專利名稱：一種煙草中葡萄糖四酯的合成方法
技術領域：
本發明屬于煙用香料研究領域，特別涉及一種葡萄糖四酯的合成方法。
背景技術：
1970年Schumacher等人首次從土耳其香料煙中分離出6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-(3-甲基戊酰基)-β-D-吡喃葡萄糖，并鑒定了其化學結構；此后的研究表明煙草中存在著一系列具有此類結構的化合物。6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-異丁酰基-β-D-吡喃葡萄糖屬于上述葡萄糖酯類化合物之一，是一種天然存在于煙草中對煙草制品的吸食品質具有積極貢獻的香味前驅體，具有非常穩定的物理特性，只能在高溫的條件下發生裂解，釋放出游離的異丁酸。至今國內外尚未見有該物質的合成報道。
發明內容
本發明的目的在于提供一種具有特定結構的香味前驅體6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-異丁酰基-β-D-吡喃葡萄糖的合成方法，實現其人工合成，便于其在煙草中的應用。
本發明采用的技術方案如下 一種煙草中葡萄糖四酯的合成方法，所述葡萄糖四酯如式(VI)所示，步驟如下 1)以式(II)所示的6-O-三苯甲基-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷以及異丁酸酐為原料，以吡啶為溶劑，攪拌狀態下加熱至70-130℃，反應完全后，冷卻并將反應液加入冰水與冰乙酸的混合液中反應，重結晶后得到式(III)所示的2，3，4-三異丁酸-6-O-三苯甲基-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷酯，其中式(II)化合物與異丁酸酐的投料物質的量比為3-8∶1；每摩化合物(II)需要加入1-6L吡啶、15-25L冰水和2-10L冰乙酸； 2)將式(III)化合物用酸A溶解后再加入蒸餾水進行加熱回流，15～180min后停止加熱并除去水和酸，加入足量甲醇，將生成的沉淀過濾除去后，再除去溶劑并重結晶得到式(IV)所示的化合物2，3，4-三異丁酸-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷酯，酸A為下列之一冰乙酸、飽和HBr的冰乙酸溶液、鹽酸、對甲苯磺酸或飽和鹽酸的乙酸溶液；投料比按照每1mol化合物(III)加入1-5L酸A和100～1000mL蒸餾水計； 3)將式(IV)化合物溶于吡啶中，然后加入乙酰化試劑，充分反應1-24h后，分離純化得到式(V)所示的6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-異丁酰基-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷，其中式(IV)化合物與乙酰化試劑的投料物質的量比為1∶1-6，每1mol化合物(IV)加入50～500mL吡啶； 4)將式(V)化合物溶于質量濃度為20-50％的無水HBr的冰乙酸溶液中，充分混合后加入二氯甲烷中，洗滌至中性后干燥、除去溶劑，然后再將除去溶劑后的物質溶于丙酮溶液中，加入碳酸銀后回流反應1-6h，分離提純后即得所述式(VI)化合物，所述各物質的投料比為每mol化合物(V)加入1-5L無水HBr的冰乙酸溶液、1-10L的丙酮溶液、2-20g碳酸銀；
式(II)
式(III) 式(IV)
式(V)式(VI)。
進一步，所述式(II)化合物可由下法制得將式(I)所示的β-D-甲基吡喃葡萄糖苷與三苯基氯甲烷或對甲氧基三苯基氯甲烷、吡啶混合后于60-120℃充分反應1-3h，然后分離提純即可；所述式(I)化合物與三苯基氯甲烷或對甲氧基三苯基氯甲烷的投料物質的量比為1∶0.9-1.5；加入吡啶的量的范圍為每1mol化合物(I)加入1～10L吡啶；所述的分離提純操作為將反應液倒入冰水中，以二氯甲烷萃取2-3次，合并萃取液后先后用飽和氯化銨溶液和冰水洗滌，干燥后除去溶劑，以無水乙醇重結晶即可。
