專利名稱：托特羅定及其酒石酸鹽的制備方法
技術領域：
本發明涉及化合物托特羅定[(11)-1^^-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺]及其L-酒石酸鹽的制備方法。
背景技術：
托特羅定(tolterodine， l)是化合物(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯 基)-3-苯基丙胺的通用名稱，其結構式為
托特羅定(tolterodine， 1)
托特羅定(tolterodine)是美國法瑪西亞(Pharmacia)公司開發的對膀胱具有高 度選擇性的競爭性M(毒覃堿)受體拮抗劑，能競爭性地與M受體結合，從而 阻斷神經遞質乙酰膽堿與M受體的結合，可有效抑制逼尿肌的收縮，從而緩 解尿頻、尿急和急迫性尿失禁等癥狀，其代謝產物對M受體的選擇性更強。 由于其良好的療效和較小的毒副作用而受到廣泛應用。
例如，美國專利US5382600公開了 一種托特羅定及其酒石酸鹽的制備方法， 以反式肉桂酸為起始原料，與對甲酚環合得到3， 4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯 并吡喃-2-酮，后經碘甲烷甲基化開環，氫化鋁鋰對酯基還原，羥基對甲苯磺酰 化，二異丙胺取代，三溴化硼脫甲基保護等6步反應得到消旋托特羅定，最后 用L- (+)酒石酸拆分得托特羅定酒石酸鹽。專利WO9829402公開了一種與上述美國專利使用相同起始原料的制備方 法，該法也是先制得3， 4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮，后用二異丁 基氫化鋁還原得6-甲基-4-苯基色滿-2-醇，再在Pt/C存在下與二異丙胺還原胺 化等4步反應得消旋托特羅定游離堿，經L- (+)酒石酸拆分得目標產物。
專利WO2008020332公開了一種以3， 4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃 -2-酮為原料的合成方法，其用NaBH4還原可得2- (3-羥基-l-苯丙基)-4-甲基 苯酚，再經甲磺酰化，二異丙胺取代等四步反應制得消旋托特羅定，經拆分得 目標產物。
上述幾種方法反應條件都很苛刻，且反應危險性高、操作難度大，使托特 羅定難以實現大規模的工業化生產。
專利EP1693361公開了一種以3-溴-N，N-二異丙基-3-苯基丙酰胺為原料的 合成方法，3-溴-N， N-二異丙基-3-苯基丙酰胺在堿性條件下與對甲酚醚化得N， 1^-二異丙基-3-苯基-3- (4-甲基苯氧基)丙酰胺，經重排，還原三步反應得消旋 托特羅定，拆分得目標產物。此路線不足之處是原料不易得，3-溴-N， N-二異 丙基-3-苯基丙酰胺的合成就要4步，且總收率較低。
專利WO2007138440公開了一種以肉桂醛為原料的的合成方法，肉桂醛在 N-甲基哌嗪作用下與對甲酚反應得6-甲基-4-苯基色滿-2-醇，經還原胺化，拆 分得托特羅定酒石酸鹽。此合成方法雖然步驟簡短，但拆分所得的托特羅定酒 石酸鹽的光學純度僅有91%。
專利WO2007147547公開了一種以肉桂氯為原料的合成方法，其先與二異 丙胺取代得N， N-二異丙基苯丙烯胺，再與對甲酚用甲磺酸催化得消旋托特羅 定，拆分得目標化合物。此方法中所用的原料肉桂氯價格較高，增加了生產成 本，且胺取代的步驟在其反應條件下易生成醚化副產物，應用受到限制
發明內容
本發明所要解決的技術方案是提供一種化合物托特羅定[(R)-N，N-二異丙基 -3-(2羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺]及其L-酒石酸鹽的制備方法，該方法步驟 短，成本低、收率高，易于操作；且產品質量穩定，便于工業化生產。 為了達到上述目的，本發明采用以下技術方案來實現 一種托特羅定及其酒石酸鹽的制備方法，包括以下步驟 A).將二異丙胺與化合物2活化后反應，經淬滅、酸化、有機溶劑提取， 然后減壓濃縮，加入結晶溶劑，制得化合物3:
