專利名稱：新的具有抗凝血作用的化合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，更具體地，.本發明涉及新的具有抗凝血作用的化合物和其鹽和其 立體異構體及制備方法，以及至少包括一種如下所示的式(1)化合物或其鹽或其立體異構體 作為活性成分的藥學制劑，以及在預防和治療血栓或栓塞性疾病中的應用。
背景技術：
抗凝血藥是指能通過干擾機體生理性凝血過程的某些環節而阻止血液凝固的藥物，用以 抑制血栓的形成和擴展，臨床上主要用于心房纖顫、冠心病、心臟瓣膜病、肺栓塞等心腦血 管方面的疾病，也用于多發性大動脈炎等其他需要抗凝治療的心腦血管疾病。
血栓形成或栓塞是導致心、腦和外周血管事件的最后關鍵環節，是致死和致殘的直接原 因，沒有血栓就沒有心腦血管事件。美國心臟病學會2004年初發布的最新統計學資料表明， 動脈粥樣硬化仍為美國的頭號殺手；靜脈血栓或栓塞性疾病(如下肢深靜脈血栓脫落引起的 肺動脈栓塞等)和心房顫動的患病率逐年增加；動脈血栓或栓塞性疾病仍是常見的心血管疾 病之一，如原有風濕性心臟病、心房顫動及動脈粥樣硬化所形成的栓子脫落后導致的夕'卜周動 脈血栓栓塞，包括冠狀動脈(冠脈)栓塞、腦血管栓塞、腎動脈栓塞、四肢動脈栓塞等。其發 病迅速、突然，病死率高，所以必須進行積極的預防和治療。
血小板在血栓形成過程中具有極其重要的作用，當由于某種原因引起血管壁損傷時，血 小板與內皮破損(如風濕性心臟病的瓣膜、動脈粥樣硬化的斑塊等)所暴露的膠原纖維等接 觸，血小板被激活，在破潰部位黏附、聚集形成白色血栓，黏附聚集的血小板活化釋放多種 物質，同時為凝血因子活化提供平臺，.凝血因子瀑布式活化使纖維蛋白原轉變為纖維蛋白， 網羅紅細胞等形成紅色血栓。血栓結構特點是白色血栓頭和紅色血栓尾，可見血小板在血栓 形成過程中的重要作用，如果能及時有效控制血小板活化，即可阻止或者延緩血栓的形成。
抗凝血藥市場發展前景光明， 一是血栓或血管栓塞類疾病發病率逐漸增加，二是親i 的治 療藥物安全、有效性和預防作用越來越強，也使醫生和患者的用藥需求增加。在三類抗凝血 藥物直接抗凝藥、抗血小板藥、溶血栓藥物中，以抗血小板藥類藥物表現最為突出。抗血 小板藥是一類能夠阻礙血小板黏附、聚集和釋放，防止血栓形成，并能恢復病理狀態下血小 板壽命的藥物，本類藥物主要通過抑制血小板的可逆性或/及不可逆聚集而發揮作用。
目前國內外臨床上最常用的抗血小板藥物是抑制花生四烯酸代謝途徑的藥物和抑制ADP
6活化血小板的藥物，前者的代表藥物是阿司匹林，后者的代表藥物為四氫噻吩并吡啶,的噻 氟匹啶、氯吡格雷，特別是氯吡格雷由于卓越的有效性和安全性在抗凝血藥市場一支獨秀， 近年來已經成為巨磅炸彈藥物，高居最暢銷藥物排行榜前列。
人們已經知道了許多四氫噻吩并吡啶類化合物，其中某些化合物具有抑制血小板聚集的 能力。例如US4051141、 4075215、 4127580、 4464377、和4529596均公開了這種類型的化 合物，盡管這些公開的化合物并非均能抑制血小板聚集。據信，最相關的現有技術為 US4051141,該文獻中公開了噻氟匹啶以及U'S4529596公開了氯吡格雷。目前已公開的這些 化合物均存在一些缺陷，主要是這些化合物需要在給藥后很長的時間才顯示活性，因而，就 要尋求一些新化合物，能夠很快地表現出高活性的能力。
通過努力，我們已發現了一系列新的四氫噻吩并吡啶類衍生物，研究發現其抑制血小板 聚集的能力得到改善。
本發明涉及式(1)所述的化合物，或其鹽或其立體異構體
Rl為表示CrC6烷基、CrCV烷氧基、C3-Q環烷基、CrQ環氧基，其可任選被一或多 個鹵原子取代；
R2表示鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或選自下列的基團(i)C,-C6烷基，(ii)C3-C8 環烷基，(iii)d-Q烷氧基，以及(iv)C3-C8環垸氧基，這些基團中的每一個可任選被一或多個 氟原子取代；
R3為芳香基，該芳香基任可任選被一或多個選自鹵素、氨基、酰胺基、羧基、羥基、取 代或未取代的C!-C6烷基、d-C6浣氧基、d-C6垸基酰基氧基、CrQ環烷基以及CrC8環垸 氧基取代；
鹵素指氟、氯、溴及碘；
發明內容
其中，芳香基可以是單環、雙環或三環的，條件是至少一個環是芳香性的，包括苯基、吡啶基、 呋喃基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、 咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并噻二唑基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、
異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基，異"惡唑基、二氮雜萘基、"惡二唑、i'惡唑基、
吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、喹喔啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻 二唑基、噻唑基、硫代苯并二氫吡喃基、噻吩基、三唑基、異噻苯并二氫吡喃基、苯并咪唑 基、苯并二氧六環基、苯并二氧雜環庚三烯基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并
呋咱基、苯并噻唑基、苯并嚅二唑、苯并哺嗪基、苯并喝唑基、苯并咪唑基、苯并嗎啉基、
苯并硒雜二唑基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氫吡喃基、咪唑并[l,2-a]吡啶基。
具體實施例方式
因而，本發明的第一方面提供了新的如式(1)所述的化合物，或其鹽或其立體異構體 其中，
Rl為表示d-C6垸基、C,-C6烷氧基、C3-Q環烷基、C3-Q環氧基，其可任選被一或多 個鹵原子取代。其中CrC6垸基優選甲基、乙基、異丙基，C3-Cs環烷基優選環丙基、環丁基、
環己基，C!-C6烷氧基優選甲氧基、乙氧基、異丙氧基，C3-C8環氧基優選環丙氧基、環丁氧 基、環己氧基，各基團可任選被一或多個鹵原子取代；
R2表示鹵素、硝基、羥基、Q-C6烷基、CrC8環垸基、d-Q垸氧基、CrCs環垸氧基，
后4者可任選被一或多個氟原子取代；
R3為芳香基，該芳香基可任選被一或多個選自鹵素、氨基、酰胺基、羧基、羥基、取代 或未取代的CVQ垸基、d-Q烷氧基、C,-C6烷基酰基氧基、CrC8環烷基以及CrC8環烷氧 基取代；
鹵素指氟、氯、溴及碘；
芳香基可以是單環、雙環或三環的，條件是至少一個環是芳香性的，包括苯基、吡啶基、 呋喃基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、 咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并噻二唑基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、
異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基，異噹唑基、二氮雜萘基、嗜二唑、嗜唑基、
吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、喹喔啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑i、噻
二唑基、噻唑基、硫代苯并二氫吡喃基、噻吩基、三唑基、異噻苯并二氫吡喃基、苯并咪唑 基、苯并二氧六環基、苯并二氧雜環庚三烯基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并
8呋咱基、苯并噻唑基、苯并"惡二唑、苯并-惡嗪基、苯并P惡唑基、苯并咪唑基、苯并嗎啉基、 苯并硒雜二唑基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氫吡喃基、咪唑并[l,2-a]吡啶基。
本發明的第二方面提供了一系列新的如式(1)所述的化合物，或其鹽或其立體異構體
其中，
Rl為表示甲基、乙基、異丙基、環丙基、.環丁基、環己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、 環丙氧基，其可任選被一或多個鹵原子取代；
R2表示鹵素、硝基、羥基、可任選被一或多個氟原子取代的C,-C6烷氧基、CrC8環烷 氧基；
R3為芳香基，該芳香基可任選被一或多個選自鹵素、硝基、酰胺基、羧基、羥基v取代
或未取代的CVC6烷基、d-C6烷氧基、d-C6垸基酰基氧基取代；
鹵素指氟、氯、溴及碘；
芳香基可以是單環、雙環或三環的，條件是至少一個環是芳香性的，包括苯基、吡啶基、 呋喃基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、瞎啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、 咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并噻二唑基、異苯并呋喃基、異二氫嗎l哚基、異
吲哚基、異喹啉基、異噻唑基，異"f、唑基、，嗜二唑、"惡唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、喹喔啉基、
四氫喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、苯并咪唑基、苯并間二氧雜環
戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并P惡二唑、苯并P惡嗪基、苯并^惡唑基、苯并咪唑基、
苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氫吡喃基。
本發明的第三方面提供了一系列新的如式(1)所述的化合物，或其鹽或其立體異構體
其中，
Rl為表示環丙基、甲氧基； R2表示鹵素；
R3為芳香基，該芳香基可任選被一或多個選自羧基、取代或未取代的d-C6烷基酰基氧 基取代； ' 鹵素指氟、氯、溴及碘；
