作為mek抑制劑的n3烷基化苯并咪唑衍生物的制作方法

專利名稱：：作為mek抑制劑的n3烷基化苯并咪唑衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一系列垸基化的(lH-苯并咪唑-5-基)-(4-取代的苯基)-胺衍生物，其可用于治療哺乳動物中的過度增殖性疾病，如癌癥和炎癥。本發明還涉及在治療哺乳動物、特別是人中的過度增殖性疾病時使用所述化合物的方法，還涉及包含這些化合物的藥物組合物。
背景技術：
：通過生長因子受體和蛋白質激酶進行細胞信號傳遞是細胞生長、增殖和分化中的重要調節劑。在正常的細胞生長中，通過受體活化，生長因子(如PDGF或EGF等)激活MAP激酶通道。在正常和非受控細胞生長中最重要而且也是最被了解的MAP激酶通道之一是Ras/Raf激酶通道。活性GTP所結合的Ras導致Raf激酶的活化和間接磷酸化。Raf接著使兩個絲氨酸殘基上的MEK1和2磷酸化(對于MEK1是S218和S222，而對于MEK2是S222和S226(Ahn等人，五^ywo/ogv2001,417-431)。經活化的MEK然后使其已知的底物一一MAP激酶(ERK1和2)磷酸化。由MEK產生的ERK磷酸化對于ERK1是發生在Y204和T202上，而對于ERK2是發生在Y185和T183上(Ahn等人，MeAoA￡"z_ymo/ogy2001,417-431)。被磷酸化的ERK發生二聚合，然后移位至細胞核中，并在此累積(Khokhlatchev等人，Ce//1998,93，605-615)。在該細胞核中，ERK參與數種重要的細胞功能中，包括但不限于核轉運、信號傳導、DNA修復、核小體組裝和移位、以及mRNA加工和翻譯(Ahn等人，Ce〃2000,6，1343-1354)。總之，用生長因子處理細胞導致ERK1和2的活化，這又導致增殖，而且在某些情況下導致分化(Lewis等人爿dv.Omc^i^.1998,7(49-139)。在增殖性疾病中，ERK激酶通道所涉及的生長因子受體、下游信號蛋白或蛋白激酶的基因突變和/或過度表達導致非受控的細胞增殖，并最終導致腫瘤形成。例如，一些癌癥所包含的突變由于連續形成生長因子而導致該通道的連續活化。其他突變可在已活化的結合GTP的Ras復合物的去活化中導致缺陷產生，這又導致MAP激酶通道的活化。在50%的結腸和90%以上的胰腺癌，以及許多其他類型的癌癥中都發現了突變、致癌性的Ras(Kohl等人,M"ce1993，廁,1834-1837)。最近，在60%以上的惡性黑素瘤中鑒別出bRaf突變(Davies,H.等人，A^^re2002,949-954)。bRaf中的這些突變導致組成性的活性MAP激酶級聯。原生腫瘤樣品和細胞系的研究也已表明胰腺、結腸、肺、卵巢和腎的癌癥中MAP激酶通道的組成性或過度活化(Hoshino，R.等人，(9"coge"e1999，/S,813-822)。由此，在癌癥和由于基因突變導致的過度活性的MAP激酶通道之間存在強烈的關聯性。因為MAP激酶級聯的組成性或過度活化在細胞增殖和分化中起著重要的作用，相信抑制該通道在過度增殖性疾病中是有益的。因為在Ras和Raf的下游，MEK在該通道中是一個關鍵的因素。另外，其是一個具有吸引力的治療目標，因為對于MEK磷酸化己知的底物是MAP激酶一一ERK1和2。在多個研究中已表明抑制MEK具有潛在的治療作用。例如，己表明小分子的MEK抑制劑在無毛鼠異種移植中抑制人腫瘤生長(Sebolt-Leopold等人，胸騰-Meto'"e1999,5(7)，810-816;Trachet等人，AACRApril6-10,2002,Poster#5426;Tecle,H.IBC2ndInternationalConferenceofProteinkinases,September9-10，2002)、在云力物中阻斷靜態異常性疼痛(2001年1月25日公布的WO01/05390)、30以及抑制極性髓性白血病細胞的生長(Milella等人，//weW2001,廁(6),851-859)。已公開了MEK的小分子抑制劑。在過去的數年中，至少有13個專利申請1995年1月24日申請的US5,525,625;1998年10月8日公布的WO98/43960;1999年1月14日公布的WO99/01421;1999年1月14日公布的WO99/0142;2000年7月20日公布的WO00/41505;2000年7月20日公布的WO00/42002,2000;2000年7月20日公布的WOG0/42GG3,2GGG年7月2G口公布的WO00/41994;2000年7月20日公布的WO00/42022;2000年7月20日公布的WO00/42029;2000年11月16日公布的WO00/68201;2001年9月20日公布的WO01/68619;以及2002年1月24日公布的WO02/06213。
發明內容本發明提供式I的烷基化(lH-苯并咪唑-5-基)-(4-取代的苯基)-胺化合物及其藥物學上可接受的鹽和前藥，它們可用于治療過度增殖性疾病。具體而言，本發明涉及用作MEK抑制劑的式I化合物。本發明還提供治療癌癥的方法。本發明還提供包含式I的化合物的制劑以及使用該化合物治療患者的方法。另外，本發明還描述了制備式I的抑制劑化合物的方法。因此，本發明提供式I的化合物及其藥物學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物w其中是任選的鍵，條件是環中有且僅有一個氮是雙鍵的；R'、R2、W和R'G獨立地選自于氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(0)OR6、-OC(O)R3、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4，以及C,-C,o烷基、C2-C,o烯基、C2-C,o炔基、C3-do環烷基、Q-C,o環烷基烷基、-SCCOjCd-Ce烷基)、-3(0)」(014115)巾-芳基、芳基、芳基垸基、雜芳基、雜芳基垸基、雜環基、雜環基烷基、-0(CR4R5)m-芳基、^114(014115)171-芳基、-0(014115)1-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-0(CR4R5)m-雜環基以及-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中每個垸基、烯基、炔基、環垸基、芳基、雜芳基和雜環基部分可任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、國C(0)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基烷基；W選自于氫、三氟甲基、以及C!隱Ch)'院基、C2-do'稀基、C2-do'塊基、C3-do環'院基、C3-C!o環烷基垸基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分可任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲說明書第5/lll頁氧基、三氟甲氧基、疊氮基、_NR'S02R""、-S02NR'R"、-C(O)R'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、-NR'C(O)OR""、-NR'C(O)R"、-C(O)NR'R"、一SR'、-S(O)R""、陽S02R""、-NR'R"、-NR'C(O)NR"R"'、-NH'CXNCN^ITR"'、-OR'、芳基、雜芳基、芳基垸基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基烷基；R'、R"和R"'獨立地選自于氫、低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基；R""選自于低級烷基、低級烯基、芳基和芳基垸基；或者R'、R"、R"'或R""中的任意兩個可與它們所連接的原子一起形成4一10元碳環、雜芳基或雜環，這些基團中每一個都可任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；或者W和W與它們所連接的原子一起形成4一10元碳環、雜芳基或雜環，這些基團中每一個都可任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR'S02R""、-S02NR'R"、-C(O)R'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、-NR'C(O)OR""、-NR'C(O)R"、-C(O)NR'R"、-S02R""、-NR'R"、-NR'C(O)皿"R'"、-NR'C(NCN)NR"R"'、-OR'、芳基、雜芳基、芳基垸基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基垸基；或者R"和RS獨立地代表氫或d-C6烷基；或者W和RS與它們所連接的原子一起形成4一10元碳環、雜芳基或雜環，這些基團中每一個都可任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR'S02R""、-S02NR'R"、-C(O)R""、-C(O)OR'、陽OC(O)R'、陽NR'C(O)OR""、-NR'C(O)R"、-C(O)NR'R"、-S02R""、-NR'R"、-NR'C(O)NR"R'"、-NR'C(NCN)NR"R"'、-OR'、芳基、雜芳基、芳基垸基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