一種合成環丙基硼酸的新工藝的制作方法

專利名稱：一種合成環丙基硼酸的新工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種有機化合物的合成方法。
二背景技術：
在藥物活性分子中，環丙基做為一個通常的結構單元越來越普
遍，并且經常作為一個取代基被引入用來考察結構活性關系。在藥物
合成中，在雜環和芳香環上引入非取代的環丙基通常需要相應的乙烯
基化合物重氮甲烷4t[參考文獻Turner, W. R.; Suto, M. J. r"ra/z^raw丄幼.
1993, W, 281.]或Suzuki偶聯[參考文獻For recent reviews, see: (a) Suzuki, A. J: Oga"om". C/^m, 1999, 576, 147. (b) Chemler, S. R.; Trauner, D.; Danishefsky， S. J. C&肌，M.五d 2001, 4544.]等。近些年來，采用鈀催化的環丙
基硼酸和相應的氯代或三氟磺酸代化合物進行Suzuki偶聯，已成為
引入環丙基基團普通采用的方法[參考文獻(a) Chen, X.; Goodhue, C. E.; Yu, J-Q. J 4m. Ctem. Soc, 2006, "S, 12634. (b) Tsuyitani, T.; Strotman, N. A.; Yamamoto， Y.; Kawasaki, M.; Yasuda, N.; Mase， T. Og.丄饑2008, 1653. (c)
Lemhadri, M.; Doucet, H.; Santelli, M.分"仇Co畫肌2006, 36, 121.]。 然而， 環丙基硼酸作為偶聯反應的重要原料之一，其合成方法文獻報道很 少。已有的文獻Wallace, D,丄；Chen, C. 7^ra/ze^/row2002, ", 6987.合成 路線如下-
1)B(OMe)3,THF,-78°C 0~拳-^ |>~B(OH)2
56%采用商業可以得到的環丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液，緩慢加入到1.3 當量冷卻至-78 °C的硼酸三甲酯中，隨后緩慢升至室溫反應6小時。 加入鹽酸水溶液淬滅反應后，常規后處理得到環丙基硼酸粗品，經過 二氯甲烷/正己垸重結晶后得到產品，收率56%。該合成路線需要深 冷低溫反應，得到的最終產品中通常含有5-10%無機硼酸。這些不利 的反應特點限制了環丙基硼酸的放大工業化合成，因此尋找一種可以 避免深冷低溫，產品純度高，適合工業化生產的合成工藝是非常必要 的。

發明內容
本發明的目的是克服上述不足問題，提供一種合成環丙基硼酸的 新工藝，工藝穩定性好，操作簡便，產率高，易于工業化生產。
本發明為實現上述目的所采用的技術方案是 一種合成環丙基硼
酸的新工藝，具體步驟為 ，
a)環丙基鋰的合成以環丙基溴為原料，在無水醚類溶劑中與金
屬鋰在0 40 °C反應得到環丙基鋰；
b)環丙基硼酸的合成在-10 40 。C溫度條件下將a)步的環丙基 鋰轉移至XB(NR)2溶液中，式中X為鹵素，R為烷基，保溫攪拌2-10 小時，然后加入水淬滅掉過量的XB(NR2)2，再加入酸調節PH值2-3， 分液干燥處理后得到環丙基硼酸粗品，經過烷烴類溶劑打漿處理后得 到的環丙基硼酸。 所述具體步驟為
a)環丙基鋰的合成環丙基溴與金屬鋰按摩爾比1:2.2 1:9，在 無水的醚類溶劑中，0 4(TC反應2-5小時，生成環丙基鋰的醚類溶 液；b)環丙基硼酸的合成將步驟a)得到的環丙基鋰的醚類溶液， 按環丙基鋰與XB(NR2)2摩爾比1: L0 1: 1.6轉移加入XB(NR2)2的芳 烴或烷烴溶液中，在溫度-10 40。C下反應2-10小時，得到環丙基鋰 與XB(NR2)2進行取代反應產物；將取代反應產物水解，加入15%酸 性水溶液調節PH值為2 3,處理后得到環丙基硼酸。
