH2-COOH或0-CH2-COO-乙基。6.權利要求1至5中任一項的方法，其中式la化合物是在二異松蒎基氯硼烷/庚烷溶液的存在下通過式2a化合物的反應而制備，其中PG具有權利要求1中所給的定義，且W表示鹵素。7.權利要求1至5中任一項的方法，其中式lb化合物是通過式2b化合物的反應而制備，其中R1、R2、R和n具有權利要求1至5所給的定義，且R5表示C,-6-烷基；并以鹽酸鹽形式分離出來。8.—種制備式lb化合物的方法，其中R1、R2、R和n具有如權利要求1至5所給的定義，其特征在于式2b化合物與氫氧化鈉反應，其中R1、R2、RS和n具有權利要求1至5所給的定義，且R5表示Me;并以鹽酸鹽形式分離出來。全文摘要本發明涉及一種制備式(1)的β-模擬物的方法，其中n表示1或2；R¹表示氫、鹵素、C_1-4-烷基或O-C_1-4-烷基；R²表示氫、鹵素、C_1-4-烷基或O-C_1-4-烷基；以及，R³表示氫、C_1-4-烷基、OH、鹵素、O-C_1-4-烷基、O-C_1-4-亞烷基-COOH或O-C_1-4-亞烷基-COO-C_1-4-烷基。文檔編號C07D265/00GK101578274SQ200880001944公開日2009年11月11日申請日期2008年1月24日優先權日2007年1月25日發明者克里斯琴·施坦格,羅伯特·哈根凱特,胡安·M·羅德里格斯德里,邁克爾·舒爾申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司