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B).化合物3被還原劑還原，經淬滅反應，萃取，制得化合物l托特羅定 游離堿
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C).化合物1托特羅定游離堿經L-(+)酒石酸拆分，制得化合物4托特羅定 酒石酸鹽。
所述步驟A)中的活化采用堿性金屬試劑LiAlH4、 丁基鋰或格式試劑中的一種來活化二異丙胺；淬滅劑為水、NH4Cl水溶液、鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、 丙酸、丁酸、草酸、檸檬酸中的一種或多種；酸化過程采用鹽酸、硫酸、甲酸、 乙酸、丙酸、丁酸、草酸、檸檬酸中的一種或多種。
所述步驟A)中的活化采用Lewis酸A1C13、 ZnCl2、 BF3、 TiCl4、 Ti(Oi-Pr)4 或SnCU中的一種和它們的組合來活化化合物2及二異丙胺。
所述步驟B)中的還原劑為金屬氰化物、硼的氰化物中的一種或所述氰化物 與路易斯酸的組合；淬滅劑為水；萃取的有機溶劑為乙酸乙酯或二氯甲垸。
所述步驟B)中的還原劑為LiAlH4、紅鋁、DIBAL-H、 BH3及其絡合物 BH3'(CH3)2S、 BH3'(CH2)40中的一種。
所述步驟B)中的還原劑為NaBH4、 KBH4及其與硫酸、路易斯酸A1C13、 ZnCl2、三氟化硼乙醚、12中的一種的組合。
本發明的化合物2 (3， 4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮)，參照文 獻[Journal of the South African Chemical Institute, 1949, (2)， 165-71制備而 成。
本發明的制備方法，步驟短、成本低、收率高，易于操作，后處理簡單； 且產品質量穩定，便于工業化生產。
具體實施例方式
為了使本發明實現的技術手段、創作特征、達成目的與功效易于明白了解， 下面結合具體圖示，進一步闡述本發明。
(一)、化合物N， >^-二異丙基-3-苯基-3- (2-羥基-5-甲基苯基)丙胺
的合成
實施例1
在N2保護下，于100ml三口瓶中將Mg屑(1.0g， 0.042mol)加熱至65。C， 半小時后，加入四氫呋喃30ml，將溴乙烷(4.6g， 0.042mol)用10ml四氫呋喃稀釋(2滴溴乙烷引發反應)，緩慢滴入反應瓶，保持回流溫度(65°C)。待 Mg屑完全消失后加入二異丙胺(6.4g, 0.063mol)，回流1小時，加入化合物 2的四氫呋喃溶液(5g， 0.021mol溶于10ml四氫呋喃)，保持溫度(65°C)回 流過夜。待反應完全后，加入10ml水淬滅反應，并用HCl調節pH值-3，加 入50ml乙酸乙酯分液，有機相水洗(30ml*3)，干燥。減壓蒸除溶劑，殘余物 加入10體積甲醇結晶。得固體產品。 MS(ESI, m/z): [M+]+340.3 。
!H畫NMR(400mHz,CDCl3): S7.31 (m， 5H); 6.84 (s， 2H， )； 6.63 (s， 1H， 7=7.6Hz); 4.99 (t， 1H); 4.05 (m, 1H); 3.45 (s, 1H); 3.11 (d， 2H); 2.11(s， 3H); 1.07-1.37(m， 12H)。
實施例2
在N2保護下，于50ml三口瓶中將二異丙胺(0.85g， 0.0084mol)溶于10ml 四氫呋喃，冷卻至-8(TC，加入丁基鋰(3.36ml， 0.0084mol)，保持溫度小于-60。C 攪拌30分鐘，制得LDA溶液。將化合物2 (lg， 0.0042mol)溶于10ml四 氫呋喃，并加入制好的LDA溶液，3小時后反應完全。加入5mlNH4Cl淬滅 反應，并用HC1調節pH值-3，加入10ml乙酸乙酯分液，有機相水洗(10ml*3), 干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經甲醇結晶得產品。