本發明的合成路線如下式
<formula>formula see original document page 6</formula>溶劑，溫度 NR2
式中
X為鹵素，包括氯，溴，碘和甲氧基，異丙氧基等； R為烷基，包括甲基，乙基，異丙基，正丁基，異丁基等； 所述a)環丙基鋰的合成中醚類溶劑包括乙醚，異丙醚，甲基叔丁
基醚，乙二醇二甲醚，四氫呋喃等。
所述b)環丙基硼酸的合成中溶劑為芳烴或垸烴類溶劑，包括苯，
甲苯，正己垸或環己垸等。
所述酸化采用的酸為鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸或冰醋酸等。 所述a)環丙基鋰的合成中，環丙基溴與金屬鋰反應過程中，除了
生成目的產物環丙基鋰，還有溴化鋰生成以及剩余的鋰屑。
所述b)環丙基硼酸的合成中轉移環丙基鋰時，將反應過程中生成
的溴化鋰一起轉移，采用30-40目金屬過濾網過濾，確保溴化鋰可以
過濾，剩余的金屬鋰屑不能被過濾掉。
所述b)環丙基硼酸的合成中，酸化后分液，水層需要再次采用乙
酸乙酯萃取兩次，合并的母液干燥處理后得到粗品，經過烷烴類溶劑
打漿純化后得到環丙基硼酸。
所述整個反應在惰性氣體如氬氣、氮氣等保護下進行反應。本發明工藝與同類工藝相比具有顯著的特點反應兩步合成步驟 簡單，無需超低溫條件下反應，工藝條件溫和易操作，且工藝穩定性 好，易于實現工業化生產生產，大大提高產品收率，純度高。具體實施例方式
下面通過實施例詳述本發明；但本發明并不限于下述的實施例。 實施例1:
a) 環丙基鋰的合成氬氣保護下，向裝有冷凝管和恒壓加料漏斗 的1升反應瓶中，加入金屬鋰釘(l.l摩爾)，無水叔丁基甲基醚500 毫升，室溫下攪拌20分鐘。維持溫度在30-40 °C，開始緩慢滴加環 丙基溴(0.5摩爾)，4-6小時滴加完畢，加入環丙基溴質量1%的環己烷 做內標分析，保溫再繼續反應3-5小時。待環丙基溴內標分析小于1% 時，停止反應。得到環丙基鋰的叔丁基甲基醚溶液，氬氣保護下直接 用于下一步合成中。
b) 環丙基硼酸的合成氬氣保護下的1升反應瓶，冷卻至-10 。C 左右，加入環己烷175毫升，化合物aB(NMe2)2 (0.80摩爾)，攪拌 30分鐘。開始轉移轉移實施例1中得到環丙基鋰的叔丁基甲基醚溶 液，將溶液中的溴化鋰一起轉移。采用30-40目金屬過濾網過濾，確 保溴化鋰可以過濾，剩余的金屬鋰屑不能被過濾掉。轉移過程中，維 持反應溫度在20 °C 30°C之間攪拌反應10小時。(從體系中取一定 量反應液加入四氫呋喃和2.5當量片吶醇后，回流反應1.5小時。冷 卻后，加入十一烷做內標，取樣分析內標收率為86.8%。)將反應體 系冷浴降溫，緩慢滴加水75毫升水解。在加入15%鹽酸水溶液調節 PH為2 3。加入固體氯化鈉，分液，保留有機層。水層再加入乙酸 乙酯200毫升萃取兩次。合并上述有機層，加入無水硫酸鎂、碳酸氫 鈉干燥。過濾，濃縮得到環丙基硼酸粗品。加入正己烷150毫升打漿 過濾得到環丙基硼酸純品。GC>97°/。，熔點為90 95。C。 1H NMR，"B NMR和IR與標準譜圖一致。 實施例2
a) 環丙基鋰的合成氬氣保護下，向裝有冷凝管和恒壓加料漏斗 的1升反應瓶中，加入金屬鋰釘(2.5摩爾)，乙醚500毫升，室溫下 攪拌20分鐘。維持溫度在0-10。C,開始緩慢滴加環丙基溴(0.5摩爾), 2-3小時滴加完畢，加入環丙基溴質量1%的環己烷做內標分析，保 溫再繼續反應l-2小時。待環丙基溴內標分析小于1%時，停止反應。 得到環丙基鋰的乙醚溶液，氬氣保護下直接用于下一步合成中。
