專利名稱：用于合成抗潰瘍化合物的中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及用于抗潰瘍化合物合成的中間體的新制備方法。
背景技術：
胃及十二指腸潰瘍是因精神壓力、飲食習慣、攝取過多刺激性食物等多樣原因而引起的消化器官疾病，其直接原因是胃酸分泌過多而導致胃粘膜損傷。相應的治療藥物包括中和胃酸的抗酸劑(antiacid)、胃蛋白酶拮抗劑、胃粘膜保護劑，抑制胃酸分泌的抗膽堿制劑(anticholinergic)、副交感神經阻斷劑、胃粘膜保護劑及H2受體拮抗劑等。近年來，由于抗酸劑或中樞神經作用制劑等胃潰瘍治療藥物的藥效不甚理想，且長期服用時發生副作用等原因，從而導致具有新作用機制的胃及十二指腸潰瘍治療藥物H2受體拮抗劑的使用增加。。
另外，奧美拉唑(omeprozole)等PPI制劑相對于現有的H2受體拮抗劑西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)等具有更好抗潰瘍療效，從而被開發成各種劑型廣泛應用。本申請的發明人為開發新的PPI化合物，經過長期研究發明出副作用比現有PPI化合物低、療效好的新化合物艾普拉唑(llaprazole)，該發明在韓國(大韓民國專利179401號)及世界各地申請了專利。下列反應式1是通常的艾普拉唑制備方法。
[反應式1]
上述反應式1所示的方法包括步驟加入式2化合物2-巰基-5-氨基苯并咪唑(2-mercapto-5-aminobenzimidazole)(100g，0.61mol)和四氫呋喃(tetrahydrofuran)(1200ml)及丁二醛(succinaldehyde)(57.34g，0.67mol)冷卻至10℃以下，再加入用四氫呋喃(200ml)溶解的氯化鈦(11.57g，0.06mol)，在60℃攪拌15個小時；加水分層后結晶化生成式3化合物5-(1H-吡咯-1-基)-2-巰基苯并咪唑[5-(1H-pyrrole-1-yl)-2-mercaptobenzimidazole]。
現有的制備方法具有因收率低(約21％)、純度低導致后續反應中產生較多的副產物以及反應時間長等缺點，同時因使用了高價格的丁二醛而導致生產成本較高。
本發明針對上述問題，提供了一種可有效地解決現有技術問題的制備式3化合物的方法，該方法與現有制備方法相比，具有生產成本較低、反應時間較短且獲得高純度化合物的收率較高等優點。
本發明提供了利用下述式1化合物和下述式2化合物進行反應制備下述式3化合物抗潰瘍化合物中間體的方法。
式1
式2
式3 在上式中，R是C1-6烷基。
本發明制備方法的技術方案包括如下步驟在酸和反應溶劑中將上述式1化合物和上述式2化合物環化；添加堿性水溶液中和，分離有機層；干燥濃縮上述有機層后，使用結晶化溶劑結晶化上述式3化合物。
在本發明制備方法的另一技術方案中，在所述環化后，還進一步包括在環化反應物中添加提取溶劑的步驟。
在本發明制備方法的另一技術方案中，包括步驟在上述式1化合物和上述式2化合物中添加酸及反應溶劑后攪拌環化；在上述環化反應物中添加提取溶劑，然后用堿性水溶液中和，并進行層分離；以及用干燥劑干燥濃縮上述分層后的有機層，然后使用結晶化溶劑結晶化目的化合物。
在本發明的制備方法中，所述環化步驟中使用的酸選自磺酸(sulfonic acid)、磷酸(phosphoric acid)、硝酸(nitric acid)、高氯酸(perchloric acid)、甲酸(formic acid)、乙酸(acetic acid)、丙酸(propionic acid)、丁二酸(succinic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、對羥基苯甲酸(lact hydroxybenoic acid)、水楊酸(salicylic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、羥基乙基磺酸(hydroxyethanesulfonic acid)、乙烯磺酸(ethylene sulfonicacid)、甲苯磺酸(toluenesufonic acid)、萘磺酸(naphthol sulfonic acid)、黃氨酸(sulfonic acid)、樟腦磺酸(奎尼酸(quinic acid)、o-甲基扁桃酸(o-methylene mandelic acid)、氫化苯磺酸及酒石酸(tartaric acid)中的一種或多種，優選使用磺酸、磷酸、硝酸、高氯酸、甲酸、醋酸、丙酸、丁二酸、葡萄糖酸、對羥基苯甲酸、水楊酸及甲基磺酸中的一種以上，更優選的是使用乙酸和甲苯磺酸。
