專利名稱：N-酰基聯苯丙氨酸的制備方法
技術領域：
本發明涉及化合物制備技術領域，更具體地，涉及聯苯丙氨酸衍生物制備技術領
域，特別是指一種N-酰基聯苯丙氨酸的制備方法。
背景技術：
聯苯丙氨酸的N-酰基衍生物通過化學拆分可以得到手性的聯苯丙氨酸，而S-聯苯 丙氨酸是合成一些新藥的關鍵中間體。
目前合成N-酰基聯苯丙氨酸的方法還沒有文獻報道。而聯苯丙氨酸的衍生物也很 少有報道，合成方法主要是采用昂貴的、非天然的D-酪氨酸為原料，還使用了價格高 昂的三氟曱磺酸酐活化酚羥基，再進行偶聯得到(Journal of Medicinal Chemistry 1995, Vol. 38NO.10)。反應式如下式
該方法存在成本高等缺點，而且在大量生產時原料不易得到。
發明內容
本發明的主要目的就是針對以上存在的問題與不足，提供一種N-酰基聯苯丙氨酸 的制備方法，該制備方法的工藝合理、原料輔料易得、成本低廉，適于大規模生產。 為了實現上述目的，本發明采用的技術方案如下 一種N-酰基聯苯丙氨酸的制備方法，其特點是，包括以下步驟其中，Ri為直鏈或含支鏈的烷基、芳基；R2為甲基或乙基。
較佳地，在步驟a中，所述聯苯甲醛所述N-酰基甘氨酸所述酸酐所述堿的
投料摩爾比為l.O : (0.7~5.0) : U.0 6.0): (0.05~2.00),所述溶劑I的用量為所述
聯苯曱醛的投料質量的0 20倍。
較佳地，在步驟a中，所述溶劑I為苯、甲苯、二曱苯、氯笨、二氯笨、硝基苯、 庚烷、乙酸、丙酸、異丁酸、正丁酸、乙酸酐或丙酸酐；所述酸酐為乙酸酐或丙酸酐； 所述堿是三乙胺、吡啶、N-曱基吡咯、N-曱基嗎啉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氬鉀、 碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、丙酸鈉或丙酸鉀。
較佳地，步驟a中的反應溫度是80。C至回流，反應時間是0.5 48小時。
較佳地，在步驟b中，所述溶劑II為水、乙醇、曱醇、異丙醇、丙醇、乙酸乙酯、 乙酸異丙酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮、曱基異丁基酮、四氫呋喃、1，4-二氧六環、N, N-二曱基甲酰胺或N-曱基吡咯。
較佳地，在步驟b中，所述溶劑II的投料量是步驟a中所述產物l的2 50倍，所述水 的投料質量為步驟a中產物1的質量的0.5~20倍。
較佳地，步驟b中的反應溫度為室溫至回流。
較佳地，在步驟c中，所述溶劑III為乙醇、甲醇、乙酸乙酯、N, N-二曱基曱酰 胺、N-甲基吡咯或四氫呋喃；所述鈀碳含1% 20%鈀。
較佳地，在步驟c中，所述溶劑III的投料量是步驟a中所述產物l的5 50倍，所述 鈀碳的質量為步驟b中產物2的0.1 %~2 0 % 。
5較佳地，步驟c中還加入冰乙酸調節pH值，使反應保持在酸性條件中，反應溫度 為20 150。C,所述氫氣的壓力為0.2MPa 10.0MPa。
本發明的有益效果具體為本發明以聯苯曱醛、N-酰基甘氨酸和酸酐為原料在堿 存在條件下在合適的有機溶劑中加熱回流進行反應，獲得產物l;所述產物1在水和/ 或有機溶劑中加熱回流進行反應，獲得產物2;所述產物2在有機溶劑中在氬氣壓力和 鈀碳作用下形成產物3，工藝設計合理、原料輔料易得、成本低廉，適于大規模生產。
具體實施例方式
為更好的理解本發明的內容，下面結合具體實施例作進 一 步說明。 實施例l: 4- (4-聯苯基亞曱基)-2-甲基-噁唑-5 (4H) -S同(產物l)的合成
在干凈干燥的反應瓶中，投入36.4g聯苯甲醛(日本三菱化學抹式會社，工業， 含量>98%) ， 28g乙酰甘氨酸(南通大鴻化工有限公司，工業)，56g醋酐(中國石 油吉林石化公司電化廠，工業)以及6g無水乙酸鈉(上海長征第二化工廠，無水)， 加熱，到回流0.5小時，保溫結束，冷卻至80。C。加入水200ml，攪拌30min。過濾， 濾餅用1 OOml水洗滌兩次。濕品于30~40°C真空干燥，得42 45g產物1 ，收率80.0 85.6%。
實施例2: 2-乙酰氨基-3-聯苯基丙烯酸(產物2)的合成
向1000ml反應瓶中，加入40g的4-(4-聯笨基亞曱基)-2-甲基-噁唑-5(4H)-酮(產 物l), 450ml丙酮(中國石油化工股份有限公司，工業)和60ml自來水，加熱，回流 8小時，保溫結束。加入3g活性炭脫色l小時，過濾并用50ml丙酮洗滌，蒸丙酮約300ml 后加入水200ml，冷卻到20。C,過濾。濕品于60。C干燥，烘干后得36 38g,收率 84.2 88.9%。