；RG選自于三氟甲基、以及Ci-Cio烷基、C3-Cio環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基垸基，其中每個烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分可任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、NR'S02R'"'、一S02NR'R"、畫C(O)R'、畫C(O)OR'、-OC(O)R'、-NR'C(O)OR""、-NR'C(O)R"、-C(O)NR'R"、-S02R""、-NR'R"、-NR'C(O)NR"R'"、-NR'C(NCN)NR"R'"、-OR'、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基垸基；R"選自于氫、以及C廣Cio烷基、C2-C10烯基、C2-Cio炔基、C3-Cio環烷基、C3-Ci0環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基垸基、雜環基、雜環基垸基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分可任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-S02R6、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基垸基；34W選自于雜芳基、雜環基、-C(O)OR3、-C(0)NR3R4、-C(0)NR4OR3、-C(0)R4OR3、-QOXCVdo環烷基)、-C(O)(C廣do垸基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)和-C(O)(雜環基)，這些基團中的每一個都可任選地被1一5個獨立地選自于以下組中的基團取代-NR3R4、-OR3、-R2、以及C,-C,o烷基、CVdo烯基、和C2-do炔基，它們中的每一個都任選地被1或2個選自于-NRSR"和-OR3中的基團取代；R8選自于氫、-SCF3、-Cl、-Br、-F、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(0)OR6、-OC(O)R3、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR3R4、以及Ci-Cio烷基、C2-Ci。烯基、C2-C'o炔基、C3-Ci0環烷基、C3-C|0環烷基烷基、-SCCO/d-Q垸基)、-S(0)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基垸基、雜環基、雜環基烷基、-0(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-00^4尺5)01-雜芳基、-NR4(CR4R5)nr雜芳基、-0(CR4R5)m-雜環基和-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分可任選地被1—5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基垸基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；m是0、1、2、3、4或5;以及j是l或2。具體實施例方式本發明中包括的新化合物是那些如上述通式I所描述的化合物、及其藥物學上可接受的鹽和前藥。本發明還提供式I的化合物，其中W是Q-C,。烷基、CVC7環烷基、CVC7環垸基烷基、C3-C7雜環烷基或C3-C7雜環垸基烷基，它們中的每一個可任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S02R3、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、隱OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基烷基。本發明還提供式I的化合物其中R8是-OCF3、-Br或-Cl，W是氫，而R'是低級烷基或卣素。本發明還提供式I的化合物，其中W是氫或鹵素，而R'G是氫。本發明還提供式I的化合物，其中W是-C(O)OR3或-C(0)NR40113。本發明還提供式II的化合物Rii其中W、r1、r7、r8、r9和R^如以上式I所述。36本發明還提供式II的化合物，其中W是C,-do烷基、CyC7環垸基或C3-C7環垸基烷基，這些基團中的每一個都可任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S02R3、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、畫C(0)NR3r4、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基烷基。本發明還提供式II的化合物，其中RS是-OCF3、-Br或-Cl，而R1是低級垸基或鹵素。本發明還提供式II的化合物，其中W是氫或鹵素，而尺1()是氫。本發明還提供式II的化合物，其中W是-C(O)OR3或-C(0)NR4OR3。本發明還提供式III的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中W、R1、R7、R8、119和R'g如以上式I所述，而A是-0113或-NR4OR3，其中113和114如以上式1所述。本發明還提供式III的化合物，其中W是d-d。烷基、CVC7環烷基或C3-C7環烷基烷基，這些基團中的每一個都可任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R0、-S02NRjR4、-C(0)Rj、-C(0)ORJ、-OC(O)R'、-S02R\-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基。本發明還提供式m的化合物，其中R8是-OCF3、-Br或-Cl，W是氫，而R"是低級垸基或鹵素。本發明還提供式ni的化合物，其中W是氫或鹵素。本發明還提供式m的化合物，其中當A是-OR、寸，W是氫或低級烷基；以及當A是-Nf^ORS時，W是氫。本發明還提供式IIIa的化合物IIIa其中R1、R2、R7、118和R9如以上式I所述，而A是-OR3或-NR40113，其中113和114如以上式1所述。本發明還提供式IIIa的化合物，其中W是d-do垸基、C3-C7環垸基或C3-C7環烷基烷基，這些基團中的每一個都可任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S02R3、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基烷基。本發明還提供式IIIa的化合物，其中R8是-OCF3、-Br或-Cl，W是氫，而R'是低級垸基或鹵素。本發明還提供式IIIa的化合物，其中W是氫或鹵素。本發明還提供式IIIa的化合物，其中當A是-OW時，W是氫或低級垸基；以及當a是-nr40r3時，114是氫。一'—本發明還提供式IIIb的化合物IIIb其中R1、R7、118和W如以上式I所述，而A是-0113或—NR4OR3，其中rS和R"如以上式I所述。本發明還提供式IIIb的化合物，其中f是C,-do垸基、C3-C7環烷基或CVC7環烷基烷基，這些基團中的每一個都可任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二、氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR^kS^-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S02R3、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基垸基。本發明還提供式Illb的化合物，其中Rs是-OCF3、-Br或-Cl，而R1是低級烷基或鹵素。本發明還提供式IIIb的化合物，其中W是氟或氯。J^--^本發明還提供式IIIb的化合物，其中當A是-ORS時，W是氫或低級烷基；以及當A是-NR^)RS時，R"是氫。39除非另有明確定義外，在本發明的說明書中使用的術語采用以下定義。本發明中術語"C,-do垸基"、"垸基"和"低級烷基"是指具有1一10個碳原子的直鏈或支鏈垸基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、n-丁基、sec-丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、辛基等。優選的垸基是CL6烷基。更優選的烷基是C,.3烷基。術語"C2-C,。烯基"、"低級烯基"和"烯基"是指具有2—10個碳原子以及至少一個雙鍵的烴基，并且包括乙烯基、丙烯基、l-丁-3-烯基、l-戊-3-烯基、l-己-5-烯基等。更優選的是具有3—5個碳原子的低級烯基。術語"C2-do炔基"、"低級炔基"和"炔基"是指具有2—10個碳原子以及至少一個叁鍵的烴基，并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等。更優選的是具有3—5個碳原子的炔基。在本發明中術語"鹵素"是指氟、溴、氯和碘。