專利名稱：一種適于工業生產的普拉格雷的制備方法
技術領域：
本發明涉及抗血栓藥物普拉格雷(prasugrel)的制備方法技術領域。
背景技術：
普拉格雷的化學名為2-乙酰氧基-5- ( a -環丙羰基-2-氟芐基)-4， 5， 6， 7_ 四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，結構式如下式(l)所示，由日本Sankyo和禮來共同開 發，用于治療血栓，目前已完成的III期臨床結果表明普拉格雷與市場中最暢銷的 抗血小板藥物氯吡格雷相比，它抑制血小板聚集的能力更強、更有效。
<formula>formula see original document page 5</formula>式(1)
文獻EP542411公開了一種普拉格雷的合成方法，其合成路線如下:
<formula>formula see original document page 5</formula>該方法存在如下缺點和不足:
制備化合物A用的原料液溴以及四氯化碳均有很大的毒性，環境污染很大， 勞動防護要求高；反應產生的強酸性副產物溴化氫對設備腐蝕很大；而且由A和B縮合的收率僅30X，從而使得整個合成收率不高。因此該方法不適于工業 化生產。發明內容本發明的目的就在于提供一種能應用于工業生產的普拉格雷的制備方法。 為達上述目的，本發明所采用的具體技術方案如下 一種適于工業生產的普拉格雷的制備方法，其步驟包括 步驟(a)堿性條件下式5化合物與式6化合物縮合得到式7化合物5其中R代表烷基或芳基；步驟(b) 將式7化合物乙酰化得普拉格雷:上述的R，所代表的垸基優選I一IO個碳原子的烷基，最優選為甲基或乙基; 所說的芳基優選苯基、對甲苯基、對硝基苯基等，最優選的是苯基或對甲苯基。步驟(a)可以使用的堿包括有機堿和無機堿，有機堿包括三乙胺、二異丙 基乙基胺、吡啶；無機堿包括碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。 優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機堿。反 應所使用的溶劑包括二氯甲烷、甲苯、苯、醇類(如甲醇、乙醇、異丙醇等)、酯類、酮類(如丙酮甲基異丁基酮、甲基戊酮等)、乙腈、二甲基甲酰胺等，優選乙腈或二甲基甲酰胺。反應溫度在0 150。C均可。步驟(b)的乙酰化劑包括醋酸、醋酐、乙酰氯、醋酸乙酯、醋酸五氟苯酯等；溶劑包括乙腈、二甲基甲酰胺、四氫呋喃等；反應溫度在20 120。C。 上述的式5化合物可由式4化合^l與磺酰氯在堿性條件下反應得到的該反應可以使用的堿包括有機堿和無機堿，如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡 啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，優選有機堿如三乙胺、 二異丙基乙基胺、吡啶等。反應使用的溶劑包括鹵代烴、酯類和芳烴，鹵代烴如 二氯甲烷、氯仿、二氯乙垸等；芳烴如甲苯、苯等；酯類如乙酸乙酯、乙酸異丙 烯酯、乙酸正丁酯等。優選二氯甲烷和甲苯。該反應在溫度一20 10(TC均可行。而式4化合物則可以由化合物1與醋酸異丙烯酯在催化劑的作用下反應得到 式3化合物上述式3化合物的制備中，可用的催化劑包括有機酸和無機酸，有機酸如甲然后將式3化合物在氧化劑的作用下反應-磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽、醋酸等；無機酸如鹽酸、硫酸等。 優選甲磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽或醋酸。反應溫度一般在25 一120。C。上述式4化合物的制備中，可用的氧化劑包括間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、 過氧乙酸、次氯酸鈉、高氯酸鈉等。必要時還可以加入催化劑以加快反應速度， 如Mn、 Fe等離子與配體形成的金屬配合物，配合物結構如式(7)所示[Mn+(L)"H20)y] (7)其中M二Fe， Mn; n二2，3; x=l—4; y二0 — 2;L二mep bipy phen terPy上述氧化反應的溫度在-40—6(TC均可，優選-30—0'C;所用的溶劑為一般 的有機溶劑，如二氯甲垸、甲苯、乙腈等。本發明的有益效果和已有的方法相比較，本發明提供的普拉格雷制備方法 所用原料及試劑均低毒，勞動防護要求低；而且原料及試劑都價廉易得，產生的 三廢較少，對環境沒有什么污染，生產過程中對設備也無腐蝕；同時操作簡單， 收率相比現有技術有了很大提高，適用于工業化大生產。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例不對本發明構成任何 限制。熔點用毛細管法測定，溫度計未校正；Varian Inova型核磁共振儀(內標TMS， 溶劑CDCl3); Finnign-MAT212型質譜儀；Polarimeter341型旋光儀。 