芳香基可以是單環或雙環，條件是至少一個環是芳香性的，包括苯基、吡啶基、呋喃基、 吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、噻唑基、
噻吩基、三唑基、苯并咪唑基、苯并p惡二唑、苯并5惡唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基。
本發明的第四方面提供了一系列新的如式(1)所述的化合物，或其鹽或其立體異構體其中，
Rl為表示環丙基、甲氧基； R2表示氟、氯；
R3為芳香基，該芳香基可任選被一或多個甲酰氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基取代； 芳香基包括苯基、吡啶基、吡唑基嘧啶基、吡咯基及(l引哚基。
本發明的第五方面提供了式(1)所述的化合物，或其鹽或其立體異構體作為活性成分在 預防和治療血栓或栓塞性疾病中的應用。
可藥用鹽包括，其中可應用的、衍生自可藥用無機以及有機酸的酸性加成鹽如氫氯酸鹽、 氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、4-甲 氧基苯甲酸鹽、2-或4-羥基苯甲酸鹽、4-氯苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、煙酸、甲磺酸鹽、抗壞血 酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、葡糖酸鹽、羥基萘羧酸鹽、油酸鹽及氨基酸 鹽，常用的氨基酸鹽是指甘氨酸鹽、丙氨酸鹽、苯丙氨酸、天冬氨酸、門冬氨酸、蛋氨酸鹽、 賴氨酸鹽、色氨酸鹽、谷氨酸鹽和蘇氨酸鹽等；以及從可藥用無機以及有機堿制備的,.，衍 生自無機堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅以及鉍鹽， 特別優選的為銨、鈣、鎂、鉀、鈉鹽。衍生自可藥用有機堿的鹽包括伯、仲以及叔胺、環狀 胺如精氨酸、甜菜堿、膽堿等的鹽。
用于本發明的活性成分能以立體異構體的形式存在，應該理解為本發明包括活性成分所 有的幾何異構體、光學異構體及其混合物。本發明的化合物也可以含有一個或多個不對稱碳 原子，并且因此可以顯示出光學異構和/或非對映異構現象。可以使用常規技術，例如色譜或 分步結晶等，分離對映異構體。所需要的光學異構體也可以通過合適的光學活性的起始原料， 在不會造成外消旋或差向(立體)異構化的條件下的反應(即'手性池'方法)，通過合適的起始原 料與'手性助劑'的反應，通過衍生化(即拆分，包括動態拆分)，接著通過常規的方式例如色譜 分離出對映衍生物，或通過在對本領域人員己知的條件下與合適的手性試劑或手性催&劑反 應，得到或者反應后分離出對應異構體，所有的立體異構體和其混合物都被包括在本發明的 范圍內。
本發明的化合物也可顯示出互變異構現象，所有的互變異構形式和其混合物也被包括在 本發明的范圍內。
可以根據本領域技術人員已知的技術，例如在下面所描述的，制備本發明的化合物。
根據本發明的另一個方面，提供了一種制備式(1)的化合物的方法，該方法包括
(i)將式(2)的化合物，在合適的溶劑中，優選偶極非質子溶劑，例如DMF、 DMSO及
四氫呋喃，以強堿，例如氫化鈉、二異丙氨基鋰處理反應后<formula>formula see original document page 11</formula>
其中R1，R2如前面所定義， 與式(3)或(4)的化合物反應，
<formula>formula see original document page 11</formula>其中R3如前面所定義。 '
本發明的化合物或鹽或異構體可以用于制備各種給藥途徑的制劑，包括乳劑、溶液、混 懸劑、氣霧劑以及干粉制劑的形式進行局部給藥(如對皮膚或對肺和/或氣道)；或以片劑、膠 囊、糖漿、散劑或顆粒如經口服進行全身給藥；或以溶液或混懸液的形式進行腸胃外給藥； 或進行皮下給藥；或以栓劑的形式經直腸給藥；或透皮給藥。
下面的非限制性實施例詳細例舉了部分本說明化合物及其制備方法。
實施例
實施例l
-忭[(17 5>2-環丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4,5，6,7-四氫噻吩[3，2-c]吡啶-2-基乙酰水
楊酸酯的制備
<formula>formula see original document page 11</formula>
化合物1
將368mg的5-[(li ^)-2-環丙基-l-(2-氟苯基1)-2-氧代乙基]-4，5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶-2(4印-酮鹽酸鹽及100mg的氫化鈉(52%，分散于礦物油中)加入至25ml的反應瓶中，然 后加入2ml無水四氫呋喃，攪拌30分鐘后，加入200mg水楊酰氯，繼續攪拌反應2小時， 停止反應，以柱層析分離得到57.9mg的微黃色固體，產率11.7%。