術語"芳基"是指具有單環(如苯基)、多環(如聯苯基)或其中至少一個是芳香環的多個稠合環(如l'，2，3，4一四氫萘基、萘基)的芳香碳環基，其任選被例如鹵素、低級烷基、低級垸氧基、三氟甲基、芳基、雜芳基、和羥基單、二或三取代。術語"雜芳基"是指5-、6-或7-元環的一個或多個芳香環系，其包括稠合環系(其中至少一個是芳香性的)，具有5—10個原子，其中有至少一個并最多4個選自于氮、氧或硫的雜原子。雜芳基的例子有吡啶基、咪唑基、噴啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、剛哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3—二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5—二氮雜萘基、以及呋喃并吡啶基。螺環部分也包括在該定義的范圍內。雜芳基任選地被例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、鹵代垸基、芳基、雜芳基、和羥基單、二或三取代。在此所用術語"碳環"、"碳環基"、"環烷基"或"C3-d(,環烷基"是指具有3—10個碳原子的飽和碳環基團。該環烷基可以是單環或者多環稠合系統，而且可以稠合在芳香環上。此等基團的例子包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。該環烷基在此可以是未取代的，或者如詳細說明，可在一個或者多個合適的位置處被各種基團取代。例如，此等環垸基可任選地被例如以下基團取代C,-C6垸基、C,-C6垸氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(CrQO烷基氨基、二(C,-C6)烷基氨基、CVC6烯基、C2-CV炔基、Q-C6鹵代烷基、CVC6鹵代烷氧基、氨基(CVC6)垸基、單(d-C6)垸基氨基(C,-C6)烷基或二(C,-C6)烷基氨基(CrC6)院基o術語"雜環"或"雜環基"是指5-、6-或7-元環的一個或者多個碳環環系，其包括稠合環系，具有4一10個原子，其中包含至少l個至最多4個選自于氮、氧或硫的雜原子，其條件是該基團的環不包含兩個相鄰的O或S原子。稠合環系可以是稠合在芳香基團上的雜環。優選的雜環包括但不限于吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環戊烷基(oxepanyl)、硫雜環戊烷基(thiepanyl)、氧氮雜卓(oxazepinyl)、二氮雜卓、硫氮雜卓(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊環基、41吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑垸基咪唑啉基、咪唑啉基、3-氮雜二環[3丄0]己烷基、3-氮雜二環[4丄0]庚烷基、氮雜二環[2.2.2]己垸基、3H-吲哚基和喹嗪基。螺環部分也包括在該定義的范圍內。如有可能，衍生于上述基團的基團可以是C-連接的或N-連接的。例如，衍生于吡咯基的基團可以吡咯-l-基(N-連接的)或吡咯-3-基(C-連接的)。另外，衍生于咪唑的基團可以是咪唑_1_基(N-連接的)或咪唑-3-基(C-連接的)。其中2個環碳原子被氧代基團(=0)取代雜環基的例子是1，1-二氧代-鹵代嗎啉基。雜環基在此可以是未取代的，或者如詳細說明，可在一個或者多個合適的位置處被各種基團取代。例如，此等雜環基可任選地被例如以下基團取代C,-Q垸基、C,-C6垸氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C,-C6)垸基氨基、二(C廣C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、d-C6鹵代垸基、d-C6鹵代烷氧基、氨基(d-C6)垸基、單(C廣C6)垸基氨基(c,-Ce)烷基或二(c,-<:6)烷基氨基0:,《6)垸基。術語"芳基烷基"是指被一個或者多個(如上定義的)芳基取代的(如上定義的)烷基。更優選的芳基烷基是芳基-d.3-垸基。其例子包括芐基、苯基乙基等。術語"雜芳基烷基"是指被一個或者多個(如上定義的)雜芳基取代的(如上定義的)烷基。更優選的雜芳基垸基是5-或6-元雜芳基-C,.3-垸基。其例子包括噁唑基甲基、吡啶基乙基等。術語"雜環基烷基"是指被一個或者多個(如上定義的)雜環基取代的(如上定義的)垸基。更優選的雜環基烷基是5或6元雜環基《1.3-烷基。其例子包括四氫呋喃基甲基。術語"環垸基烷基"是指被一個或者多個(如上定義的)環垸基取代的(如上定義的)烷基。更優選的環烷基垸基是5或6元環垸基-C,.3-垸基。其例子包括環丙基甲基。術語"Me"代表甲基，"Et"代表乙基，"Bu"代表丁基，而"Ac"代表乙酰基。除非另有說明，在此所用術語"藥物學上可接受的鹽"包括在本發明化合物中存在的酸性和堿性基團的鹽。本身為堿性的本發明化合物能夠與各種無機和有機酸形成各種鹽。可用于制備本發明堿性化合物的藥物學上可接受的酸加成鹽的酸是那些能夠形成無毒性酸加成鹽的酸，即、包含藥物學上可接受的陰離子的鹽，如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、clavulanate、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、edislyate、estolate、乙磺酸鹽、乙基琥珀酸鹽、富馬酸鹽、gluceptate、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基resorcinate、hydrabamine、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碘化物、isothionate、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、pamoate(embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、teoclate、甲苯磺酸鹽、triethiodode、以及戊酸鹽。因為本發明的單個化合物可包括一個以上的酸性或堿性基團，所以本發明的化合物在單個化合物中有可能包括單、二或三鹽。如果在本發明的化合物中存在酸性基團，則可通過用堿性化合物處理本發明的化合物來形成鹽，特別是用無機堿。優選的無機鹽是那些用堿金屬和堿土金屬形成的鹽，如鋰、鈉、鉀、鋇和鈣。優選的有機堿鹽包括例如銨、二芐基銨、芐基銨、2-羥基乙基銨、二(2-羥基乙基)銨、苯基乙基芐基胺、二芐基-亞乙基二胺等鹽。酸性基團的其他鹽包括例如那些用以下物質形成的鹽普魯卡因、奎寧和N-甲基葡糖胺，以及43與堿性氨基酸形成的鹽，如甘氨酸、鳥氨酸、組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸。特別優選的鹽是本發明化合物的鈉或鉀鹽。對于堿性基團，所述鹽是用酸性化合物、特別是無機酸處理本發明的化合物而形成的鹽。優選的該類型的無機鹽包括例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等。優選的該類型的有機鹽包括例如與以下有機酸形成的鹽甲酸、乙酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、棕櫚酸、膽酸、粘酸、D-谷氨酸、D-樟腦酸、戊二酸、乙醇酸鹽、鄰苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、山梨酸、puric、苯甲酸、肉桂酸等。特別優選的該類型的鹽是本發明化合物的鹽酸鹽或硫酸鹽。在本發明的化合物中，在使用諸如(CR"RS)m或(CR411^的術語時，R"和RS可隨著1以上的m或t而變化。例如，如果m或t是2，術語(CR4R5)m或(CR4R5)t可等于—CH2CH2-或-CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-或任意數量的在W和RS定義范圍內的類似基團。本發明的某些化合物可具有不對稱中心，并且因此以不同對映體的形式存在。本發明化合物所有可能的異構體和立體異構體、以及它們的混合物也被認為是在本發明的范圍之內。對于本發明的化合物，本發明包括外消旋體、一種或多種對映體、一種或多種非對映異構體、或者它們的混合物的應用。本發明的化合物也可為互變異構體的形式。本發明涉及所有此等互變異構體及其混合物的應用。本發明還包括經同位素標記的化合物，該化合物與本發明的化合物是相同的，但是其中一個或者多個原子被具有與天然原子量或原子數不同的原子量或原子數的原子置換。可摻入在本發明化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、鱗、硫、氟和氯的同位素，如分別是2H、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、18F、和36C1。本發明的化合物、其前藥、以及包含上述同位素和/或其他原子的同位素的所述化合物或所述前藥的藥物學上可接受的鹽也在本發明的范圍內。某些經同位素標記的本發明的化合物，例如那些摻入放射性同位素如SH和"C的化合物，可用于藥物和/或底物組織分布分析中。氖化的(即3H)以及碳-14(即14C)同位素對于制備和可檢測性是特別優選的。另外，用更重的同位素如氘(即2H)取代，由于具有更高的代謝穩定性，可提供某些有利的治療價值，如增加體內半衰期或降低所需的劑量，并因此在某些情況下是優選的。經同位素標記的本發明的化合物及其前藥通常可通過用易于得到的經同位素標記的試劑替代未被同位素標記的試劑按照以下合成路線和/或實施例和制備例中描述的方法來制備。