式(I)。
步驟1)中式(II)化合物與異丁酸酐的投料物質的量比為3-5∶1。
步驟1)中可利用薄層層析監測反應進程，展開劑為石油醚與乙酸乙酯體積比為3-5∶1的混合液。一般反應在3h內即可反應完全。
步驟3)中所述的乙酰化試劑優選乙酸酐或乙酰氯；分離純化操作為將反應液倒入冰水中，以二氯甲烷萃取2-4次，萃取液用飽和食鹽水洗滌后，再用冰水洗滌至中性，干燥后除去溶劑。
步驟4)中所述的分離純化操作為以活性炭脫色、過濾，減壓濃縮得粘稠糖漿物，再以石油醚重結晶。
以下是本發明設計的合成路線
本發明設計了一條合理的合成路線，研究并確定了各步中間產物和目標產物的合成工藝技術條件及最佳方案，通過核磁共振譜儀及紅外光譜儀等分析手段表征各步產物的化學結構。
本發明每步反應從原料和試劑的使用上遵從價廉易得原則，選用普通市售原料；另外方法操作簡便；由于目標產物對煙草制品的作用效果明顯，因此具有顯著的工業應用價值和推廣應用的廣闊前景。
具體實施例方式 以下以具體實施例來說明本發明的技術方案，但本發明的保護范圍不限于此 以下為實施例中所用部分試劑和儀器。
β-D-甲基吡喃葡萄糖苷(AR，Fluka Biochemika)；三苯基氯甲烷(CP，南開大學精細化學實驗廠)；異丁酸酐(97％，ACROS ORGANICS)；乙酸酐(AR，北京化學試劑公司)；吡啶(AR，天津市博迪化工有限公司)；薄層層析硅膠GF254(CP，青島海洋化工有限公司)；無水HBr冰乙酸溶液(AR，上海達瑞精細化學品有限公司)；碳酸銀(AR，陜西開達化工有限責任公司)；其他試劑均為國產AR。
Thermo Nicolet Avatar370紅外光譜儀(美國Nicolet公司)；BrukerAvance AMX-400核磁共振譜儀(美國Bruker公司)；RE-52A旋轉蒸發儀(上海亞萊生化儀器廠)。
實施例1 (1)6-O-三苯甲基-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷(式(II)化合物) 在250mL三口燒瓶中加入10.0g β-D-甲基吡喃葡萄糖苷(式(I)化合物)、16.0g三苯基氯甲烷和100mL吡啶，100℃下攪拌1h，冷卻后將反應液倒入200mL冰水中，每次以50mL二氯甲烷萃取3次，合并萃取液后用飽和氯化銨溶液洗滌2次，每次用量50mL，再以冰水洗滌若干次，無水硫酸鈉干燥，過濾，除去溶劑后的糖漿狀物體以無水乙醇重結晶，得14.6g產物，收率65％，熔點155-156℃(溫度計已校正)；通過紅外光譜和核磁共振譜分析，確證為目標產物。(2)2，3，4-三異丁酸-6-O-三苯甲基-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷酯(式(III)化合物) 在裝有磁力攪拌器、溫度計和回流冷凝管的100mL三口燒瓶中，依次加入8.73g 6-O-三苯甲基-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷和40mL已精制的吡啶，然后-次性加入12g異丁酸酐，攪拌、加熱使溫度迅速升高并控制溫度為110℃，反應過程中不斷以薄層層析觀察監控(石油醚與乙酸乙酯體積比為3.5∶1的混合液為展開劑)，直到反應完全后，停止攪拌和加熱。待冷卻后，將反應液倒入380mL冰水與50mL冰乙酸的混合液中，劇烈攪拌1h，得微紅色的白色粉末顆粒，風干后以15mL無水乙醇結晶(其間須加活性碳脫色)，重結晶后得白色針狀晶體，收率60.0％，熔點為115.8～117.4℃，Rf＝0.61；通過紅外光譜和核磁共振譜分析，確證為目標產物。