實施例3: 3-聯笨基-2-乙酰氨基丙氨酸(產物3)的合成
在1L的高壓蒼(大連通產高壓釜容器制造有限公司，FYX)中投入20g的2-乙酰 氨基-3-聯苯基丙烯酸(產物2) 、 300ml無水乙醇、2ml冰乙酸和lg含5。/。Pd的Pd/C (鈀 碳)(大連通用化工有限公司)。密封反應釜用氮氣置換，加熱至內溫70 80。C,調 節氫氣壓力在6MPa,保溫反應20h,冷卻反應釜60。C,放氣，過濾、用約10ml乙醇洗 滌。濾液濃縮到約60ml，冷卻于0-5。C，過濾。濕品在60。C烘料，得干品18.5 19g，收 率91.9~94.3%。實施例4: 4- (4-聯苯基亞曱基)-2-苯基-噁唑-5 ( 4H ) -S同(產物l)的合成
在干凈干燥的反應瓶中，投入36.4g聯苯曱醛(日本三菱化學抹式會社，工業， 含量>98%) ， 33gN-笨甲酰甘氨酸(合肥博美生物科技有限公司，工業)，52g丙酸 肝(成都科龍化工試劑廠，試劑)以及20gN-曱基嗎啉(常州宇平化工有限公司，工 業)和182g的氯苯加熱，到100。C,保溫24小時，冷卻至80。C。加入水200ml，攪拌30min。 過濾，濾餅用100ml水洗涂兩次。濕品于30 40。C真空干燥，得60g產物l，收率92.5%。
實施例5: 2-苯曱酰氨基-3-聯笨基丙烯酸(產物2)的合成
向1000ml反應瓶中，加入60g的4-(4-聯苯基亞甲基)-2-苯基-噁唑-5(4H)-酮(產 物l), 1000ml四氫呋喃(臺灣臺尼公司，工業)和150ml自來水，加熱至室溫，保溫 24小時。加入3g活性炭脫色l小時，過濾并用50ml四氫呋喃洗滌，蒸四氫呋喃約600ml 后，冷卻到20。C,過濾。濕品于60。C干燥，烘干后得53g，收率83.7%。
實施例6: 3-聯苯基-2-苯曱酰氨基丙氨酸(產物3)的合成
在1L的高壓釜(大連通產高壓釜容器制造有限公司，FYX)中投入10g的2-笨曱 酰氨基-3-聯苯基丙烯酸(產物2) 、 350ml曱醇、lml冰乙酸和2g含5。/。Pd的Pd/C (鈀碳) (大連通用化工有限公司)。密封反應釜用氮氣置換，加熱至內溫140 15(TC，調節 氫氣壓力在0.2MPa,保溫反應20h,冷卻反應釜6(TC,放氣，過濾、用約10ml乙醇洗 滌。濾液濃縮到約60ml，冷卻于0-5。C,過濾。濕品在60。C烘料，得干品8g,收率 80%。
實施例7: 4- (4-聯苯基亞曱基)-2-苯基-噁唑-5 ( 4H )-酮(產物l)的合成
在千凈干燥的反應瓶中，投入36.4g聯笨曱醛(日本三菱化學抹式會社，工業， 含量>98%) , 33gN-笨曱酰甘氨酸(合肥博美生物科技有限公司，工業)，52g丙酸 酐(成都科龍化工試劑廠，試劑)以及10g無水丙酸鈉(上海長征第二化工廠，無水) 和200g的二氯苯加熱，到80。C，保溫48小時，冷卻至80。C。加入水200ml，攪拌30min。 過濾，濾餅用100ml水洗滌兩次。濕品于30 4(TC真空干燥，得58g產物l，收率90.5%。
實施例8: 2-苯曱酰氨基-3-聯苯基丙烯酸(產物2)的合成
7向1000ml反應瓶中，加入50g的4-(4-聯笨基亞甲基)-2-苯基-噁唑-5(4H)-酮(產 物l), 550ml丁酮(中國石油化工股份有限公司，工業)和120ml自來水，加熱至40。C, 保溫24小時。加入3g活性炭脫色l小時，過濾并用50ml四氫呋喃洗滌，蒸四氮呔喃約 600ml后，冷卻到20。C,過濾。濕品于60。C干燥，烘干后得48g,收率80.2%。
實施例9: 3-聯苯基-2-笨甲酰氨基丙氨酸(產物3)的合成
在1L的高壓釜(大連通產高壓釜容器制造有限公司，FYX)中投入15g的2-苯曱 酰氨基-3-聯苯基丙烯酸(產物2) 、 300ml四氫呋喃、1.5ml冰乙酸和4g含5。/。Pd的Pd/C (鈀碳)(大連通用化工有限公司)。密封反應釜用氮氣置換，加熱至內溫100 110。C， 調節氫氣壓力在10.0MPa，保溫反應20h，冷卻反應釜60。C，放氣，過濾、用約10ml 乙醇洗滌。濾液濃縮到約60ml，冷卻于0-5。C,過濾。濕品在60。C烘料，得干品8.7g, 收率81.5%。
綜上所述，本發明的N-酰基聯苯丙氨酸的制備方法的工藝合理、原料輔料易得、 成本低廉，適于大規模生產。