本發明還包括包含式I-IIIb化合物的藥物組合物以及通過給藥本發明的化合物的前藥來治療增殖性疾病或異常細胞生長的方法。具有游離氨基、酰胺基、羥基或羧基的本發明化合物可轉化為前藥。該前藥包括以下化合物氨基酸殘基或由一個或多個(如2、3或4個)氨基酸殘基組成的多肽鏈通過酰胺或酯鍵共價連接在本發明化合物的游離氨基、羥基或羧基上。氮基酸殘基包括但不限于20個通常用3個字母符號表示的天然氨基酸，而且還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、P-丙氨酸、Y-氨基丁酸、cirtulline、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和氮氨酸砜。也包括其他類型的前藥。例如，游離羧基可衍生為酰胺或烷基酯。如Jrfv朋cWZ)rMg"e/z've^y/ev/ews1996，79,115中所述，游離羥基通過使用以下基團來進行衍生化，所述基團包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧基甲基氧基羰基。羥基和氨基的氨基甲酸酯前藥，以及羥基的碳酸酯前藥、磺酸酯和硫酸酯，也包括在內。還包括羥基的衍生化如(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚，其中所述酰基可以是烷基酯，任選被包括但不限于醚、胺和羧酸官能團的基團取代，或者其中所述酰基是如上所述的氨基酸酯。該類型的前藥描述在以下文獻45中,MW.C/zem.1996,39,10。游離胺也可被衍生為酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有這些其他部分可摻入包括但不限于醚、胺和羧酸官能團的基團。應理解的是，如果兩個或者更多的基團被連續地用于限定連接在結構上的取代基，則第一個命名的基團被認為是端基，而最后命名的基團被認為是連接在所需的結構上。因此，例如，芳基烷基是通過烷基連接在所需的結構上。本發明還涉及用于治療哺乳動物中過度增殖性疾病的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的本發明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物，以及藥物學上可接受的載體。在一個實施方案中，所述藥物組合物是用于治療癌癥，如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、頭、頸、腎、卵巢、前列腺、結腸直腸、食管、睪丸、婦科或甲狀腺癌。在另一個實施方案中，所述藥物組合物是用于治療非癌癥性的過度增殖性疾病，如良性的皮膚(如牛皮癬)、再狹窄、或前列腺(如良性的前列腺肥大(BPH))增生。本發明還涉及用于治療哺乳動物中胰腺炎或腎疾病(包括增殖性腎小球腎炎和糖尿病誘發的腎疾病)或者治療哺乳動物疼痛的藥物組合物，其包括治療有效量的本發明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物，以及藥物學上可接受的載體。本發明還涉及用于預防哺乳動物中胚細胞移植的藥物組合物，其包括治療有效量的本發明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物，以及藥物學上可接受的載體。本發明還涉及用于治療哺乳動物中與血管發生或血管形成有關的疾病的藥物組合物，其包括治療有效量的本發明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物，以及藥物學上可接受的載體。在一個實施方案中，所述藥物組合物是用于治療選自于以下組中的疾病腫瘤血管發生，慢性炎性疾病如類風濕性關節炎，動脈硬化，炎性腸疾病，皮膚疾病如牛皮癬、疹、和硬皮病，糖尿病，糖尿病性視網膜炎，早熟性視網膜炎，與年齡有關的肌肉減退，血管瘤，神經膠質瘤，黑素瘤，卡波濟肉瘤，以及卵巢、乳腺、肺、胰腺、前列腺、結腸和表皮癌。本發明還涉及治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的本發明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物。在一個實施方案中，所述方法涉及治療以下疾病癌癥，如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、頭、頸、腎、卵巢、前列腺、結腸直腸、食管、睪丸、婦科或甲狀腺癌。在另一個實施方案中，所述方法是用于治療非癌癥性的過度增殖性疾病，如良性的皮膚(如牛皮癬)、再狹窄、或前列腺(如良性的前列腺肥大(BPH))增生。本發明還涉及治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的本發明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物以及選自于以下組中的抗腫瘤劑有絲分裂抑制劑、垸基化劑、抗代謝藥物、插入抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素藥、血管發生抑制劑、以及抗雄激素。本發明還涉及治療哺乳動物中胰腺炎和腎疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的本發明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物。本發明還涉及預防哺乳動物中胚細胞移植的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的本發明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物。本發明還涉及治療哺乳動物中與血管發生或血管形成有關的疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的本發明的化合物或其藥47物學上可接受的鹽、前藥或水合物。在一個實施方案中，所述方法是用于治療選自于以下組中的疾病腫瘤血管發生，慢性炎性疾病如類風濕性關節炎，動脈硬化，炎性腸疾病，皮膚疾病如牛皮癬、疹、和硬皮病，糖尿病，糖尿病性視網膜炎，早熟性視網膜炎，與年齡有關的肌肉減退，血管瘤，神經膠質瘤，黑素瘤，卡波濟肉瘤，以及卵巢、乳腺、肺、胰腺、前列腺、結腸和表皮癌。根據本發明的方法，可用本發明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥和水合物治療的患者包括例如己被診斷患有以下疾病的患者牛皮癬，再狹窄，動脈粥樣硬化，BPH，肺癌，骨癌，CMML，胰腺癌，皮膚癌，頭和頸的，皮膚或眼內黑素瘤，子宮癌，卵巢癌，直腸癌，肛門區域的癌癥，胃癌，結腸癌，乳腺癌，睪丸癌，婦科腫瘤(如子宮肌瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌)，何杰金(Hodgkin)氏病，食管癌，小腸癌，內分泌系統的癌癥(如甲狀腺癌、甲狀旁腺癌或腎上腺癌)，軟組織的肉瘤，尿道癌，陰莖癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，兒童實體瘤，淋巴細胞的淋巴瘤，膀胱癌，腎或輸尿管癌(如腎細胞癌、腎盂癌)，或者中樞神經系統的癌癥(如原發性CNS淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦干神經膠質瘤或垂體腺癌)c本發明還涉及用于抑制哺乳動物中異常細胞生長的藥物組合物，其包括本發明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物以及化療劑，其中本發明化合物、其鹽、溶劑化物或前藥的量以及所述化療劑的量在一起能夠有效地抑制異常細胞生長。目前在本領域中已知許多的化療劑。在一個實施方案中，所述化療劑選自于以下組中有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝藥物、插入抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素藥、血管發生抑制劑、以及抗雄激素。本發明還涉及用于抑制哺乳動物中異常細胞生長或者治療過度增殖性疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給藥一定量的本發明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物并聯合放射療法，其中本發明化合物、其鹽、溶劑化物或前藥的量以及放射療法在一起能夠在哺乳動物中有效地抑制異常細胞生長或者治療過度增殖性疾病。給藥放射治療劑的技術在本領域中是已知的，而且這些技術都可用于以上聯合療法中。在該組合療法中本發明化合物的給藥量可如下所述進行確定。據信，本發明的化合物能夠使異常細胞對于用于殺死和/或抑制此等細胞生長的放射治療更為敏感。因此，本發明還涉及用于使哺乳動物中的異常細胞對于放射治療更加敏感的方法，其包括向所述哺乳動物給藥一定量的本發明化合物或其藥物學上可接受的鹽或溶劑化物或前藥，其中所述量對于增加異常細胞對放射治療的敏感性是有效的。在該方法中，本發明化合物、其鹽或溶劑化物的量可根據如下所述的用于測定這些化合物的有效量的方法來確定。本發明還涉及抑制哺乳動物中異常細胞生長的方法和藥物組合物，其包括一定量的本發明的化合物或其藥物學上可接受的鹽或溶劑化物、前藥、或同位素標記的衍生物，以及一定量的一種或多種選自于抗血管發生劑、信號傳導抑制劑、和抗增殖劑的物質。