(3)2，3，4-三異丁酸-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷酯(式(IV)化合物) 稱取6.468g 2，3，4-三異丁酸-6-O-三苯甲基-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷酯于100mL圓底燒瓶中，加入30mL冰乙酸，搖晃使底物溶解，再加入5.4mL蒸餾水，加熱回流45min后立即停止加熱，在減壓的條件下蒸去水和乙酸，得糖漿狀物，加入10mL甲醇，立即有沉淀析出，放置一段時間后過濾除去沉淀物，減壓除去溶劑，然后以乙醚重結晶得針狀晶體，烘干，測得晶體的熔點為113～114℃，產率為58％；通過紅外光譜和核磁共振譜分析，確證為目標產物。
(4)6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-異丁酰基-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷(式(V)化合物) 在100mL三口燒瓶中加入4.048g2，3，4-三異丁酸-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷酯和20mL吡啶，攪拌，待反應底物完全溶解后加入1.25g乙酸酐，室溫下攪拌6h，將反應液倒入50mL冰水中，以二氯甲烷萃取(20mL×3)，萃取液用飽和食鹽水洗滌(20mL×3)，再用冰水洗滌至中性，以無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得產物4.46g，收率為99.8％；通過紅外光譜和核磁共振譜分析，確證為目標產物。
(5)6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-異丁酰基-β-D-吡喃葡萄糖(式(VI)化合物) 在100mL的圓底燒瓶中，將4.46g 6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-異丁酰基-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷溶于20mL 30％無水HBr冰乙酸溶液中，室溫攪拌2h后，反應液轉移至100mL二氯甲烷中，冰水洗滌(50mL×3)，5％碳酸氫鈉洗滌(50mL×3)，再以冰水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑，得粘稠糖漿狀物，將其溶于30mL丙酮和1mL水的混合溶液中，加入3g碳酸銀，回流3h，以活性炭脫色，過濾，減壓下濃縮，得粘稠糖漿物，以石油醚重結晶，得3.81g目標產物，收率88.3％，熔點106-108℃；通過紅外光譜和核磁共振譜分析，確證為目標產物。紅外光譜數據v/cm-13468(游離羥基v0-H)，1746(酯基中vC＝0)；核磁共振譜數據1NMR(CDCl3)，δ/ppm1.09-1.15(m，19H，Glu-C1上OH和異丁酰基中CH3)，2.24(s，3H，CH3CO-)，2.56-2.68(m，3H，異丁酰基中次甲基)，4.97(d，1H，J＝9.0Hz，Glu-H1，β-anomer)，3.92-5.64(m，6H，Glu-H2，H3，H4，H5，H6)。13CNMR(CDCl3)，δ/ppm18.67-18.83(6C，異丁酰基中CH3)，20.09(CH3CO-中CH3)，33.74-33.90(3C，異丁酰基中CH)，61.90(Glu-C6)，67.35(Glu-C4)，67.96(Glu-C3)，69.50(Glu-C5)，70.70(Glu-C2)，96.68(Glu-C1)，170.57(CH3CO-中C＝O)，175.46-176.69(3C，異丁酰基中C＝O)。
實施例2 在步驟(1)中控制β-D-甲基吡喃葡萄糖苷與三苯基氯甲烷的投料物質的量比為1∶1.1，加入吡啶30mL，于100℃下攪拌1h。其他同實施例1步驟(1)，式(II)化合物的收率為65.10％。