實施例3
常溫下于50ml三口瓶中將AlCl3 (1.7g， 0.013mol)溶于10ml二氯甲院， 降至(TC。并將二異丙胺(2.8g， 0.028mol)溶于10ml 二氯甲垸加入A1C13的 二氯甲垸溶液中，控制溫度小于2(TC。自然升至室溫。將化合物2 (2g， 0.0084mol)溶于10ml 二氯甲烷加入反應瓶。反應完全后加入50ml水淬滅， 過濾，分液，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經甲醇結晶得產品。
(二)、化合物1托特羅定游離堿的合成-實施例4
在N2保護下將LiAlH4加入20ml四氫呋喃，并將化合物3C0.8g， 0.0024mol) 溶于10ml四氫呋喃加入反應瓶，加熱至回流(65°C)，過夜。反應完全后，反 應由10ml乙酸乙酯和2ml水淬滅反應，過濾，有機相水洗(10mP3),干燥。 減壓蒸除溶劑得黃色油狀產品。
^-麗R(400mHz,CDCl3): S7.38 (m， 5H); 6.89 (m， 2H); 6.65 (s， 1H， 7=7.6Hz); 4.57 (dd， 1H); 3.28 (m， 2H); 2.78 (m， 1H); 3.42 (m， 2H); 2.16(s， 3H); 2.10(m， lH)U8(dd， 12H)。
實施例5
在N2保護下將NaBH4(0.033g， 0.0009mol)加入5ml四氫呋喃，并將化合物 3 (O.lg， 0.0003mol)加入反應瓶，攪拌，冷卻至(TC，加入H2S04 (0.044g， 0.00045moD，半小時后加熱至回流(65°C)，過夜。反應完全后，用5ml水淬 滅反應，加入5ml乙酸乙酯，分液，水相用5ml乙酸乙酯萃取，合并有機相， 并用2mol/LHCl調節PH為1，加熱至70°C， 2小時后降至室溫，用20%NaOH 調節pH值為12，分液，有機相水洗(5mP3),干燥。減壓蒸除溶劑得黃色油狀 產品。
實施例6
在N2保護下將NaBH4(0.033g， 0.0009mol)加入5ml四氫呋喃，并將化合物 3 (O.lg， 0.0003mol)加入反應瓶，攪拌，冷卻至0。C，加入AlCl3的四氫呋喃 溶液(0.048g， 0.00036mol，溶于5ml四氫呋喃)，半小時后加熱至回流(65°C )。 反應完全后，用5ml水淬滅反應并用HC1調節pH值為3，加入5ml乙酸乙酯， 分液，水相用5ml乙酸乙酯萃取，合并有機相，并用HC1調節pH=l，加熱 至7(TC， 2小時后降至室溫，用20% NaOH調節pH值42，分液，有機相水 洗(5mP3)，干燥。減壓蒸除溶劑得黃色油狀產品。
實施例7將化合物3 (O.lg， 0.0003mol)溶于5ml四氫呋喃冷卻至0°C，取3ml硼 烷二甲硫醚絡合物(0.003mol)溶于5ml四氫呋喃加入反應瓶，控制溫度小于 5°C。反應完全后，用5ml水淬滅反應并用HCl調節pH值3，加入5ml乙酸 乙酯，分液，水相用5ml乙酸乙酯萃取，合并有機相，并用HCl調節pH4， 加熱至70'C， 2小時后降至室溫，用20% NaOH調節pH值42，分液，有機 相水洗(5mP3)，干燥。減壓蒸除溶劑得黃色油狀產品。
實施例8
于三口瓶中加入5ml甲苯，通N2半小時后加入lg(0.003mol)紅鋁溶液，冷 卻至0'C，將化合物3 (O.lg， 0.0003mol)溶于5ml甲苯加入反應瓶，滴加完 畢后升溫至回流反應IO小時。反應物降至室溫并緩慢加入的NaOH調節pH 值=12，加入10ml二氯甲烷，攪拌半小時，過濾，用10ml水洗滌3次，干燥。
減壓蒸除溶劑得黃色油狀產品。
(三)、化合物4托特羅定L-酒石酸鹽的合成
實施例9