b) 環丙基硼酸的合成氬氣保護下的1升反應瓶，冷卻至-10 °C 左右，加入甲苯150毫升，化合物BrB(NMe2)2 (0.67摩爾)，攪拌30 分鐘。開始轉移轉移實施例1中得到環丙基鋰的乙醚溶液，將溶液中 的溴化鋰一起轉移。采用30-40目金屬過濾網過濾，確保溴化鋰可以 過濾，剩余的金屬鋰屑不能被過濾掉。轉移過程中，維持反應溫度在 10 °C 20°C之間攪拌反應5小時。(從體系中取一定量反應液加入四 氫呋喃和2.5當量環己二醇后，回流反應1.5小時。冷卻后，加入十 二烷做內標，取樣分析內標收率為92.6%。)將反應體系冷浴降溫， 緩慢滴加水75毫升水解。在加入15°/。磷酸水溶液調節PH為2 3。 加入固體氯化鈉，分液，保留有機層。水層再加入乙酸乙酯200毫升 萃取兩次。合并上述有機層，加入無水硫酸鎂、碳酸氫鈉干燥。過濾， 濃縮得到環丙基硼酸粗品。加入正己烷150毫升打漿過濾得到環丙基 硼酸純品。GC >97%,熔點為90 95 °C。 1H NMR， "B NMR和IR 與標準譜圖一致。
實施例3
a)環丙基鋰的合成氬氣保護下，向裝有冷凝管和恒壓加料漏斗 的1升反應瓶中，加入金屬鋰釘(2.2摩爾)，四氫呋喃500毫升，室溫下攪拌20分鐘。維持溫度在20-30 。C，開始緩慢滴加環丙基溴(0.5 摩爾)，2-5小時滴加完畢，加入環丙基溴質量1%的環己烷做內標分 析，保溫再繼續反應3-5小時。待環丙基溴內標分析小于1%時，停 止反應。得到環丙基鋰的四氫呋喃溶液，氬氣保護下直接用于下一步 合成中。
b)環丙基硼酸的合成氬氣保護下的1升反應瓶，冷卻至-10 °C 左右，加入苯160毫升，化合物IB(NMe2)2(0.50摩爾)，攪拌30分鐘。 開始轉移轉移實施例1中得到環丙基鋰的四氫呋喃溶液，將溶液中的 溴化鋰一起轉移。采用30-40目金屬過濾網過濾，確保溴化鋰可以過 濾，剩余的金屬鋰屑不能被過濾掉。轉移過程中，維持反應溫度在-10 。C 1(TC之間攪拌反應2小時。(從體系中取一定量反應液加入四氫 呋喃和2.5當量乙二醇后，回流反應1.5小時。冷卻后，加入H^—烷 做內標，取樣分析內標收率為97.8%。)將反應體系冷浴降溫，緩慢 滴加水75毫升水解。在加入15。/。硫酸水溶液調節PH為2 3。加入 固體氯化鈉，分液，保留有機層。水層再加入乙酸乙酯200毫升萃取 兩次。合并上述有機層，加入無水硫酸鎂、碳酸氫鈉干燥。過濾，濃 縮得到環丙基硼酸粗品。加入正己烷150毫升打漿過濾得到環丙基硼 酸純品。GC>97%，熔點為卯 95。C。 1HNMR， "BNMR和IR與 標準譜圖一致。 實施例4
a)環丙基鋰的合成氬氣保護下，向裝有冷凝管和恒壓加料漏斗 的1升反應瓶中，加入金屬鋰釘(4.5摩爾)，異丙醚500毫升，室溫 下攪拌20分鐘。維持溫度在20-30 °C,開始緩慢滴加環丙基溴(0.5 摩爾)，3-5小時滴加完畢，加入環丙基溴質量1%的環己烷做內標分 析，保溫再繼續反應3-5小時。待環丙基溴內標分析小于1%時，停止反應。得到環丙基鋰的異丙醚溶液，氬氣保護下直接用于下一步合 成中。
b)環丙基硼酸的合成氬氣保護下的1升反應瓶，冷卻至-10 °C 左右，加入正己烷160毫升，化合物MeOB(NMe2)2(0.75摩爾)，攪拌 30分鐘。開始轉移轉移實施例1中得到環丙基鋰的異丙醚溶液，將 溶液中的溴化鋰一起轉移。采用30-40目金屬過濾網過濾，確保溴化 鋰可以過濾，剩余的金屬鋰屑不能被過濾掉。轉移過程中，維持反應 溫度在30 °C 40 QC之間攪拌反應8小時。(從體系中取一定量反應 液加入四氫呋喃和2.5當量丙二醇后，回流反應1.5小時。冷卻后， 加入十二烷做內標，取樣分析內標收率為90.6%。)將反應體系冷浴 降溫，緩慢滴加水75毫升水解。在加入15n/。硝酸水溶液調節PH為2 3。加入固體氯化鈉，分液，保留有機層。水層再加入乙酸乙酯200 毫升萃取兩次。合并上述有機層，加入無水硫酸鎂、碳酸氫鈉干燥。 過濾，濃縮得到環丙基硼酸粗品。加入正己烷150毫升打漿過濾得到 環丙基硼酸純品。GC>97%,熔點為90 95。C。 1H NMR， "B NMR 和IR與標準譜圖一致。