'H-NMR (400 MHz, CDC13): S 8.11 (d, 1H)， 7.58(t， lH),7.28(m， 2H), 7.02-7.06(m， 2H), 6.85-6.91(m， 2H)，5.45(s, 1H)， 4.77(s， 1H),3.06 (t， 2H), 2.55 (t， 2H), 2.10(s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.55-0.77 (m, 4H)。
ESI-MS: m/z494(MH+)。
實施例2
S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(2-乙酰水楊酸酯基-4，5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]并吡啶)-5-乙酸甲酯的制備
.0
將337mg的S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2(4H)-酮-5-乙酸甲酯 及100mg的氫化鈉(52%，分散于礦物油中)加入至25ml的反應瓶中，然后加入2ml無水 四氫呋喃，攪拌30分鐘后，加入200mg水楊酰氯，繼續攪拌反應2小時，停止反應，以柱 層析分離得到61.2mg的類白色固體，產率12.2%。
!H-NMR (400 MHz, CDC13): S 8.10 (d, 1H), 7.55(t， 1H),7.26(m, 2H)， 7.13(m, /H)， 7.00陽7.06(m,犯),6.85-6.91(m, 2H)，5.45(s, 1H), 4.77(s， 1H),3.68(s， 3H)，3.06 (t， 2H), 2.55 (t, 2H) 2.10(s, 3H)， 1.86 Cm, 2H)。
ESI-MS: m/z500(MH+)。
實施例3
S(+)-2-(2-氯苯基)-2-煙酸酯基，4,5，6，7-四氫噻吩[3,2-c]并吡啶)-5-乙酸甲酯的制備
化合物2化合物3
將337mg的S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6，7-四氫噻吩[3,2-c]并吡啶-2(4H)-酮-5-乙酸甲酯及 100mg的氫化鈉(52%，分散于礦物油中)加入至25ml的反應瓶中，然后加入2ml無水四氫 呋喃，攪拌30分鐘后，加入150mg煙酰氯，繼續攪拌反應2小時，停止反應，以柱層析分 離得到75.6mg的類白色固體，產率17.1%。
'H-NMR (400 MHz, CDC13): S 9.12 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.17 (d, 1H)， 7.49(t， 1H), 7.15(m, /H), 7.02隱7.06(m, 3H), 6.85-6.91(m， 2H),5.48(s, 1H)， 4.75(s， lH),3.67(s, 3H)，3,06 (t, 2H), 2.53 (t， 2H), 1.83 (m, 2H)。
ESI-MS: m/z443(MH+)。
實施例4
5-N-[(li 5)-2-環丙基-l-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6，7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶-2-基煙酸酯 的制備
將368mg的5-[(17 >2-環丙基-1-(2-氟苯基1)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]P比P定 -2(4H)-酮鹽酸鹽及100mg的氫化鈉(52%，分散于礦物油中)加入至25ml的反應瓶中，然 后加入2ml無水四氫呋喃，攪拌30分鐘后，加入150mg煙酰氯，繼續攪拌反應2小時，停 止反應，以柱層析分離得到81.3mg的微黃色固體，產率16.4%。
'H-NMR (400 MHz， CDC13): S 9.10 (s, 1H), 8.82(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.44(t， 1H), 6.87-7.09(m， 4H), 5.48(s, 1H), 4.72(s， 1H),3.04(t, 2H), 2.57(t, 2H)， 1.08 (m, 1H), 0.55-0.77 (m,
化合物44H)。
ESI-MS: m/z494(MH^。
實施例5
對實驗性動脈血栓形成的影響
雄性Wistar大鼠，體重(287±32) g，按體重隨機分為5組，每組10只。為別灌服蒸餾 水(對照組)，該發明化合物0.3， 0.6， 1.2mg/(kg.d)，普拉格雷1.2mg/(kg.d),給藥體積均為 0.5ml/100g，于末次給藥后2h,以20%的烏拉坦lg/kg腹腔麻醉，仰臥位固定，分離頸總動 脈，并將BT87-2型實驗性體內血栓形成儀的剌激電極和溫度探頭鉤上，刺激時間4mi'n，刺 激強度2mA，記錄動脈血栓的形成時間，結果見下表。
多種化合物的抗大鼠動脈血栓形成試驗研究
實驗性動脈血栓形成時間(s) ~