在本發明的制備方法中，環化步驟中使用的反應溶劑選自由水、二甲苯、甲苯、四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、低醇、丙酮、乙醚、二氯甲烷、乙腈、二甲亞砜、二甲基甲酰胺中的一種或其混和物，優選的是水、二甲苯、甲苯、四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、低醇、丙酮及其混合物，更優選的是水、二甲苯、四氫呋喃、1，2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明的制備方法中，對上述環化反應時的溫度沒有限定，可在0℃至150℃下進行反應，優選為0℃至80℃，更優選的是在常溫至80℃下將混合物任意攪拌進行反應。另外，對于攪拌時間沒有限定，優選是攪拌1小時至10小時。
在本發明的制備方法中，所述環化反應中可使用如無水醋酸鈉等緩沖劑。
在本發明的制備方法中，上述雜環化反應后還可以冷卻反應物，對于冷卻溫度沒有限定，可在零下15℃至50℃，優選的是在零下15℃至30℃，更優選的是在0℃至常溫中進行冷卻，最優選的冷卻溫度是5℃。
在本發明的制備方法中，在提取步驟使用的提取溶液選自四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、低醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷及乙酰乙酸乙酯中的一種或一種以上，優選的是四氫呋喃、1，2-二氯乙烷中的一種以上，更優選的是使用四氫呋喃。
在本發明的技術方案中，在中和和/或層分離步驟使用的堿性水溶液選自氫氧化納水溶液、氫氧化鉀水溶液、碳酸鉀水溶液、碳酸鈣水溶液、甲醇鈉水溶液、碳酸氫納水溶液、吡啶水溶液、氨水、三乙醇胺水溶液及乙基二異丙胺水溶液中的一種或多種，優選的是氫氧化納水溶液、氫氧化鉀水溶液、碳酸鉀水溶液及碳酸鈣水溶液中的一種或多種，更優選的是氫氧化納水溶液。
在本發明的技術方案中，對于干燥劑沒有限定，可選自無水硫酸鎂和/或無水硫酸鈉。
在本發明的技術方案中，對于結晶化溶液沒有限定，優選的是選自正己烷、n-正庚烷、乙酰乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一種或其混和物，更優選的是正己烷、乙酰乙酸乙酯中選擇一種或其混和物。
在本發明的制備方法中，式1中的R是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基或己基，優選的是甲基、乙基或丙基，更優選的是甲基或者乙基，最優選的是甲基。
本發明抗潰瘍化合物中間體式3化合物的制備方法，如下述反應式2所示。
上述式1化合物雖然是可在商業中使用的化合物，但尚沒有被披露可用于與式2化合物反應來制備式3所示的化合物，此時式1的R是C1-6烷基。
具體實施例方式 以下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。
實施例1 取水(100ml)和無水醋酸鈉(sodium acetate)(16.02g，0.20mol)，再添加2-巰基-5-氨基苯并咪唑(32.27g，0.20mol)、2，5-二甲氧基四氫呋喃(28.4g，0.21mol)和乙酸(100ml)，然后在50℃攪拌4小時。將反應物冷卻到5℃后，添加四氫呋喃(420ml)。用氫氧化納水溶液中和，添加水(130ml)進行層分離，用氫氧化納水溶液洗滌有機層。無水硫酸鎂干燥有機層后濃縮，以乙酰乙酸乙酯和正己烷結晶化得到式3目標化合物5-(1H-吡咯-1-基)-2-巰基苯并咪唑，并進行鑒定。
M.P.311.8℃，直接進樣，C11H9N3S MS(EI)m/z(相對強度)215(M+，100)。
1H NMR(200MHz，DMSO)δ6.22(t，2H)，7.19(m，3H)，7.25(t，2H)，12.46(b，1H) 收率35.7g(85％)。
實施例2 取2-巰基-5-氨基苯并咪唑(20g，0.12mol)和2，5-二甲氧基四氫呋喃(15.9g，0.12mol)及乙酸(60ml)后，在60℃攪拌5個小時。將反應物冷卻到5℃后，添加水(150ml)和四氫呋喃(300ml)。用氫氧化納水溶液中和后進行層分離，用氫氧化納水溶液洗滌有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層后濃縮，用乙酰乙酸乙酯和正己烷結晶化得到目標化合物。
收率15.5g(60％)。
實施例3 取2-巰基-5-氨基苯并咪唑(20g，0.12mol)和2，5-二甲氧基四氫呋喃(15.9g，0.12mol)，乙酸(60ml)及無水醋酸鈉(9.8g，0.12mol)后，在60℃攪拌4小時。把反應物冷卻至5℃后，加入水(150ml)和四氫呋喃(300ml)。用氫氧化納水溶液中和后進行層分離，用氫氧化納水溶液洗滌有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層后濃縮，用乙酰乙酸乙酯和正己烷結晶化得到目標化合物。