權利要求
1、一種合成環丙基硼酸的新工藝，其特征是具體步驟為a)環丙基鋰的合成以環丙基溴為原料，在無水醚類溶劑中與金屬鋰在0～40℃反應得到環丙基鋰；b)環丙基硼酸的合成在-10～40℃溫度條件下將a)步的環丙基鋰轉移至XB(NR)2溶液中，式中X為鹵素，R為烷基，保溫攪拌2-10小時，然后加入水淬滅掉過量的XB(NR2)2，再加入酸調節PH值2-3，分液干燥處理后得到環丙基硼酸粗品，經過烷烴類溶劑打漿處理后得到的環丙基硼酸。
2、 根據權利要求1所述的一種合成環丙基硼酸的新工藝，其特征是具體步驟為a) 環丙基鋰的合成環丙基溴與金屬鋰按摩爾比1:2.2 1:9，在 無水的醚類溶劑中，0 40。C反應2-5小時，生成環丙基鋰的醚類溶 液；b) 環丙基硼酸的合成將步驟a)得到的環丙基鋰的醚類溶液， 按環丙基鋰與XB(NR2)2摩爾比1: 1.0 1: 1.6轉移加入XB(NR2)2的芳 烴或烷烴溶液中，在溫度-10 4(TC下反應2-10小時，得到環丙基鋰 與XB(NR2)2進行取代反應產物；將取代反應產物水解，加入15%酸 性水溶液調節PH值為2 3,處理后得到環丙基硼酸。
3、 根據權利要求1或2所述的一種合成環丙基硼酸的新工藝， 其特征是X氯或溴；R為甲基、乙基、異丙基、正丁基或異丁基。
4、 根據權利要求1或2所述的一種合成環丙基硼酸的新工藝， 其特征是a)環丙基鋰的合成中醚類溶劑為乙醚、異丙醚、甲基叔 丁基醚、乙二醇二甲醚或四氫呋喃。
5、 根據權利要求1或2所述的一種合成環丙基硼酸的新工藝，其特征是b)環丙基硼酸的合成中溶劑為苯、甲苯、正己烷或環己垸。
6、 根據權利要求1或2所述的一種合成環丙基硼酸的新工藝，其特征是酸化采用的酸為鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸或冰醋酸等。
7、 根據權利要求1或2所述的一種合成環丙基硼酸的新工藝， 其特征是a)環丙基鋰的合成中，環丙基溴與金屬鋰反應過程中，除了生成目的產物環丙基鋰，還有溴化鋰生成以及剩余的鋰屑。
8、 根據權利要求1或2所述的一種合成環丙基硼酸的新工藝，其特征是b)環丙基硼酸的合成中轉移環丙基鋰時，將反應過程中生成的溴化鋰一起轉移，采用30-40目金屬過濾網過濾，確保溴化鋰可 以過濾，剩余的金屬鋰屑不能被過濾掉。
9、 根據權利要求1或2所述的一種合成環丙基硼酸的新工藝，其特征是b)環丙基硼酸的合成中，酸化后分液，水層需要再次采用乙酸乙酯萃取兩次，合并的母液干燥處理后得到粗品，經過烷烴類溶 劑打漿純化后得到環丙基硼酸。
10、 根據權利要求1或2所述的一種合成環丙基硼酸的新工藝，其特征是整個反應在惰性氣體如氬氣、氮氣等保護下進行反應。
全文摘要
本發明涉及有機化合物的合成方法。一種合成環丙基硼酸的新工藝，a)環丙基鋰的合成以環丙基溴為原料，在無水醚類溶劑中與金屬鋰在0～40℃反應得到環丙基鋰；b)環丙基硼酸的合成在-10～40℃溫度條件下將a)步的環丙基鋰轉移至XB(NR)₂溶液中，式中X為鹵素，R為烷基，保溫攪拌2-10小時，然后加入水淬滅掉過量的XB(NR₂)₂，再加入酸調節pH值2-3，分液干燥處理后得到環丙基硼酸粗品，經過烷烴類溶劑打漿處理后得到的環丙基硼酸。本發明操作簡便，整個工藝流程無需超低溫，且工藝穩定性好，易于實現工業化生產，從而有效的提高環丙基硼酸的市場競爭力。
文檔編號C07F5/00GK101440100SQ20081023003
公開日2009年5月27日 申請日期2008年12月19日 優先權日2008年12月19日
發明者郎豐睿 申請人:大連聯化醫藥技術有限公司