專利名稱：(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的合成方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成，具體涉及(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌 呤的合成方法。
背景技術：
近年來，由于艾滋病的不斷蔓延，已經使其成為了世界性流行病， 泰諾福韋(tenofovir)，化學名(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤 (PMPA)，是FDA第一個批準用于治療HIV-1感染的核苷酸類似物，其 重要性得到了世界衛生組織的承認，并被推薦為一線抗病毒用藥。同 時，由于其在抗病毒治療領域的突出效果，也將其用于抗乙肝病毒治 療。
(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的結構式如下
關于泰諾福韋的合成方法，在現有技術中，生產泰諾福韋的工 藝是在用(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤與雙乙基對甲苯磺酸甲基膦酯 為原料合成(R)-9-(2-(雙乙基膦酰基)甲氧基丙基)腺嘌呤后，使用三甲基溴硅垸在乙腈中(US 5, 733, 788)或者三甲基氯硅垸在氯仿中 (US 6， 465， 469)或者使用氫溴酸水溶液(W0 2008/007392)進行脫去雙 乙基處理制得的。在上述方法中，使用三甲基溴硅垸和三甲基氯硅烷 的收率較低，且這兩種原料價格昂貴而使成本偏高，但使用氫溴酸水 溶液，則造成了大量的廢水，帶來了很大的環保問題。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，提供一種 原料成本低，不影響環保的(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤生產工 藝。
本發明提供一種(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(PMPA)的 合成方法。
本發明的方法是采用腺嘌呤與(R)-1， 2-丙烯碳酸酯為原料，合成 (R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤后再與雙乙基對甲苯磺酸甲基膦酯反應 制得(R)-9_(2-(雙乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺嘌呤，然后再制得 (R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤。
所述反應式如下:
腺嘌呤 (R)-l,2-丙烯碳酸酯<formula>formula see original document page 6</formula>(R)-9-(2-(雙乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺喂呤
<formula>formula see original document page 6</formula>(R)-9-p-(膦酸甲氧基)丙基)腺嘌呤(PMPA)
下面對本發明進行祥述
(1) 制備(R)-9-(2-(雙乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺嘌呤首先 使用腺嘌呤與1_2摩爾比，優選約1. 1摩爾比的(R)-1，2-丙烯碳酸 酯和催化劑量的，例如0.04摩爾比的氫氧化鈉在DMF中接觸，將該 反應混合物加熱至120 —15CTC中反應生成(R) -9- (2-羥基丙基)腺嘌 呤(HPA)。然后再將HPA和0. 5 — 1. 5摩爾比，優選約0. 8摩爾比的叔 丁醇鎂加熱到50 — 8(TC充分混合反應1小時后加熱到60 — 9(TC加入 l一2摩爾比的，優選1.2摩爾比的雙乙基對甲苯磺酸甲基膦酯保溫 反應5小時生成(R) -9- (2-(雙乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺嘌呤。
(2) 制備(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤將(R)-9-(2-(雙
乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺嘌呤與約0. 5—1摩爾比，優選0. 8摩爾比的鹵化磷在DMF中加熱至60 — 110。C中反應3 7小時生成 (R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，通過在水中的純化得到HPLC純 度98。％ 100%的成品。
所述(R) -9-(2-(雙乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺嘌呤也可以通過 市售得到。
本發明方法所述鹵化磷為三溴化磷、三碘化磷、三氯化磷或五氯 化磷。反應使用的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N，N-二甲基乙酰 胺(DMA)、乙腈、乙醚、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃
本發明方法原料易得，價格低，無環保污染，反應收率高，工 藝簡單，適宜于規模化生產。
具體實施例方式
(R) -9- (2-羥基丙基)腺嘌呤(HPA)的合成
將腺嘌呤(10.4g， 76. 6醒o1)、氫氧化鈉(O. 12g， 3mmo1)， (R)-l，2-丙烯碳酸酯(8.6g， 84.2咖o1)、 DMF(72g)加熱到132到138°C，保溫 反應到混濁液溶清后再保溫1小時。冷卻到100。C以下，用甲垸磺酸 調節ra^7。冷卻到80。C以下，加入150ml酒精，攪拌冷卻到l(TC 以下保溫3小時，抽濾，烘干得到llg白色粉末，HPLC純度90 100%(收率以腺嘌呤計為74%)。(R)-9-(2-(雙乙基膦酰基)甲氧基丙基)腺嘌呤(PMPA雙酯)的合成 將HPA(100g， 0.518mol)溶解在室溫下的DMF(200ml)中，加入叔丁醇 鎂(71g， 0.415mol)，加熱到6(TC保溫1小時，升溫到74t:以上，在 2小時左右滴加雙乙基對甲苯磺酸甲基膦酯(200g， 0.6216mol)，之 后在74—78。C保溫5小時。冷卻到室溫，加入冰乙酸(60g， l.Omol)， 攪拌15分鐘，減壓濃干溶液，得到PMPA雙酯，為粘稠液體。
實施例3:
(R) -9-(2-(磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(PMPA)的合成 將實施例2所得的粘稠液體，加入200mlDMF，冷卻到0t:以下，保持 溫度不超過50。C滴加三溴化磷(112g， 0.414mol)，滴畢升溫到70°C 保溫5小時。反應畢，冷卻到0。C以下，滴加入40g水，然后減壓濃 干反應液。在濃縮液中加入300ml水，用150ml 二氯甲垸洗滌2次， 水層用1N氫氧化鈉溶液調節PH&3，冷卻到l(TC以下，保溫3小時， 抽濾。得到的PMPA粗品用水精制后得到成品，HPLC純度98 100o丄 PMPA干品70g(收率以HPA計為47%)。
權利要求
1、一種(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的合成方法，其特征在于該方法采用(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤與雙乙基對甲苯磺酸甲基膦酯為原料，合成(R)-9-(2-(雙乙基膦酰基)甲氧基丙基)腺嘌呤，然后再脫除雙乙基制得(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，所述反應式如下
2、根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述(R)-9-(2-磷酸甲氧 基丙基)腺嘌呤的制備方法為將(R)-9-(2-(雙乙基膦酰基甲氧基) 丙基)腺嘌呤與0. 5 —1摩爾比的鹵化磷在DMF中加熱至60 — 110 。C中反應3 7小時生成(R) -9- (2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，通過 在水中的純化得到HPLC純度98% 100%的(R) -9- (2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤。
3、 根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述(R)-9-(2-磷酸甲氧 基丙基)腺嘌呤的制備方法為(R)-9-(2-(雙乙基膦酰基甲氧基) 丙基)腺嘌呤與0. 8摩爾比的鹵化磷在DMF中加熱至60 —1 l(TC中 反應3 7小時生成(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，通過在水 中的純化得到HPLC純度98% 100%的成品。
4、 根據權利要求2或3所述的方法，其特征在于所述鹵化磷為三溴化磷、三碘化磷、三氯化磷或五氯化磷。
5、 根據權利要求1所述的方法，其特征在于反應使用的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙醚、氯仿、二氯甲 烷或四氫呋喃。
全文摘要
本發明公開了一種(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的合成方法，采用(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤與雙乙基對甲苯磺酸甲基膦酯為原料合成(R)-9-(2-(雙乙基膦酰基)甲氧基丙基)腺嘌呤，然后再脫除雙乙基制得(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤。本發明方法原料易得，價格低，無環保污染，反應收率高，工藝簡單，適宜于規模化生產。
文檔編號C07F9/6561GK101418017SQ200810202610
公開日2009年4月29日 申請日期2008年11月12日 優先權日2008年11月12日
發明者毅 張, 褚定軍 申請人:上海奧銳特國際貿易有限公司;浙江省天臺縣奧銳特藥業有限公司