收率18.07g(70％)。
實施例4 取2-巰基-5-氨基苯并咪唑(20g，0.12mol)和2，5-二甲氧基四氫呋喃(15.9g，0.12mol)及乙酸(60ml)，加入水(120ml)和1，2二氯乙烷(180ml)，在60℃攪拌4小時。反應物濃縮后冷卻至5℃，添加四氫呋喃(300ml)。用氫氧化納水溶液中和后，添加水(150ml)進行層分離，用氫氧化納水溶液洗滌有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層后濃縮，用乙酰乙酸乙酯和正己烷結晶化得到目標化合物。
收率17.3g(67％)。
實施例5 取2-巰基-5-氨基苯并咪唑(20g，0.12mol)和2，5-二甲氧基四氫呋喃(15.9g，0.12mol)及水(240ml)，60℃攪拌6小時。把反應物冷卻至常溫后，添加四氫呋喃(300ml)層分離。用無水硫酸鎂干燥有機層后濃縮，用乙酰乙酸乙酯和正己烷結晶化得到目標化合物。
收率13.4g(52％)。
實施例6 取2-巰基-5-氨基苯并咪唑(20g，0.12mol)和2，5-二甲氧基四氫呋喃(15.9g，0.12mol)，加入水(180ml)和1，2二氯乙烷(180ml)，在60℃攪拌6小時。反應物濃縮后冷卻至常溫，添加四氫呋喃(300ml)。層分離后，用無水硫酸鎂干燥有機層后濃縮，用乙酰乙酸乙酯和正己烷結晶化收得目標化合物。
收率17.8g(69％)。
實施例7 取2-巰基-5-氨基苯并咪唑(30g，0.18mol)，無水醋酸鈉(14.9g，0.18mol)，加入乙酸(90ml)，水(180ml)，四氫呋喃(135ml)及2，5-二甲氧基四氫呋喃(47.9g，0.36mol)后，在60℃下攪拌7小時。反應物冷卻至5℃后，用氫氧化納水溶液中和后進行層分離，用氫氧化納水溶液洗滌有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層后濃縮，用乙酰乙酸乙酯和正己烷結晶化得到目標化合物。
收率24.62g(63％)。
實施例8 取水(100ml)和無水醋酸鈉(16.02g，0.19mol)，加入2-巰基-5-氨基苯并咪唑(32.27g，0.19mol)、2，5-二甲氧基四氫呋喃(28.4g，0.21mol)和乙酸(100ml)后，50℃攪拌5小時。反應物冷卻至5℃后，添加四氫呋喃(300ml)。用氫氧化納水溶液中和后，添加水(150ml)層分離，用氫氧化納水溶液洗滌有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層后濃縮，用乙酰乙酸乙酯和正己烷結晶化得到目標化合物。
收率29.4g(70％)。
實施例9 取2-巰基-5-氨基苯并咪唑(15g，0.09mol)和1，2二氯乙烷(150ml)，水(150ml)，加入2，5-二甲氧基四氫呋喃(28.4g，0.21mol)、對甲苯磺酸(5.18g，0.03mol)和四氫呋喃(100ml)后，60℃攪拌5小時。反應物冷卻至5℃后，用氫氧化納水溶液中和后，進行層分離，用氫氧化納水溶液洗滌有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層后濃縮，用乙酰乙酸乙酯和正己烷結晶化得到目標化合物。
收率10.16g(52％)。
實施例10 取二甲苯(100ml)和無水醋酸鈉(16.02g，0.20mol)，加入2-巰基-5-氨基苯并咪唑(32.27g，0.20mol)、2，5-二甲氧基四氫呋喃(28.4g，0.21mol)及乙酸(100ml)后，在150℃攪拌2小時。反應物濃縮冷卻至50℃，添加水(240ml)和四氫呋喃(420ml)。用氫氧化納水溶液中和后層分離，用氫氧化納水溶液洗滌有機層。有機層用無水硫酸鎂干燥后濃縮，用乙酰乙酸乙酯和正己烷結晶化得到目標化合物。
收率14.7g(35％)。
實施例11 取水(100ml)和無水醋酸鈉(16.02g，0.20mol)，再加入2-巰基-5-氨基苯并咪唑(32.27g，0.20mol)和2，5-二甲氧基四氫呋喃(28.4g，0.21mol)及乙酸(100ml)后，在10℃攪拌10小時。反應物冷卻至零下15℃后，添加四氫呋喃(420ml)。用氫氧化納水溶液中和后，加水(130ml)進行層分離，用氫氧化納水溶液洗滌有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層后濃縮，用乙酰乙酸乙酯和正己烷結晶化得到目標化合物。
收率22.3g(53％)。
權利要求
1、將式1化合物和式2化合物2-巰基-5-氨基苯并咪唑反應制備式3化合物5-(1H-吡咯-1-基)-2-巰基苯并咪唑的方法，
式1
式2
式3
在上式中，R是C1-6烷基。
2、如權利要求1所述的式3化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括步驟
