專利名稱：一種4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯的純化方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物中間體4，5- 二甲基-2-氧代_1，3- 二氧雜環戊烯的純化方 法。
背景技術：
式(I)所示的4，5-二甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環戊烯是抗高血壓藥物奧美沙坦
酯和抗感染類藥物法羅培南酯(Faropenem Medoxomil)、普利沙星(Prulifloxacin)、侖氨
芐西林(lenampicillion)等的中間體。在所述各種藥物的合成過程中，通常涉及到式(I)
中間體的后處理純化問題。
文獻(US5466811)報道4， 5-二甲基-2-氧代-l， 3-二氧雜環戊烯由3-羥基-2-丁 酮與光氣(或三光氣)先縮合成酯，再在高溫(160 170°C )分子內環合制得式(I)所示 化合物。因在160 17(TC進行環合反應，結果反應液變黑，環合反應所得產物為黑褐色粘 稠狀固體，用苯跟正己烷的混合溶劑重結晶得4，5-二甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環戊烯。 該文獻用苯跟正己烷的混合溶劑重結晶時需用活性碳脫色，操作不便。另一方面，由于苯毒 性大，對操作者自身也存在危險。而且該方法中使用混合溶劑重結晶，溶劑回收利用比較困 難。 關于4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯制備的后處理純化重結晶方法另 有以下文獻報道 (1)肖旭輝等人采用石油醚重結晶(精細化工中間體，2004，34(6) :35-36)。
(2)程春生等人采用乙醚重結晶(中國醫藥工業雜志，2005，36(2) :67_69)。
(3)高楊等人采用乙醚重結晶(中國專利03149866)。
(4)蘇為科等人采用乙醚重結晶(中國專利03150456)。 這些文獻均采用單一的醚類溶劑重結晶，較苯跟正己烷的混合溶劑重結晶具有一 定的改進，但是醚類溶劑沸點低、揮發性強，溶劑回收率低。另外乙醚沸點低、揮發性強，易 著火，操作危險。這些因素均導致該類方法不利于實際應用。
發明內容
本發明需要解決的技術問題是提供一種分離純化4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯的方法，該方法簡便易行，可以安全高效地提純4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二 氧雜環戊烯。 令人意想不到地，發明人在試驗中首次發現4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧雜環 戊烯可以采用水蒸氣蒸餾的方式進行純化，將產物與水蒸氣一并蒸出，冷卻即可得到高純 度的白色產物。 水蒸氣蒸餾通常可以用于分離純化和水不相混溶的揮發性有機物。本領域技術人 員應當理解，雖然常規的水蒸氣蒸餾中分離純化的對象一般為液態，而在本發明的技術方 案中，作為分離純化對象的4，5-二甲基-2_氧代-l，3-二氧雜環戊烯為固體狀態，但是這 并不影響本發明技術方案的實現。不受任何現有的理論約束，在本發明中可以認為，將一定 溫度的水蒸氣持續通入置有4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧雜環戊烯固體的容器，例如一 蒸餾裝置中對其進行加熱時，可以使該4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯固體和水 蒸氣液化的水產生類似于共沸的物理現象，其結果是4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜 環戊烯逐漸以氣體狀態和一部分水蒸氣一起被帶出。對該氣體狀態的4，5-二甲基-2-氧 代-l，3-二氧雜環戊烯和水蒸氣的混合物進行冷凝，即可收集到含有該純化產品的餾出 物。然后對餾出物作進一步冷卻即可使4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧雜環戊烯析出，得 到純化產物。在本發明中，所述的水蒸氣蒸餾應當廣義理解為上述過程。
本領域技術人員應當了解，除了以上介紹的加熱方式，本發明技術方案中對4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯加熱的步驟還可以采用其他替代方式。例如，直接 將水加入置有4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯的容器中，將其加熱至沸騰，以蒸 出氣體狀態的4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯與水的混合物。當然，加熱的方式 并不重要，只要沸騰即可。前述的水蒸氣加熱方式和這種直接加熱的方式也可以組合使用， 在兩者組合應用時，由于水蒸氣液化可以產生水，還可以選擇預先添加水或者不添加水。