抗血管發生劑如MMP-2(基質一金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質一金屬蛋白酶9)抑制劑和COX-II(環加氧酶II)抑制劑可與本發明的化合物以及藥物組合物聯合使用。有用的COX-II抑制劑的例子包括CELEBREX(alecoxib)、伐地考昔、和羅非考昔。有用的基質金屬蛋白酶抑制劑的例子描述在以下文獻中WO96/33172(1996年10月24日公開)、WO96/27583(1996年3月7日公開)、第97304971.1號歐洲專利申請(1997年7月8日申請)、第99308617.2號歐洲專利申請(1999年10月29日申請)、WO98/07697(1998年249月26日公開)、WO98/03516(1998年1月29日公開)、WO98/34918(1998年8月13日公開)、WO98/34915(1998年8月13日公開)、WO98/33768(1998年8月16日公開)、第606，046號歐洲專利公布(1994年7月13日公開)、第931,788號歐洲專利公布(1999年7月28日公開)、WO90/05719(1990年5月31日公開)、WO99/52910(1999年10月21日公開)、WO99/52889(1999年10月21日公開)、WO99/29667(1999年6月17日公開)、第PCT/IB98/01113號PCT國際申請(1998年7月21日申請)、第99302232.1號歐洲專利申請(1999年3月25日申請)、第9912961.1號英國專利申請(1999年6月3日申請)、第60/148,464號美國臨時專利申請(1999年8月12日申請)、第5,863,949號美國專利(1999年1月26日授權)、第5,861,510號美國專利(1999年1月19日授權)、以及第號歐洲專利公布780,386(1997年6月25日公開)，所有以上文獻的內容在此全部并入作為參考。優選的MMP-2和MMP-9抑制劑是那些在抑制MMP-1方面幾乎沒有或者根本沒有活性的抑制劑。更優選的是那些相對于其他基質一金屬蛋白酶(即、MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-IO、MMP匪ll、MMP誦12、和MMP-13)選擇性抑制MMP-2禾口/或MMP-9的抑制劑。一些可用于本發明中的MMP抑制劑的具體例子是AG-3340、RO32-3555、和RS13-0830。術語"異常細胞生長"和"過度增殖性疾病"在本申請是可以相互交換使用的。除非另有說明，在此所用術語"異常細胞生長"是指獨立于正常細胞調節機制(如接觸抑制作用丟失)的細胞生長。這例如包括以下的異常生長(1)通過表達突變的酪氨酸激酶或者受體酪氨酸激酶的過度表達而增殖的腫瘤細胞(腫瘤)；(2)其中發生異常酪氨酸激酶活化的其他增殖性疾病的良性和惡性細胞；(3)任何通過受體酪氨酸激酶增殖的腫瘤；(4)任何通過異常絲氨酸/蘇氨酸激酶活化而增殖的腫瘤；以及(5)其中發生異常絲氨酸/蘇氨酸激酶活化的其他增殖性疾病的良性和惡性細胞。除非另有說明，在此所用術語"治療"是指反轉、緩解、抑制該術語所適用的疾病或病癥、或者所述疾病或病癥的一種或多種癥狀。包括在本發明中的代表性的本發明化合物包括但不限于實施例中的化合物及其藥物學上可接受的酸或堿加成鹽或前藥。以下實施例僅是用于說明本發明的具體實施方案，而絕不是用于限制本發明說明書以及所附權利要求書的范圍。本發明的化合物的制備顯示在以下合成路線l一4中。51<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>合成路線la<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>合成路線254合成路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>合成路線5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>PCT專利申請WO00/42022(2000年7月20日公開)提供了制備一些本發明化合物的總合成方法。上述專利申請的整個內容在此并入作為參考。僅是用于說明本發明的具體實施方案，而絕不是用于限制本發明說明書以及所附權利要求書的范圍。本發明的化合物的制備方法示于以下合成路線l一4中。合成路線l顯示了本發明化合物的合成。在步驟1中，使用標準的條件，優選在H2S04中的發煙硝酸，是所述酸硝酸化。在步驟2中，在室溫下于水中用NH40H置換氟，然后小心地用濃的無機酸酸化至pH接近0，由此制備所述苯胺。在步驟3中，通過標準的方法，包括但不限于Fisher酯化(MeOH、H2S04)，然后在合適的有機溶劑如PhMe/MeOH或THF/MeOH中與TMSCHN2反應，由此制備所述酯。在步驟4中，使所述酯與過濾的合適苯胺或者在有機溶劑如二甲苯中進行加熱(60—200°C)，由此制備二苯胺基衍生物。例如，如果R'二Me且R2=H，優選的方法是在二甲苯中于回流下攪拌所述酯和10當量的苯胺，直至反應完全。在步驟5中，通過標準反應條件，包括但不限于在有機溶劑如EtOH或THF中用H2、或Pd/C或Pd(OH)2/C或Raney鎳，在AcOH中用Fe，在AcOH中用Zn，或者在MeOH中用Zn、NH4Cl(aq)，還原所述硝基芳烴，以產生二胺。在步驟6中，僅與甲酸一起加熱或者在合適的溶劑如EtOH中與甲醚乙酸鹽一起加熱，由此使所述二胺環化。或者，當R'或I^不是鹵素時，在甲酸中與Pd(OH)2/C或其他鈀源如Pd/C—起加熱，由此將硝基芳烴直接轉化為苯并咪唑。在步驟8中，通過標準方法，包括但不限于在有機輔助溶劑如THF和MeOH中使用NBS或NCS和pTsOH，可加入鹵化物。在步驟9中，使苯并咪唑烷基化，以形成Nl和N3產物接近相同的混合物，它們可通過標準技術分離，包括例如色譜法和研磨。垸基化反應是在合適的有機溶劑如DMF或THF中于0—8(TC的溫度下使用烷基化劑如烷基鹵和堿如NaH或K2C03而完成的。R"可通過本領域已知的如下所述的各種合成方法進行改性。在步驟10中，所述酯通過標準的皂化方法進行水解。接著在步驟11中通過標準的偶聯方法將酸轉化為所希望的異羥肟酸鹽，所述偶聯方法包括但不限于在合適的有機溶劑如DMF、THF或二氯甲烷中使用EDCI、HOBt或PyBOP以及合適的羥胺。合成路線2顯示了其中在與硝基酯偶聯之前R8取代基在苯胺上的實施例。反應描述與合成路線1相同，區別在于不需要加入W取代基，因為其在開始時就已存在于苯胺上。在合成路線3中顯示了N3垸基氨基苯并咪唑衍生物的制備。在步驟1中，使用合適的氧化劑如在合適溶劑中的Os04或者KMn04或12、AgOAc、AcOH、水，使N3垸基化苯并咪唑異羥肟酸鹽的端烯烴二羥基化。該二醇在步驟2中在合適的二相混合物中用Nal04或Pb(OAc)4進58一步氧化，形成醛。或者(步驟3)，所述烯烴可通過標準方法直接轉化為醛，所述方法包括但不限于臭氧/Me2S、NaKVOs04或KMn04。在步驟4中，在有或沒有AcOH的情況下，在合適的溶劑如二氯甲烷、乙腈或THF中，使用標準方法如Na(CN)BH3、Na(0Ac)3BH、NMe4BH(OAc)3，通過還原性胺化反應制備胺。優選的還原胺化反應是用胺、Me4NBH(OAc)3和乙酸在MeCN中于室溫下處理所述醛。合成路線4顯示了其中W是雜環的本發明化合物的制備。在步驟1中，在合適的溶劑如EtOH中于50—10(TC的溫度下與肼一起攪拌，由此將甲基酯轉化為酰肼。通過與合適的試劑環化制備所希望的雜環衍生物。對于噁二唑21，所述酰肼在合適的有機溶劑如EtOH中于升高的溫度(50_100°C)下用原甲酸酯如原甲酸三乙酯、以及酸催化劑如pTsOH處理。對于羥基噁二唑22，所述酰肼可在合適的溶劑如甲苯中于50—120。C的溫度下與光氣或光氣等價物如三光氣或羰基二咪唑環化。巰基噁二唑23可通過在合適的有機溶劑如EtOH中于升高的溫度(50—100'C)下與二硫化碳、和堿如KOH反應來制備。氨基噁二唑24可通過在兩相溶劑系統如二噁烷和水中于室溫下與BrCN和堿如NaHC03的反應來制備。最后，取代的氨基噁二唑25可如下制備首先使所述酰肼與合適的異硫氰酸酯在合適的有機溶劑DMF或THF中于25—100'C的溫度下反應。中間產物可分離或者通過在合適的有機溶劑如THF和DMF中于室溫一8(TC的溫度下用EDCI或其他碳二亞胺處理而進行環化。在合成路線5中描述了酮基苯并咪唑衍生物的制備。在步驟1中，通過標準的還原方法，優選O"C下在THF中的LAH或者室溫下在EtOH:THF中的NaBH4，將甲基酯轉化為芐基醇。在步驟2中，在丙酮THF中于5(TC下用Mn02進行氧化，形成醛。在步驟3中，在THF中于低溫(如一78'C)下向所述醛中添加有機金屬試劑如有機鋰試59劑和格氏試劑，形成取代的芐基醇。在步驟4中，在標準的條件下，如Swern或Dess-Martin氧化反應，氧化所述芐基醇，由此制備所述酮基衍生物。本發明的化合物有可能具有不對稱的碳原子。基于它們的物理活性性質的差異，通過本領域技術人員己知的方法，例如色譜法或分級結晶法，可將非對映異構體混合物分離為單個非對映異構體。通過與合適旋光化合物(如醇)的反應，將對映體混合物轉化為非對映異構體混合物，分離所述非對映異構體并轉化(例如水解)所述單個非對映異構體為相應純的對映體。所有此等異構體，包括非對映異構體混合物和純的對映體，都被認為是本發明的一部分。本發明化合物的活性可通過以下方法進行測定。在E.coli中表達N-端6His標記的、組成性活性MEK1(2-393)，然后通過常規方法純制該蛋白"/m箏乂，Scz'e"ce1994，265,966-970)。MEK1的活性通過以下方法進行評估在MEK1存在下，測量來源于Y-"P-ATP中的Y，P-磷酸酯在N-端His標記的ERK2上的摻入，該N-端His標記的ERK2是在E.coli中表達的并通過常規方法純制的。