在酸和反應溶劑中，環化式1化合物和式2化合物2-巰基-5-氨基苯并咪唑；
添加堿性水溶液中和，然后分離有機層；和
濃縮上述干燥有機層后，使用結晶化溶劑結晶式3化合物，
式1
式2
式3
在上式中，R是C1-6烷基。
3、如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在所述環化步驟后還包括在反應物中添加提取溶劑的步驟。
4、如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述提取溶劑選自四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、低醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷及乙酰乙酸乙酯中的一種或多種。
5、如權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述酸選自以下物質中的一種或多種磺酸(sulfonic acid)、磷酸(phosphoricacid)、硝酸(nitric acid)、高氯酸(perchloric acid)、甲酸(formic acid)、醋酸(acetic acid)、丙酸(propionic acid)、丁二酸(succinic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、對羥基苯甲酸(lact hydroxybenoic acid)、水楊酸(salicylic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、羥基乙基磺酸(hydroxyethanesulfonic acid)、乙烯磺酸(ethylene sulfonic acid)、甲苯磺酸(toluenesufonic acid)、萘磺酸(naphthol sulfonic acid)、黃氨酸(sulfonic acid)、樟腦磺酸(camphor sulfonic acid)、奎尼酸(quinic acid)、o-甲基扁桃酸(o-methylene mandelic acid)、氫化苯磺酸及酒石酸(tartaric acid)。
6、如權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述反應溶劑選自由水、二甲苯、甲苯、四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、低醇、丙酮、乙醚、二氯甲烷、乙腈、二甲亞砜、二甲基甲酰胺中的一種或多種。
7、如權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述堿性水溶液選自氫氧化納水溶液、氫氧化鉀水溶液、碳酸鉀水溶液、碳酸鈣水溶液、甲醇鈉水溶液、碳酸氫納水溶液、吡啶水溶液、氨水、三乙醇胺水溶液及乙基二異丙胺水溶液的一種或多種。
8、如權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述干燥劑選自無水硫酸鎂和/或無水硫酸鈉。
9、如權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述結晶化溶液選自正己烷、n-正庚烷、乙酰乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一種或多種。
10、如權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述環化反應在0℃至150℃條件下攪拌1至10個小時。
11、如權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，在所述環化反應后，于-15℃至50℃下冷卻反應物。
12、如權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，環化反應時使用無水醋酸鈉作為緩沖劑。
13、如權利要求1至3任一項所述的制備方法，其特征在于，式1中的R為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基或己基。
全文摘要
本發明涉及下式3所示化合物的新制備方法，具體地說，通過將式1和式2化合物進行反應生成抗潰瘍化合物的中間體，即下式3所示化合物的方法(式見右)。在上式中，R是C1-6烷基。
文檔編號C07D403/04GK101602758SQ20081021081
公開日2009年12月16日 申請日期2008年8月18日 優先權日2008年6月12日
發明者金東淵, 李俊淵, 趙貴亨, 樸成泰, 金正雨, 片斗赫, 南相敦, 金希妍 申請人:一洋藥品株式會社