蒸餾水 化合物l 化合物2 化合，3 化合物4 普拉格雷~ 705±110
937±223 912±219 908±208 942±221
1059±132 945±137 962±208 1081±108
1294±365 1251±4211260±534 1289±401 1104±107
結果表明，大鼠灌服該發明的新化合物0.3， 0.6， 1.2mg/(kg.d)后，四個新化合物與對照 組比較動脈血栓形成時間都有推遲，呈一定的量效關系，表明該發明的新化合物能明顯延長 大鼠實驗性動脈血栓形成的時間，陽性藥物普拉格雷的抗血栓形成作用也很明顯。新發明的 化合物0.6mg/(kg.d)對抗血栓形成的時間與普拉格雷1.2mg/(kg.d)的作用接近，但當與普拉格 雷劑量相同時，新發明的化合物抗栓效力明顯強于普拉格雷。
0.3 0.6 1,權利要求
1.式(1)所述的化合物，或其鹽或其立體異構體其中，R1為表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基、C3-C8環氧基，其可任選被一或多個鹵原子取代；R2表示鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基，或選自下列的基團(i)C1-C6烷基，(ii)C3-C8環烷基，(iii)C1-C6烷氧基，以及(iv)C3-C8環烷氧基，這些基團中的每一個可任選被一或多個氟原子取代；R3為芳香基，該芳香基任可任選被一或多個選自鹵素、氨基、酰胺基、羧基、羥基、取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基氧基、C3-C8環烷基以及C3-C8環烷氧基取代；鹵素指氟、氯、溴及碘；芳香基可以是單環、雙環或三環的，條件是至少一個環是芳香性的，包括苯基、吡啶基、呋喃基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并噻二唑基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基，異噁唑基、二氮雜萘基、噁二唑、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、喹喔啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、硫代苯并二氫吡喃基、噻吩基、三唑基、異噻苯并二氫吡喃基、苯并咪唑基、苯并二氧六環基、苯并二氧雜環庚三烯基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噁二唑、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并嗎啉基、苯并硒雜二唑基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氫吡喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基。
2.權利要求1所述的通式化合物，其中，Rl為甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環 丙氧基、環丁氧基或環己氧基；R2表示鹵素、硝基、羥基、d-C6垸基或者C3-Q環垸基、d-Q烷氧基、C3-Cs環垸氧 基，后4者可任選被一或多個氟原子取代；R3為芳香基，該芳香基可任選被一或多個選自鹵素、氨基、酰胺基、羧基、羥基、取代或未取代的CVC6烷基、C!-Q烷氧基、d-C6垸基酰基氧基、C3-Q環烷基以及(iv)C3-C8環垸氧基；鹵素指氟、氯、溴及碘；芳香基可以是單環、雙環或三環的，條件是至少一個環是芳香性的，包括苯基、吡啶塞、 呋喃基、嘌吟基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、 咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并噻二唑基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基，異哺唑基、二氮雜萘基、喝二唑、喁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、喹喔啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻 二唑基、噻唑基、硫代苯并二氫吡喃基、噻吩基、三唑基、異噻苯并二氫吡喃基、苯并咪唑 基、苯并二氧六環基、苯并二氧雜環庚三烯基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻哇基、苯并"惡二唑、苯并"惡嗪基、苯并"惡唑基、苯并咪唑基、苯并嗎啉基、苯并硒雜二唑基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氫吡喃基、咪唑并[l，2-a]吡啶基。