該實驗是在96孔聚丙烯板上進行的。溫育混合物(100[iL)包括25mMHepes,pH7.4、10mMMgCl2、5mM|3-甘油磷酸鹽、100/xM原釩酸鈉、5mMDTT、5nMMEK1、和1|nMERK2。將抑制劑懸浮在DMSO中，然后所有的反應(包括對照)都是在1XDMSO的最終濃度下進行的。添加10jliMATP(0.5inCi，"P-ATP/孔)，由此使反應開始，然后在室溫下溫育45分鐘。添加等體積的25%TCA，以使反應停止，并使蛋白沉淀。沉淀出的蛋白收集在玻璃纖維B過濾板上，并用TomtecMACHIII收集器洗除過量的經標記的ATP。在添加30^L/孔的PackardMicroscint20之前，使所述板進行空氣干燥，然后使用PackardTopCount對這些板進行計數。在該實驗中，本發明的化合物表現出不超過50nM的IC50。60以下化合物代表了具有此等活性的化合物。化合物#29mmm本發明的化合物(以下稱為"活性化合物")的給藥可通過任何能夠將該化合物轉運至作用部位的方法來實現。這些方法包括口服途徑、十二指腸內途徑、非胃腸道注射(包括靜脈、皮下、肌肉內、血管內或輸注)、局部和直腸給藥。活性化合物的給藥量將取決于所治療的患者、疾病或病癥的嚴重程度、給藥率、化合物的處置、處方醫生的感覺。但是，有效劑量范圍是約0.001—100mg/kg體重/天，優選約1一35mg/kg/day，可在單個劑量中或者分為多個劑量。對于70kg的人，該劑量相當于約0.05—7g/天，優選為約0.05—2.5g/天。在某些情況下，低于上述劑量范圍下限的劑量水平有可能已是足夠的，而在其他情況下，在不產生任何有害副作用的情況下可使用更高的劑量，其條件是此等更大的劑量首先被分為數個小的劑量，用于整天的給藥。活性化合物可以單獨給藥或者與一種或多種其他抗腫瘤物質組合使用，這些其他的抗腫瘤物質例如選自于有絲分裂抑制劑，如長春堿烷基化劑，如順鉑、卡鉑和環磷酰胺；抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、和羥基脲，或者例如在第239362號歐洲專利申請中公開的優選抗代謝藥之一，如N-(5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生長因子抑制劑；細胞周期抑制劑；插入抗生素，如阿霉素和博來霉素；酶，如干擾素；以及抗激素，例如，抗雌激素，如Nolvadex(他莫昔芬)，或者例如，抗雄激素如Casodex(4，-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基-3，-(三氟甲基)-N-丙酰苯胺)。此等組合治療可通過同時、順序或分開給藥各單獨治療成分來實現。本發明的組合物例如可為使用口服給藥的形式，如片劑、膠囊、丸劑、緩釋制劑、溶液、混懸液，用于非胃腸道注射的形式，如無菌溶液、混懸液或乳液，用于局部給藥的形式，如軟膏或乳膏，或者是用于直腸給藥的形式，如栓劑。該藥物組合物可以是適用于單獨給藥精確劑量的單元劑量劑型。該藥物組合物將包括常規的藥物載體或賦形劑以及作為活性成分的本發明化合物。另外，其還可包含其他的藥物或藥劑、載體、輔劑等。示例性的非胃腸道給藥劑型包括活性化合物在無菌水溶液(例如丙二醇水溶液或葡萄糖水溶液)中的溶液或混懸液。如果需要，此等進行可進行合適的緩沖。合適的藥物載體包括惰性稀釋劑或填料、水和各種有機溶劑。如果需要，該藥物組合物可包含其他成分，如調味劑、粘合劑、賦形劑等。因此，對于口服給藥，可使用包含各種賦形劑如檸檬酸、各種崩解劑如淀粉、藻酸和某些復合硅酸鹽、以及粘合劑如蔗糖、明膠和阿拉伯膠的片劑。另外，對于成片，潤滑劑通常是非常有用的，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石。類似類型的固體組合物也可以軟和硬填充明膠膠囊的形式使用。因此，優選的材料包括乳糖和高分子量聚乙二醇。如果需要口服給藥含水混懸液或酏劑時，其中的活性化合物可與甜味劑或調味劑、著色劑或染料組合使用，而且，如果需要，還可添加乳化劑或懸浮劑、以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和它們的混合物。制備各種具有特定含量的活性化合物的藥物組合物的方法是已知的，或者對于本領域技術人員是顯而易見的。例如可參見Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Ester,Pa.,15Edition(1975)。以下提供的實施例和制備方法進一步說明本發明的化合物以及制備這些化合物的方法。應理解的是，本發明的范圍不僅局限于這些實施例和制備方法中。在以下實施例中，除非另有說明，具有單個手性中心的分子是以外消旋混合物的形式存在。除非另有說明，那些具有兩個或者更多個手性中心的分子則以非對映異構體的外消旋混合物的形式存在。單個的對映體/非對映異構體可通過本領域技術人員已知的方法得到。所有文章和參考文獻(包括專利)的內容都并入本申請中作為參考。將通過以下實施例進一步說明本發明，但是這些實施例絕不意味著是對本發明范圍或精神的限制。起始物和各種中間體可市售得到、由市售得到的化合物制備、或者使用已知的合成方法進行制備。以下是制備本發明的中間體的方法的代表性例子。63實施例實施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺(11a)步驟A:2,3,4-三氟-5-硝基-苯甲酸2在一個3升三口圓底燒瓶中加入125mlH2S04。添加發煙硝酸(8.4ml,199mmol)，然后輕柔地攪拌混合物。在90分鐘的時間內，按照每次5g的量添加2,3,4-三氟苯甲酸1(25g，142mmol)。暗棕黃色的溶液在反應完成時攪拌60分鐘。將反應混合物傾倒在1升的冰水混合物中，并用乙醚(3x600ml)萃取。合并的有機萃取液進行干燥(MgS04)，然后減壓濃縮，得到黃色固體。將該固體懸浮在己烷中并攪拌30分鐘，之后過濾，得到29g(92%)純凈的所希望的產物，其為淡黃色固體經檢測MSAPCI(-)m/z220(M-1)。步驟B:4-氨基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸3在0。C下將氫氧化銨溶液(~30%水溶液)(35ml，271mmol)添加至2，3，4-三氟-5畫硝基-苯甲酸2(15g，67.8謹ol)在30ml水中的溶液內，同時進行攪拌。氫氧化銨添加完成后，將反應混合物溫熱至室溫，同時進行攪拌。2.5小時后，將反應混合物冷卻至0°C，然后小心地添加濃鹽酸，直至反應混合物的pH接近O。反應混合物用水(30ml)稀釋，然后用乙醚(3x50ml)萃取。合并的有機萃取液進行干燥(MgS04)，然后減壓濃縮，得到14g(95%)純的標題化合物經檢測為MSAPCI(-)w/z217(M-1)。步驟C:4-氨基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲基酯4于0。C和氮氣氛下將2M的TMS重氮甲烷己烷溶液(6.88ml，13.75mmol)添加至4-氨基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸3(2.00g,9.17mmol)在25ml4:1THF:MeOH內的懸浮液中。添加完成后，反應混合物溫熱至室溫。0.5小時后，通過小心地添加乙酸破壞過量的TMS重氮甲烷。減壓濃縮反應混合物，然后真空干燥，得到1.95g(92%)純的標題化合物經檢測MSAPCI(-)m/z231(M-l)。步驟D:4-氨基-3-氟-5-硝基-2-o-甲苯基氨基-苯甲酸甲基酯5a4-氨基-2，3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲基酯4(12.0g，51.7mmol)懸浮在二甲苯(60ml)中，然后添加oW/w-甲胺苯(55.2ml,517mmol)。在氮氣氛下將反應混合物加熱至回流，同時進行攪拌。36小時后，將反應混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，然后用10%鹽酸水溶液洗漆。含水洗滌液用乙醚萃取。合并的有機萃取液減壓濃縮。殘留物溶解在二氯甲烷中，然后通過玻璃漏斗中的硅膠過濾，用二氯甲烷洗滌。回收三該部分。第一個部分(2升)通過HPLC純制。第二個部分(1升)和第三個部分(1升)僅是部分純的。第一個部分減壓濃縮并用乙醚研磨，得到11.2g(68%)純凈的所希望的產物，其是亮黃色的固體經檢測MSAPCI(-)m/z318(M-l)。步驟E:7-氟-6-o-甲苯基氨基-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯7a4-氨基-3-氟-5-硝基-2-o-甲苯基氨基-苯甲酸甲基酯5a(1.57g,4.92mmol)、甲酸(25ml,26.5匪ol)和20%Pd(OH)2/C(1.57g,2.95讓ol)在25mlEtOH中加熱至95°C，并同時進行攪拌。16小時后，將反應混合65物冷卻至室溫，然后添加0.5g20%Pd(OH)2/C和10ml甲酸。將反應混合物加熱至95°C，同時進行攪拌。16小時后，將反應混合物冷卻至室溫，通過Celite過濾，并用EtOH洗滌。減壓濃縮濾液，直至沉淀出所希望的產物。過濾收集所希望的產物。重新濃縮濾液，直至沉淀出更多的所希望的產物。過濾收集產物。重復EtOH濃縮、產物過濾數次。回收1.09g(74%)純的所希望的產物經檢測MSAPCI(+)w/z300(M+l);經檢測MSAPCI(-)m/z298(M-l)。