具體而言，本發明所提供的4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯的純化方法 包括下列步驟 a)將需要純化的所述4， 5- 二甲基-2-氧代_1， 3_ 二氧雜環戊烯的粗品置于蒸餾 裝置中，向其中通入水蒸氣或者添加水。所述水蒸氣的來源并不重要，可采用鍋爐蒸汽或熱 電廠提供的蒸汽。優選地，所述水蒸氣產生自水蒸氣發生裝置，其產生水蒸氣的方式是將水 加熱至沸騰以形成所述水蒸氣，再將其通入所述蒸餾裝置； b)加熱使4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧雜環戊烯與水蒸氣一并自所述蒸餾裝 置中蒸出。所述加熱的方式并不重要，優選的方式是沸騰即可； c)冷凝所述蒸出的4，5-二甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環戊烯與水蒸氣。冷凝的 方式并不重要，通常采用水冷和/或空氣冷凝。優選地，所述冷凝采用水冷方式，將蒸出的 4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯與水蒸氣的混合氣體通過水冷式冷凝管，以餾出 4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯與水的混合物。進一步冷卻餾出的液體狀態的 4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯與水的混合物，即可析出固體狀態的4， 5- 二甲 基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯。 d)分離該冷凝得到的4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯，得到純化的產 品。將固體狀態的4，5-二甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環戊烯從水中分離的方式很多，通常 可采用離心和/或過濾的方式。
本發明所提供的4，5-二甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環戊烯純化方法事實上可 以應用常規的水蒸氣蒸餾裝置，只是被純化的對象特定地換作固態的4，5-二甲基-2-氧 代-l，3-二氧雜環戊烯 本發明的優點在于，水蒸氣蒸餾的方法可以避免重結晶的方法中產物在母液中的 溶解，因而純化的收率高。水蒸氣蒸餾利用的是產物獨有的物理性質，雜質不會隨水蒸氣一 并蒸出，因而產物的純度較重結晶更高。水蒸氣蒸餾不需有機溶劑，不僅環保，而且成本低 廉。水蒸氣蒸餾的方法可以采用通入水蒸氣的方法蒸餾，也可以直接加入水，然后加熱沸騰 后再蒸餾，因而操作簡便，適于工業化生產。 該方法提純效果好，收率高，操作簡便，成本低廉，適于工業化生產。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例不對本發明構成任何限 制。 實施例1 在3-羥基-2-丁酮50. Og(O. 567mol)的600ml 二氯甲烷溶液中加入三光氣 58. 76g(0. 198mol)，冷至0 10°C。滴加二甲基替苯胺84. 85g (0. 70mol)的85ml二氯甲烷 溶液，加畢，升至室溫反應2小時。用10X鹽酸150mlX2洗滌，再用100ml飽和食鹽水洗，， 有機層用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得淺褐色油狀物。于17(TC反應1小時，冷至室溫，得 黑褐色固體。通入水蒸氣，蒸餾，冷凝蒸汽，收集餾分，冷至室溫析出白色固體，過濾，干燥， 得白色固體4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧雜環戊烯48. 52克，收率為75% ， HPLC純度為 99. 58%。HPLC條件乙腈10mMKH2P04(pH 3. 0) = 50 : 50 ;柱溫40。C;檢測波長205nm ;
流速1. Oml/min ;樣品濃度0. 5mg/ml，進樣體積:10 yl ;樣品保留時間4. 16分鐘。 EIMS(M/Z， ％ ) :114[M]+。 1HNMR(CDC13) S :1. 98 (6H， s， CH3)。 實施例2 在3-羥基-2-丁酮50. Og(O. 567mol)的600ml 二氯甲烷溶液中加入三光氣 58. 76g(0. 198mol)，冷至0 10°C。滴加二甲基替苯胺84. 85g(0. 70mol)的85ml 二氯甲 烷溶液，加畢，升至室溫反應2小時。用10%鹽酸150mlX2洗滌，再用100ml飽和食鹽水 洗，有機層用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得淺褐色油狀物。于17(TC反應1小時，冷至室溫， 得黑褐色固體。通入由鍋爐產生的水蒸氣，蒸餾，冷凝蒸汽，收集餾分，冷至室溫析出白色固 體，過濾，濾餅用100ml乙醇重結晶，得白色固體4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧雜環戊烯 37. 27克，HPLC純度為99. 78%， mp 80-82°C 。
實施例3 取實施例2中乙醇重結晶的母液減壓蒸除溶劑得淺褐色固體，取5.0克，加入 300ml水，加熱至沸騰，蒸餾，冷凝蒸汽，收集餾分，冷至室溫析出白色固體，過濾，干燥，得 白色固體4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯4. 2克，收率為84 %， HPLC純度為 99. 53%。
實施例4