實施例1制備1-環丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯(式3化合物) 將17. 8g (0. lmol)環丙基-2-氟芐基酮、120g (1. 2mo1 )醋酸異丙烯酯、5.7g (0.03mol)甲苯-4-磺酸加入到反應瓶中，加熱回流反應，不斷蒸出丙酮，反應完全，冷卻至室溫，將反應液倒入冰水中，加入二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，旋蒸得紅棕色油狀物20. 9g，收率95.0%。'H腿R (CDC13) S :7.00—7.59 ( m, 4H ) ， 6.28 ( s， 1H )， 2.05—2.23 (m，3H ), 1.90—94 ( m， 1H )， 0.73 — 0.79 ( m， 2H )， 0.62—0.72 ( m， 2H )。MS-ESI (m/z): 243. 0 ( M+Na)。 實施例2制備1-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮(式4化合物) 將15g (0.068mol) 1-環丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL 二氯甲烷 中，冷卻至一1(TC后，分批加入16.6g C0.082mo1)間氯過氧苯甲酸，攪拌反應 5h反應完全，用乙酸乙酯萃取(80mL*3)，有機相用飽和食鹽水洗漆(50mL*4)， 無水NaS04干燥，旋蒸得9.8g油狀物，可直接投下一步反應。收率75%。^腿R (CDC13) S :7,10—7.35 ( m， 4H )， 5.60 ( s, 1H )， 4.33 (s， 1H ), 1.89 — 1.94 ( m, 1H)， 0.73—0.79 ( m， 2H )， 0.62—0.72 ( m， 2H ) 。 MS—ESI Wz) : 217. 0 ( M+Na)。 實施例3制備l-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮(式4化合物) 將5g (0. 023mol) 1-環丙基-2-(2_氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL乙腈中，加入200mg [((phen)2(H20)Fem)2(w-0)](C104)4催化劑，冷卻至—18。C后再加入 25mL過氧乙酸，攪拌反應5min;反應完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有機 相用飽和食鹽水洗滌(20mL*4)，無水NaS04干燥，旋蒸得油狀物可直接投下一 步反應。旋蒸得3.2g油狀物可直接投下一步反應。收率72%。 實施例4制備1-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮(式4化合物) 將5g (0. 023mol) 1_環丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL乙腈中，加 入150mg [Mnn(phen)2] (CF3S0丄催化劑，冷卻至一18°。后再加入25mL過氧化氫， 攪拌反應5min;反應完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有機相用飽和食鹽水 洗滌(20mL*4)，無水NaS04干燥，蒸除溶劑得3. 0g油狀物(y=70%)。實施例5制備2-環丙基-1-(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯(式5化合物) 將1. 94 g (0. Olmol) 1-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮溶于20mL 二氯甲 垸，加入2.02g(0. 02mol)三乙胺。降溫至0。C,慢慢滴加溶有1. 36g (0. 012mol) 甲磺酰氯的5mL 二氯甲垸，滴加完，自然升至室溫反應0.5h。反應完全，反應 液分別用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸得產品2.9g，收率95%。 'HNMR(CDCl3) S :7. 10 —7.43 ( m， 4H ) ， 6. 36 ( s， 1H ), 3.07 (s， 3H)， 2.00 —2.04 ( m， 1H ), 0.89—1.19 ( m， 4H ) 。 MS—ESI(m/z): 295.0 ( M+Na)。 實施例6制備2-環丙基-1-(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯(式5化合物) 將35 g (0. 18mol) l-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮溶于200mL 二氯甲 烷，加入27. 3g (0. 27mol)三乙胺。降溫至(TC，慢慢滴加溶有25. 