步驟F:7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯8a在氮氣氛下將7-氟-6-o-甲苯基氨基-l/7-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯7a(2.00g,6.68mmol)懸浮在1:1THF:MeOH混合物(60ml)中并冷卻至-78°C。添加NBS(1.20g，6.75mmol)在1:1THF/MeOH(5ml)中的溶液，然后添加TsOH'H20(1.9g,10.0mmol)的MeOH(5ml)溶液。30分鐘，使反應混合物溫熱至0°C，并在1小時后溫熱至室溫。16小時后，進一步添加NBS(0.12g，0.67mmol)，并攪拌反應混合物3小時。添加10XNa2S2O4溶液，由此淬滅反應混合物。30分鐘后，反應混合物用水和乙酸乙酯稀釋，然后分層。含水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液進行干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮。回收的固體用二氯甲烷研磨，得到2.00g(79%)純的所希望的產物經檢測MSAPCI(+)m/z380,378(M+lBr圖形)。步驟G:7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸10a將7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-li7-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯8a(63mg,0.167mmol)懸浮在MeOH(1.5ml)中，然后添加20%NaOH(400u1)溶液。16小時后，反應混合物冷卻至0'C，然后滴加1NHC1溶液直至pH為2—3。反應混合物用乙酸乙酯和水稀釋，然后分層。有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮，得到58mg(95。/。)所希望的產物:經檢測MSAPCI(+)m/z366，364(M+lBr圖形)；經檢測MSAPCI(-)m/z364,362(M-lBr圖形)。步驟H:7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺lla將7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸10a(48mg，0.132mmol)溶解在1:1THF:二氯甲烷(1ml)中，添加Hunig堿(0.23/xl，1.32mmol)，然后再添加PyBOP(82mg，0.158mmol)。數分鐘后，添加環丙基甲基羥胺鹽酸鹽(20mg，0.158mmo)(WO0042022)。反應完成后，混合物在二氯甲烷和飽和NaHC03溶液之間分配。分層，并用飽和NaHC03和鹽水洗滌有機層。有機層進行干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮。通過FCC(用洗脫20:1二氯甲垸MeOH)純制后，分離出25mg(45%)純的標題化合物經檢測MSESI(+)附/z435,433(M+lBr圖形)；經檢測MSESI(-)m/z433，431(M-lBr圖形)；'HNMR(400MHz,CDC13)58.15(s,1H)，8.02(s，1H),7.28(s,1H)，7.43(d，1H)，7.07(dd,1H).6.36(m,1H),3.70(d,2H),2.38(s，3H),0.86(m，1H)，0.41(m，2H),0.13(m，2H);19F畫R(376MHz,CDC13)—134.05(s).7-氟-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(27a)步驟A:4-氨基-3-氟-5-硝基-2-苯基氨基-苯甲酸甲基酯26a實施例267將4-氨基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲基酉旨4(23.48g,101.1mmol)——實施例1步驟C的產物懸浮在中二甲苯(125mL)中，然后添加苯胺(92mL，1011mmol)。反應混合物在125。C和氮氣氛下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，并從溶液中沉淀出固體。過濾收集該固體，并先后用二甲苯和乙醚洗滌。回收的22.22g(72.78mmol)黃色固體是純的所希望的產物。減壓濃縮濾液，重新溶解在二氯甲垸中，并由硅膠柱中用二氯甲烷洗脫。減壓濃縮所希望的部分，得到棕色固體，其用乙醚研磨，得到5.47g(17.91mmol)黃色固體，其是純的所希望的產物。合并產物的產量為27.69g(90%)。經檢測MSAPCI(-)m/z304(M-1)。步驟B:7-氟-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯27a在乙醇(250mL)中于40。C和氮氣氛下攪拌4-氨基-3-氟-5-硝基-2-苯基氨基-苯甲酸甲基酯26a(16.70g,54.71mmol)、甲酸(250mL,6.63mol)和20%Pd(OH)2/C(9,00g,16.91匪ol)共2小時，然后在95。C下16小時。將反應混合物冷卻至室溫，并通過Celite過濾，用乙酸乙酯洗滌。濾液減壓濃縮，得到黃色固體。該固體用乙醚研磨，得到13.47g(86%)棕黃色固體狀的所希望的產物。經檢測MSAPCI(+)w/z286(M+l);經檢測MSAPCI(-)m/z284(M隱l)。6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(8b)實施例3步驟A:6-(4-溴-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯28a將7-氟-6-苯基氨基-3//-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯27a(4.99g,17.51mmol)溶解在A^V-二甲基甲酰胺(275mL)中。在室溫和氮氣氛下添加固體狀的7V-溴代琥珀酰亞胺(3.15g,17.70mmol)，并攪拌反應混合物。30分鐘后，添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液，由此淬滅反應混合物。將反應混合物傾倒在分離漏斗中，用水和乙酸乙酯稀釋，然后分層。含水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用水洗滌3次，用鹽水洗滌l次，接著干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮，產生6.38g(100%)純的所希望的產物，其為棕黃色固體。經檢測MSESI(+)w/z364，366(M+Br圖形)。步驟B:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯8b將6-(4-溴-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯28a(6.38g，17.51mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(275mL)。在室溫和氮氣氛下添加固體狀的N-氯琥珀酰亞胺(2.36g，17.70mmol)，并攪拌反應混合物，直至反應完全(5—6天)。添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液，由此淬滅反應混合物，得到一懸浮液。過濾收集所得的固體，用水和乙醚洗滌，然后在減壓下干燥，產生6.07g(87%)純的所希望的產物，其為米黃色固體。經檢測MSESI(+)m/z398，400(M+Br圖形)。6-(2，4-二氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(8c)實施例469在氮氣氛下將7-氟-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯27a(1.00g,3.51mmol)懸浮在1:1四氫呋喃/甲醇(20mL)中并冷卻至-78°C。先后添加TsOHH20(3.00g，10.50mmol)和N-氯琥珀酰亞胺(0.95g7.08mmol)。10分鐘后，將反應混合物溫熱至0°C，得到一溶液，并在30分鐘后溫熱至室溫。攪拌16小時后，反應完全。添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液，由此淬滅反應混合物，用乙酸乙酯和水稀釋，然后分層。含水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(N32S04)，然后減壓濃縮。所得固體殘留物用二氯甲烷研磨，產生的白色固體通過過濾收集，得到1.05g(85%)純的所希望的產物。經檢測MSESI(+)m/z355，357(M+Cl圖形)。6-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-S-羧酸甲基酯(8d)步驟A:4-氨基-3-氟-2-(2-氟-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯5b將4-氨基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲基酯4(1.50g,6.46mmol)懸浮在二甲苯(7.5mL)中，然后添加2-氟-苯基胺(6.24mL,64.6mmol)。