需要說明的是，在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每 一篇丈獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，以上所述的是本發明的具體實施例 及所運用的技術原理，在閱讀了本發明的上述講授內容之后，本領域技術人員可以對 本發明作各種改動或修改而不背離本發明的精神與范圍，這些等價形式同樣落在本發 明的范圍內。
權利要求
1.一種N-酰基聯苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟其中，R1為直鏈或含支鏈的烷基、芳基；R2為甲基或乙基。
2. 根據權利要求l所述的N-酰基聯苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，在步驟a中， 所述聯苯曱醛所述N-酰基甘氨酸所述酸酐所述堿的投料摩爾比為1.0 :(0.7 5.0) : (1.0 6.0): (0.05~2.00),所述溶劑I的用量為所述聯苯曱醛的投料 質量的0 20倍。
3. 根據權利要求l所述的N-酰基聯笨丙氨酸的制備方法，其特征在于，在步驟a中， 所述溶劑I為苯、曱苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基笨、庚烷、乙酸、丙酸、異 丁酸、正丁酸、乙酸酐或丙酸酐；所述酸酐為乙酸酐或丙酸酐；所述堿是三乙胺、 吡啶、N-曱基吡咯、N-曱基嗎啉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氳鉀、碳酸鉀、乙酸 鈉、乙酸鉀、丙酸鈉或丙酸鐘。
4. 根據權利要求l所述的N-酰基聯笨丙氨酸的制備方法，其特征在于，步驟a中的反 應溫度是80。C至回流，反應時間是0.5 48小時。
5. 根據權利要求l所述的N-酰基聯苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，在步驟b中， 所述溶劑II為水、乙醇、曱醇、異丙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酸乙酯、 丙酮、丁酮、甲基異丁基酮、四氫呋喃、1，4-二氧六環、N， N-二曱基曱酰胺或N-曱基吡咯。
6. 根據權利要求l所述的N-酰基聯苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，在步驟b中， 所述溶劑II的投料量是步驟a中所述產物1的2 50倍，所述水的投料質量為步驟a中 所述產物1的質量的0.5 20倍。
7. 根據權利要求l所述的N-酰基聯苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，步驟b中的反 應溫度為室溫至回流。
8. 根據權利要求l所述的N-酰基聯苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，在步驟c中， 所述溶劑III為乙醇、曱醇、乙酸乙酯、N， N-二曱基甲酰胺、N-甲基吡咯或四氫 呋喃；所述鈀碳含1%~20°/。鈀。
9. 根據權利要求l所述的N-酰基聯苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，在步驟c中， 所述溶劑III的投料量是步驟a中所述產物l的5 50倍，所述鈀碳的質量為步驟b中所 述產物2的0.1%~20%。
10. 根據權利要求l所述的N-酰基聯笨丙氨酸的制備方法，其特征在于，步驟c中還加 入冰乙酸調節pH值，使反應保持在酸性條件中，反應溫度為20 150。C,所述氬氣 的壓力為0.2MPa 10.0MPa。
全文摘要
本發明提供了一種N-酰基聯苯丙氨酸的制備方法，以聯苯甲醛、N-酰基甘氨酸和酸酐為原料在堿存在條件下在合適的有機溶劑中加熱回流進行反應，獲得產物1；產物1在水和/或有機溶劑中加熱回流進行反應，獲得產物2；產物2在有機溶劑中在氫氣壓力和鈀碳作用下形成產物3，其合成路線具體見下，本發明工藝設計合理、原料輔料易得、成本低廉，適于大規模生產。
文檔編號C07C233/51GK101684077SQ20081020040
公開日2010年3月31日 申請日期2008年9月24日 優先權日2008年9月24日
發明者位軍輝, 朱國良, 石德送, 陶峰峰 申請人:浙江九洲藥業股份有限公司