2g (0. 22mol) 甲磺酰氯的50mL二氯甲烷，滴加完后，自然升至室溫反應lh。反應完全，反應液分別用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸得49g油狀物。收率95. 0%。 1HNMR(CDC13)S:7.10~7.43 ( m, 4H ), 6.36 ( s， 1H )， 3.07 (s， 3H )， 2.00~2.04 ( m，1H ), 0.89 1.19 ( m, 4H )。 MS隱ESI(m/z): 295.0 (M+Na)。 實施例7制備2-環丙基-卜(2-氟苯基)-2-羰乙基對甲苯磺酸酯(式5化合物) 20g(0. lmol) 1-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮溶于200mL二氯甲烷，加 入20g (0.2mol)三乙胺。降溫至0。C，慢慢滴加溶有22. 9g (0. 12mol)對甲苯 磺酰氯的lOOmL二氯甲垸，滴加完畢，自然升至室溫反應0.5h反應完全。反應 液分別用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得32. 7g油狀物。 收率94%。iHNMR(CDCl3)S:7.10 7.8 ( m， 8H )， 6.34 ( s， 1H ) ， 2. 35 (s, 1H) ， 1.95 2.0 ( m, 1H )， 0.89~1.2 ( m， 4H )。 MS-ESI(m/z): 371 ( M+Na)。 實施例8制備5- ( a -環丙羰基-2-氟芐基)_2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-四氫噻吩并[3， 2-c] 吡啶(式7化合物)氬氣保護下，將19. lg (0. lmol)的2-氧代-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫噻吩并 [3， 2-c]吡啶鹽酸鹽溶于200ml乙腈中，加入25g (0.25mol)無水碳酸氫鉀， 加熱到40。C，滴加30g (0. llmol) 2-環丙基_1-(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯， 保溫反應20h，過濾除去不溶物，旋蒸濾液，得棕色油狀物粗品，異丙醇重結晶 得固體23.8g，收率72.0%。熔點123 — 125"C。力歷R(CDCl3) S :7. 12 —7.34 ( m， 4H )， 6. 00和6. 02 ( d， 1H )， 4. 82和 4.86 (d， 1H)， 4.08—4.12和3. 89 —3.92 ( m， 2H)， 2.85 (d， 1H)， 3.10 ( d，1H)， 2.25—2.45 (m， 1H)， 2.47—2.62 (m, 1H)， 2.10—2.12 (m， 1H)， 1.85 —1.94(m, 1H), 0.99—1. 14 (m， 2H ) ， 0. 83—0. 89(m， 2H ) 。 MS-ESI (m/z): 354. 0 ( M+Na)。
實施例9制備5- ( a -環丙羰基-2-氟節基)-2-氧-2， 4， 5, 6， 7， 7a-四氫噻吩并[3， 2-c] 吡啶(式7化合物)氬氣保護下，將15g (0. 078mo1)的2-氧代-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫噻吩并 [3， 2-c]吡啶鹽酸鹽溶于180ml乙腈中，加入19. 8g (0.20mol)三乙胺，加熱 到40。C，滴加23.4g (0.086mol) 2-環丙基-1_(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯， 保溫反應3h，過濾除去不溶物，旋蒸濾液，得棕色油狀物粗品，異丙醇重結晶 得21.2g固體。收率82.4%。
比較例1 (現有合成方法)制備5- ( a -環丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2， 4, 5， 6, 7， 7a-四氫噻吩并[3， 2-c] 吡啶(式7化合物)2.84g (11. 13咖ol)l-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-溴乙酮溶于30ml N，N-二甲基 甲酰胺中，依次加入2. 14g (11. 13腿ol)的2-氧代-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫噻 吩并[3， 2-c]吡啶鹽酸鹽和3.38g (24.45mmo1)無水碳酸鉀，室溫攪拌5h;反 應完全后，向反應液中加入甲苯，過濾除去不溶物，旋蒸濾液，得棕色油狀物 l.lg，收率30%。