后續步驟同實施例1。
實施例3 在步驟(1)中控制β-D-甲基吡喃葡萄糖苷與三苯基氯甲烷的投料物質的量比為1∶1.2，加入吡啶25mL，于100℃下攪拌1.5h。其他同實施例1步驟(1)，式(II)化合物的收率為65.43％。
后續步驟同實施例1。
實施例4 在步驟(1)中控制β-D-甲基吡喃葡萄糖苷與三苯基氯甲烷的投料物質的量比為1∶0.9，加入吡啶20mL，于100℃下攪拌2h。其他同實施例1步驟(1)，式(II)化合物的收率為65.75％。
后續步驟同實施例1。
實施例5 在步驟(1)中控制β-D-甲基吡喃葡萄糖苷與三苯基氯甲烷的投料物質的量比為1∶1.0，加入吡啶15mL，于100℃下攪拌2.5h。其他同實施例1步驟(1)，式(II)化合物的收率為64.95％。
后續步驟同實施例1。
實施例6 在步驟(1)中控制β-D-甲基吡喃葡萄糖苷與三苯基氯甲烷的投料物質的量比為1∶1.2，加入吡啶20mL，于110℃下攪拌1h。其他同實施例1步驟(1)，式(II)化合物的收率為64.17％。
后續步驟同實施例1。
實施例7 步驟(2)中，調整6-O-三苯甲基-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷與異丁酸酐的物質的量比為3.8∶1，加入吡啶30mL，反應溫度為110℃條件下反應12h，制得的式(III)化合物的收率為57.7％。其他步驟同實施例1。
實施例8 步驟(2)中，調整6-O-三苯甲基-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷與異丁酸酐的物質的量比為3.2∶1，加入吡啶25mL，反應溫度為110℃條件下反應13h，制得的式(III)化合物的收率為59.8％。其他步驟同實施例1. 實施例9 步驟(2)中，調整6-O-三苯甲基-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷與異丁酸酐的物質的量比為3.4∶1，加入吡啶20mL，反應溫度為110℃條件下反應14h，制得的式(III)化合物的收率為57.6％。其他步驟同實施例1. 實施例10 步驟(3)中，稱取0.02mol 2，3，4-三異丁酸-6-O-三苯甲基-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷酯于100mL圓底燒瓶中，加入40mL冰乙酸，搖晃使底物溶解，再加入10mL蒸餾水，控制加熱回流時間為30min，其他同實施例1步驟(3)，式(IV)化合物收率為60％。其他步驟同實施例1。
實施例11 步驟(3)中控制加熱回流反應時間為15min，式(IV)化合物收率為48％。其他同實施例10。
實施例12 步驟(3)中控制加熱回流反應時間為45min，式(IV)化合物收率為57％。其他同實施例10。
實施例13-14 步驟(3)中分別用飽和HBr的冰乙酸溶液、對甲苯磺酸替代冰乙酸，其他同實施例1。
實施例15 步驟(4)中用乙酰氯替代乙酸酐，其他同實施例1。
實施例16 步驟(5)中，加入碳酸銀后控制回流反應時間為1h，最后式(VI)的收率為73％。其他步驟同實施例1。
實施例17 步驟(5)中，加入碳酸銀后控制回流反應時間為2h，最后式(VI)的收率為84％。其他步驟同實施例16。
實施例18 步驟(5)中，加入碳酸銀后控制回流反應時間為4h，最后式(VI)的收率為88.0％。其他步驟同實施例16。
權利要求
1.一種煙草中葡萄糖四酯的合成方法，所述葡萄糖四酯如式(VI)所示，其特征在于