3.權利要求l-2所述的化合物，其中，Rl為表示甲基、乙基、異丙基、環丙基、.環丁基、環己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、 環丙氧基；R2表示鹵素、硝基、羥基、可任選被一或多個氟原子取代的d-C6烷氧基、C3-Q環烷 氧基；R3為芳香基，該芳香基可任選被一或多個選自鹵素、硝基、酰胺基、羧基、羥基、*取代 或未取代的CVC6烷基、d-Q烷氧基、d-Q垸基酰基氧基取代； 鹵素指氟、氯、溴及碘；芳香基可以是單環、雙環或三環的，條件是至少一個環是芳香性的，包括苯基、吡啶基、 呋喃基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、 咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并噻二唑基、異苯并呋喃基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基，異P惡唑基、，潘二唑、^^唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、喹喔啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、苯并咪唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并P惡二唑、苯并P惡嗪基、苯并"惡啤基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氫吡喃基。
4. 權利要求1-3所述的化合物，其中，Rl為表示環丙基、甲氧基； R2表示鹵素；R3為芳香基，該芳香基可任選被一或多個選自羧基、取代或未取代的d-C6烷基酰基氧基；鹵素指氟、氯、溴及碘；芳香基可以是單環或雙環，條件是至少一個環是芳香性的，包括苯基、吡啶基、呋喃基、 吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、咪唑基、B引唑基、B引哚基、噻唑基、噻吩基、三唑基、苯并咪唑基、苯并"惡二唑、苯并"惡唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基。
5. 權利要求l-4所述的化合物，其中， Rl為表示環丙基、甲氧基； R2表示氟、氯；R3為芳香基，該芳香基任選被一或多個甲酰氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基取代； 芳香基包括苯基、吡啶基、吡唑基嘧啶基、吡咯基及B引哚基。 '
6. 權利要求1-5所述的化合物，具體包括5-N-[(l/^S)-2-環丙基-l-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6，7-四氫噻吩[3，2-c]吡啶-2-基乙酰水楊酸酯；S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(2-乙酰水楊酸酯基-4，5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]并吡啶)-5-乙酸甲酯； S(+)-2-(2-氯苯基)-2-煙酸酯基-4,5，6，7-四氫噻吩[3,2-c]并吡啶)-5-乙酸甲酯； 5-N-[(li S)-2-環丙基-l-(2-氟苯基)-2-氧代乙萄-4，5，6,7-四氫噻吩[3，2-c]吡啶-2-基煙酸酉旨。
7. 權利要求l-6所述的化合物的制備方法，包括(i)將式(2)的化合物，在合適的溶劑中，以 強堿處理反應后<formula>formula see original document page 4</formula>其中R1,R2如前面所定義，其中R3如前面所定義。
8. 權利要求7所述的方法，所述的反應溶劑為偶極非質子溶劑包括DMF、 DMSO及四氫呋喃， 所述的堿為強堿，包括氫化鈉、二異丙氨基鋰。
9. 權利要求1-6所述化合物或鹽或異構體可以用于制備各種給藥途徑的制劑，包括乳劑、.溶液、 混懸劑、氣霧劑以及干粉制劑的形式進行局部給藥，或以片劑、膠囊、糖漿、散劑或顆粒等 口服制劑給藥，或以溶液或混懸液的形式進行腸胃外給藥，或進行皮下給藥；或以栓劑的形 式經直腸給藥，或透皮給藥。
10. 權利要求l-6所述的化合物或其鹽或其立體異構體作為活性成分在制備預防和治療由于血 栓引起的栓塞性疾病藥物中的應用。與式(3)或(4)的化合物反應，<formula>formula see original document page 5</formula>
全文摘要
本發明公開了如右所示的通式(1)化合物或其鹽或其立體異構體及制備方法，以及至少包括至少一種通式(1)化合物或其鹽或其立體異構體作為活性成分的藥用組合物。其中，R1、R2及R3的定義如說明書所述。本發明的化合物具有抑制血小板凝集的功能，用于預防和治療血栓或栓塞性疾病。
文檔編號C07D495/04GK101684124SQ20081021128
公開日2010年3月31日 申請日期2008年9月22日 優先權日2008年9月22日
發明者振 王, 蕾 趙 申請人:王 振;趙 蕾