實施例10制備2-乙酰氧基-5-( a -環丙羰基-2-氟芐基)-4， 5， 6， 7-四氫噻吩并[3， 2-c] 吡啶(式8化合物，即普拉格雷)26 g (78rnrno1) 5- ( a -環丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2， 4， 5， 6, 7， 7a-四氫噻吩 并[3, 2-c]吡啶溶于100ml N， N-二甲基甲酰胺和50ml醋酐的混合液中；降溫至0 。C加入3.5g (86mmol)氫化鈉，同溫反應20min，自然升溫至室溫再反應3h。反 應完全后，加入300ml乙酸乙酯，200ml飽和食鹽水洗滌4次。分液，有機相用 無水硫酸鈉干燥過濾，濾液蒸除溶劑得黃色油狀產物，加入50ml甲苯重結晶得 18. 9g白色固體，收率65%。'H麗R(CDCl3) S :7. 08 — 7. 49 ( m， 4H ) ， 6. 25 ( s， 1H ) ， 4.81 (s， 1H), 3.46 —3.57 (m， 2H)， 2. 75 — 2.940 ( m' 4H)， 2.24 — 2.91 ( m， 3H)， 1.00 — 1.05 (m， 2H )， 0.81—0.86 ( m， 2H ) 。 MS-ESI(m/z): 396.0 ( M+Na)。以上顯示和描述了本發明的基本原理和主要特征和本發明的優點。本行業的 技術人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述 的只是說明本發明的原理，在不脫離本發明精神和范圍的前提下本發明還會有各 種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發明范圍內。本發明要求保 護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。
權利要求
1.適于工業生產的普拉格雷的制備方法，其步驟包括步驟(a)堿性條件下式5化合物與式6化合物縮合得到式7化合物其中R代表烷基或芳基；步驟(b)將式7化合物乙酰化得普拉格雷
2. 如權利要求1所述的適于工業生產的普拉格雷的制備方法，其特征在于R代表1一10個碳原子的垸基。
3. 如權利要求1所述的適于工業生產的普拉格雷的制備方法，其特征在于R代表苯基、對甲苯基或對硝基苯基。
4. 如權利要求1所述的適于工業生產的普拉格雷的制備方法，其特征在于式 5化合物是由式4化合物與磺酰氯在堿性條件下反應得到的
5.如權利要求4所述的適于工業生產的普拉格雷的制備方法，其特征在于式 4化合物是由化合物1與醋酸異丙烯酯在催化劑的作用下反應得到式3化合 物催化劑然后將式3化合物在氧化劑的作用下反應<formula>formula see original document page 3</formula>
6. 如權利要求1所述的適于工業生產的普拉格雷的制備方法，其特征在于步 驟(a)所使用的堿包括有機堿三乙胺、二異丙基乙基胺和吡啶，無機堿碳酸 鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
7. 如權利要求1所述的適于工業生產的普拉格雷的制備方法，其特征在于步 驟(a)所使用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
8. 如權利要求4所述的適于工業生產的普拉格雷的制備方法，其特征在于制備式5化合物時使用的堿包括三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
9. 如權利要求5所述的適于工業生產的普拉格雷的制備方法，其特征在于制 備式3化合物時所用的催化劑為甲磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽或醋酸。
10. 如權利要求5所述的適于工業生產的普拉格雷的制備方法，其特征在于制 備式4化合物時所用的氧化劑包括間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、過氧乙酸、次氯酸鈉和高氯酸鈉。
11.如權利要求5所述的適于工業生產的普拉格雷的制備方法，其特征在于制備式4化合物時的氧化反應還可以加入催化劑[Mn+ (L) x(H20) y]，其中M=Fe， Mn;n=2，3; x=l—4; y=0 — 2; L=mep bipy phen terpy
12.如權利要求5所述的適于工業生產的普拉格雷的制備方法，其特征在于制 備式4化合物時的氧化反應溫度為-30 0°C。
全文摘要
本發明涉及抗血栓藥物普拉格雷的制備方法技術領域。本發明可利用現有的環丙基-2-氟芐基酮，經烯醇酯化、氧化、磺酰化、縮合合成普拉格雷。和已有的方法相比較，本發明提供的普拉格雷制備方法所用原料及試劑均低毒，勞動防護要求低；而且原料及試劑都價廉易得，產生的三廢較少，對環境沒有什么污染，生產過程中對設備也無腐蝕；同時操作簡單，收率相比現有技術有了很大提高，適用于工業化大生產。
文檔編號C07D495/00GK101402643SQ20081020254
公開日2009年4月8日 申請日期2008年11月11日 優先權日2008年11月11日
發明者于振鵬, 建 侯, 孫志國, 王國平, 強 鄒 申請人:上海現代制藥股份有限公司;上海醫藥工業研究院