1)以式(II)所示的6-O-三苯甲基-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷以及異丁酸酐為原料，以吡啶為溶劑，攪拌狀態下加熱至70-130℃，反應完全后，冷卻并將反應液加入冰水與冰乙酸的混合液中反應，重結晶后得到式(III)所示的2，3，4-三異丁酸-6-O-三苯甲基-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷酯，其中式(II)化合物與異丁酸酐的投料物質的量比為3-8∶1；每摩化合物(II)需要加入1-6L吡啶、15-25L冰水和2-10L冰乙酸；
2)將式(III)化合物用酸A溶解后再加入蒸餾水進行加熱回流，15～180min后停止加熱并除去水和酸，加入足量甲醇，將生成的沉淀過濾除去后，再除去溶劑并重結晶得到式(IV)所示的化合物2，3，4-三異丁酸-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷酯，酸A為下列之一冰乙酸、飽和HBr的冰乙酸溶液、鹽酸、對甲苯磺酸或飽和鹽酸的乙酸溶液；投料比按照每1mol化合物(III)加入1-5L酸A和100～1000mL蒸餾水計；
3)將式(IV)化合物溶于吡啶中，然后加入乙酰化試劑，充分反應1-24h后，分離純化得到式(V)所示的6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-異丁酰基-β-D-甲基吡喃葡萄糖苷，其中式(IV)化合物與乙酰化試劑的投料物質的量比為1∶1-6，每1mol化合物(IV)加入50～500mL吡啶；
4)將式(V)化合物溶于質量濃度為20-50％的無水HBr的冰乙酸溶液中，充分混合后加入二氯甲烷中，洗滌至中性后干燥、除去溶劑，然后再將除去溶劑后的物質溶于丙酮溶液中，加入碳酸銀后回流反應1-6h，分離提純后即得所述式(VI)化合物，所述各物質的投料比為每1mol化合物(V)加入1-5L無水HBr的冰乙酸溶液、1-10L的丙酮溶液、2-20g碳酸銀；
2.如權利要求1所述的煙草中葡萄糖四酯的合成方法，其特征在于所述式(II)化合物由下法制得將式(I)所示的β-D-甲基吡喃葡萄糖苷與三苯基氯甲烷或對甲氧基三苯基氯甲烷、吡啶混合后于60-120℃充分反應1-3h，然后分離提純即可；所述式(I)化合物與三苯基氯甲烷或對甲氧基三苯基氯甲烷的投料物質的量比為1∶0.9-1.5；加入吡啶的量的范圍為每1mol化合物(I)加入1～10L吡啶；
3.如權利要求2所述的煙草中葡萄糖四酯的合成方法，其特征在于所述的分離提純操作為將反應液倒入冰水中，以二氯甲烷萃取2-3次，合并萃取液后先后用飽和氯化銨溶液和冰水洗滌，干燥后除去溶劑，以無水乙醇重結晶即可。
4.如權利要求1所述的煙草中葡萄糖四酯的合成方法，其特征在于步驟1)中式(II)化合物與異丁酸酐的投料物質的量比為3-5∶1。
5.如權利要求1所述的煙草中葡萄糖四酯的合成方法，其特征在于步驟3)所述的乙酰化試劑為乙酸酐或乙酰氯。
6.如權利要求1或4所述的煙草中葡萄糖四酯的合成方法，其特征在于步驟1)中利用薄層層析監測反應進程，展開劑為石油醚與乙酸乙酯體積比為3-5∶1的混合液。
7.如權利要求1或5所述的煙草中葡萄糖四酯的合成方法，其特征在于步驟3)中所述的分離純化操作為將反應液倒入冰水中，以二氯甲烷萃取2-4次，萃取液用飽和食鹽水洗滌后，再用冰水洗滌至中性，干燥后除去溶劑。
8.如權利要求1所述的煙草中葡萄糖四酯的合成方法，其特征在于步驟4)中所述的分離純化操作為以活性炭脫色、過濾，減壓濃縮得粘稠糖漿物，再以石油醚重結晶。
全文摘要
本發明屬于煙用香料研究領域，特別涉及一種葡萄糖四酯的合成方法。所述葡萄糖四酯如式(VI)所示。本發明從原料和試劑的使用上遵從價廉易得原則，選用普通市售原料；方法操作簡便；由于目標產物對煙草制品的作用效果明顯，因此具有顯著的工業應用價值和推廣應用的廣闊前景。
文檔編號C07H13/04GK101402660SQ200810230990
公開日2009年4月8日 申請日期2008年11月21日 優先權日2008年11月21日
發明者馬宇平, 陳芝飛, 孫志濤, 強 劉, 戴建國, 王保會 申請人:河南中煙工業公司