在3-羥基-2-丁酮50. Og(O. 567mol)的600ml 二氯甲烷溶液中加入二甲基替苯 胺84. 85g(0. 70mol)，冷至0 10°C。滴加三光氣58. 76g(0. 198mol)的85ml 二氯甲烷溶 液，加畢，升至室溫反應2小時。用10%鹽酸150mlX2洗滌，再用100ml飽和食鹽水洗，有 機層用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得淺褐色油狀物。于17(TC反應1小時，冷至室溫，得黑 褐色固體。加100ml乙醇重結晶，得類白色固體4，5-二甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環戊烯 30. 5克。乙醇母液蒸除溶劑得含4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯的黑褐色固體， 加水300ml，升溫至回流得黑褐色乳濁液。在一2L的茄型瓶中加入1L水，加熱產生水蒸氣， 并將此水蒸氣通入至上述含4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧雜環戊烯的黑褐色乳濁液中， 再加熱，水蒸氣蒸餾，用水冷凝蒸出的含4，5- 二甲基-2-氧代-1，3- 二氧雜環戊烯的水蒸 氣，冷至室溫析出白色固體，離心后，干燥，得白色固體4，5-二甲基-2-氧代-l，3-二氧雜 環戊烯12. 2克，HPLC純度為99. 38%。
權利要求
一種4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯的純化方法，其特征在于，該方法通過水蒸氣蒸餾對4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯粗品進行分離純化。
2. 根據權利要求1所述方法，其特征在于，包括下列步驟a) 將需要純化的所述4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯的粗品置于蒸餾裝置 中，向其中通入水蒸氣或者添加水；b) 加熱使4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯與水蒸氣一并自所述蒸餾裝置中 蒸出；c) 冷凝所述蒸出的含4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧雜環戊烯的水蒸氣；d) 分離冷凝得到的固體4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯，獲得純化產品。
3. 根據權利要求l或2所述的方法，其特征在于，步驟a)中所述水蒸氣產生自水蒸氣 發生裝置，該裝置將水加熱至沸騰以形成所述水蒸氣。
4. 根據權利要求l或2所述的方法，其特征在于，步驟b)中所述加熱是通過水蒸氣液 化產生的熱量對4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯進行加熱和/或直接對其進行 加熱。
5. 根據權利要求4所述的方法，其特征在于，當所述蒸餾裝置中存在水蒸氣液化的水 和/或添加的水時，通過所述加熱使水和4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧雜環戊烯沸騰而 以氣態方式蒸出。
6. 根據權利要求l或2所述的方法，其特征在于，步驟c)中所述冷凝采用水冷方式，該 冷凝步驟包括_將蒸出的4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧雜環戊烯與水蒸氣的混合氣體通過冷凝， 以餾出4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧雜環戊烯與水的混合物。
7. 根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，還包括下列步驟-冷卻餾出的液體狀態的4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧雜環戊烯與水的混合物，析 出固體狀態的4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧雜環戊烯。
8. 根據權利要求l或2所述的方法，其特征在于，步驟d)中所述的分離是指將固體的 4， 5-二甲基-2-氧代-1 ， 3-二氧雜環戊烯從水中分離出來，其包括離心和/或過濾的方法。
全文摘要
本發明提供了一種4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯的純化方法，該方法的主要步驟包括，將需要純化的所述4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯的粗品置于蒸餾裝置中；向所述蒸餾裝置通入水蒸氣，加熱使4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯以氣態方式與水蒸氣一并自所述蒸餾裝置中蒸出；然后冷凝所述蒸出的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯與水蒸氣，分離獲得純化產品。該方法提純效果好，收率高，操作簡便，成本低廉，適于工業化生產。
文檔編號C07D317/40GK101723929SQ200810201179
公開日2010年6月9日 申請日期2008年10月14日 優先權日2008年10月14日
發明者吳泰志, 張福利, 謝美華 申請人:上海醫藥工業研究院