將托特羅定游離堿1 (13g， 0.04mol)溶于80ml丙酮，加熱至回流(58°C)， 并將L- (+)酒石酸(6.64g， 0.44mol)溶于回流的40ml甲醇，將其在回流狀 態下加入托特羅定的丙酮溶液，保持回流1小時。降溫至0'C并保溫1小時。 過濾，得白色固體產品。旋光值[a]D^28.5。C，文獻值[cc]D^27.4。C。
以上顯示和描述了本發明的基本原理和主要特征和本發明的優點。本行業 的技術人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中 描述的只是說明本發明的原理，在不脫離本發明精神和范圍的前提下，本發明 還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發明范圍內。本 發明要求保護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。
權利要求
1. 一種托特羅定及其酒石酸鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟A). 將二異丙胺與化合物2活化后反應，經淬滅、酸化、有機溶劑提取，然后減壓濃縮，加入結晶溶劑，制得化合物3B). 化合物3被還原劑還原，經淬滅反應，萃取，制得化合物1托特羅定游離堿C). 化合物1托特羅定游離堿經L-(+)酒石酸拆分，制得化合物4托特羅定酒石酸鹽。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟A)中的活化 采用堿性金屬試劑LiAlH4、 丁基鋰或格式試劑中的一種來活化二異丙胺；淬滅劑為水、NH4C1水溶液、鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、檸檬酸中的一種或多種；酸化過程采用鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、檸檬酸中的一種或多種。
3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟A)中的活化采用Lewis酸A1C13、 ZnCl2、 BF3、 TiCU、 Ti(0-i-Pr)4或SnCl4中的一種和它 們的組合來活化化合物2及二異丙胺。
4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟B)中的還原 劑為金屬氰化物、硼的氰化物中的一種或所述氰化物與路易斯酸的組合；淬滅 劑為水；萃取的有機溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷。
5. 根據權利要求l所述的制備方法，其特征在于所述步驟B)中的還原 劑為LiAlH4、紅鋁、DIBAL-H、 BH3及其絡合物BH3.(CH3)2S、 BH3.(CH2)40 中的一種。
6. 根據權利要求l或4所述的制備方法，其特征在于所述步驟B)中的 還原劑為NaBH4、 KBH4及其與硫酸、路易斯酸AlCl3、 ZnCl2、三氟化硼乙醚、 12中的一種的組合。
全文摘要
本發明涉及一種托特羅定及其酒石酸鹽的制備方法，包括以下步驟A)將二異丙胺與化合物2(3，4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮)活化后反應，經淬滅、酸化、有機溶劑提取，然后減壓濃縮，加入結晶溶劑結晶，制得化合物3；B)化合物3被還原劑還原，經淬滅、分離純化，制得化合物1托特羅定游離堿；C)化合物1托特羅定游離堿經L-(+)酒石酸拆分，制得化合物4托特羅定酒石酸鹽。本發明步驟短、成本低、收率高，易于操作，后處理簡單；且制得的產品質量穩定，便于工業化生產。
文檔編號C07C215/54GK101445462SQ200810208229
公開日2009年6月3日 申請日期2008年12月29日 優先權日2008年12月29日
發明者何訓貴, 張景忠, 元 王, 剛 王 申請人:藥源藥物化學(上海)有限公司