反應混合物在14(TC和氮氣氛下攪拌。攪拌6天后，反應完全。將反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲垸稀釋，在硅膠柱上用二氯甲垸(1L)洗脫過濾，得到橙色濾液。該濾液濃縮至干，然后用乙醚研磨，產生亮黃色固體。重復進行研磨。收集黃色固體，得到1.08g(52%)純的所希望的產物。經檢測MSAPCI(-)w/2322(M-l)。實施例5步驟B:6-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯8d通過已描述的還原/環化和溴化步驟，轉化4-氨基-3-氟-2-(2-氟-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯5b，得到所希望的產物。經檢測MSESI(+)w/z382,384(M+,Br圖形)。6陽(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(8e)通過已描述的溴化反應步驟，轉化7-氟-6-o-甲苯基氨基-3i7-苯并咪哇-5-羧酸甲基酯7a，不同之處在于使用7V-氯琥珀酰亞胺替代7V-溴代琥珀酰亞胺，得到所希望的產物。經檢測MSESI(+)m/z334,336(M+，Cl圖形)。7-氟-6-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(8f)步驟A.4-氨基-3-氟-2-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯12a實施例6實施例7將4-氨基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲基酯4(0.50g，2.15mmol)懸浮在二甲苯(3mL)中，然后添加2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基胺(1'00g，5,23mmol)。反應混合物在14(TC和氮氣氛下攪拌。攪拌7天后，反應產物是起始物和產物的混合物。將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物傾倒在分離漏斗中，添加乙醚和10%鹽酸水溶液，然后分層。含水相用三份乙醚萃取。合并的乙醚層干燥(MgS04)，然后減壓濃縮。殘留物重新溶解在二氯甲烷中，然后在硅膠柱上用二氯甲垸進行洗脫過濾。濾液減壓濃縮，得到亮黃色固體。該固體用乙醚洗滌，而濾液減壓濃縮，殘留物通過FCC(用100%二氯甲烷洗脫)進一步純制，得到0.39g(45%)黃色固體狀所希望的純產物。經檢測MSAPCI(-)wi/z402(M-l)。步驟B.7-氟-6-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯8f通過已描述的還原/環化步驟轉化4-氨基-3-氟-2-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯12a，產生所希望的產物。經檢測MSAPCI(+)m/z384(M+l);經檢測MSAPCI(-)m/z382(M-l)。實施例8羥胺的制備用于合成本發明化合物的羥胺可如下制備。(i)0-(2-甲氧基-乙基)-羥胺步驟A:2-(2-甲氧基-乙氧基)-異B引哚-l,3-二酮將DEAD(10mL，63mmol)添加至2-甲氧基乙醇(5.0mL,63mmol)、PPh3(17g，63mmol)、和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(10g，62mmol)在THF(170mL)中的混合物內。所得的橙色溶液在室溫下攪拌16小時。真空濃縮反應混合物，過濾出固體并用CHCl3洗滌。濃縮濾72液，過濾出固體并用CHCh洗滌。重復該輔助，直至沒有沉淀物形成。最終的黃色固體由乙醇中重結晶，得到所希望的產物(7.7g，55%)。步驟B:0-(2-甲氧基-乙基)-羥胺在室溫下向2-(2-甲氧基-乙氧基)-異吲哚-l,3-二酮(7.7g,35mmol)在CH2C12(30mL)中的溶液內添加甲基肼(2.0mL,36mmol)。所得的溶液在室溫下攪拌16小時。過濾出白色的固體。在減壓下小心地蒸餾出溶劑，濃縮物進行真空蒸餾(20torr,57-58°C)，得到所希望的產物(2.2g,68%)。(ii)使用合適的醇如上所述制備以下羥胺。異吲哚-l,3-二酮中間體通過快速色譜純制。G〃o^H20_(2_異丁氧基_乙基)_羥胺無需純制直接使用。^crNH20-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-羥胺無需純制直接使用。、N^CTNH2CK2-哌啶-l-基-乙基)-羥胺通過Kugdrohr蒸餾(腔室溫度140°C,ltorr)進行純制。/S^o,NH20_(2_甲基硫烷基_乙基)_羥胺通過真空蒸餾(76_78。c,20torr)進行純制。Ph,S0cTNH20-(2-苯基硫烷基-乙基)-羥胺無需純制直接使用。\s^^crNH20-(3-甲基硫烷基-丙基)-羥胺無需純制直接使用。(iii)由合適的異吲哚-l，3-二酮用臭氧進行氧化(re加/2^/raw￡饑1981,22,1287)，然后如上所述脫保護，由此制備以下羥胺。/S^"MH20_(2一甲磺酰基_乙基)_輕胺無需純制直接使用。Ph〉^^crNKo-(2-苯磺酰基-乙基)-羥胺通過快速色譜(l%MeOH，在CH2Cl2中)進行純制。cTb(M3-甲磺酰基-丙基)-羥胺無需純制直接使用。Ph、s《MH2通過woo018790中的專利方法，然后如上所述脫保護由PhSCH2CH2CH2Br和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺制備0-(3-苯基硫垸基-丙基)-羥胺，無需純制直接使用。(iv)(Tb由異吲哚-l,3-二酮通過臭氧氧化，然后如上所述脫保護，通過快速色譜(100XCH2Cl2至2XMeOH，在0^(212中)進行純制，得到0-(3-苯磺酰基-丙基)-羥胺。(v)0-(2-嗎啉-4-基-乙基)-羥胺二鹽酸鹽步驟A:0-(2-溴-乙基)-羥胺氫溴酸鹽如WO0018790所述，由1，2-二溴乙垸和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺制備2-(2-溴-乙氧基)-異吲哚-l,3-二酮，然后進行文獻J.Og.C/^肌1963,2S，1604中描述的方法，產生所希望的產物。74步驟B:(2-溴-乙氧基)-氨基甲酸叔丁基酯在室溫下向0-(2-溴-乙基)-羥胺氫溴酸鹽(100mg,0.45mmol)和二t-丁基二碳酸酯(110mg，0.49mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液內添加Et3N(0.08mL,0.56mmol)。所得的懸浮液在室溫下攪拌16小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用lNaqHC1和鹽水洗滌，在MgS04上干燥，過濾，濃縮，然后通過快速色譜(100XCH2Cl2)進行純制，得到所希望的產物(81mg，75%)。步驟C:(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-氨基甲酸叔丁基酯在室溫下向(2-溴-乙氧基)-氨基甲酸叔丁基酯(252mg,1.05mmol)在DMF(2mL)中的溶液內添加嗎啉(0.14mL，1.6mmo1)。反應混合物在5(TC下攪拌7小時。反應混合物用EtOAc稀釋，然后用水洗滌。有機層在MgS04上干燥，過濾，濃縮，然后通過快速色譜(2%MeOH，在CH2C12)中進行純制，得到所希望的產物(118mg,46%):經檢測MSAPCI(+)m/z247。步驟D:0-(2-嗎啉-4-基-乙基)-羥胺二鹽酸鹽在室溫下向(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-氨基甲酸叔丁基酯(118mg,0.48mmol)在MeOH(1mL)中的溶液內添加4M鹽酸的二噁烷溶液(2.4mL,9.60mmol)。所得的溶液在室溫下攪拌16小時。添加額外的HC1(2.4mL)并攪拌4小時后，真空濃縮反應混合物，得到黃色固體(82mg,78"/。)。(vi)按照//^mc_yc//cC/em.2000,37，827-830中描述的方法，由合適的垸基鹵化物和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺制備以下羥胺的異吲哚-1,3-二酮中間體。這些異B引哚-l,3-二酮通過如上所述的步驟脫保護0-丁-3-烯基-羥胺、0-(四氫呋喃-2-基甲基)-羥胺、0-(3-甲氧基-丙基)-羥胺、和CH3-芐氧基-丙基)-羥胺。(vii)如WO0206213中所述制備以下羥胺0-(2-乙烯基氧基-乙基)-羥胺、2-氨基氧基-2-甲基-丙垸-l-醇、1-氨基氧基-2-甲基-丙烷-2-醇、3-氨基氧基-丙垸-l-醇、和(2-氨基氧基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。實施例96-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺(lib)步驟A:4-氨基-2-(2-氯-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-苯甲酸甲基酯5b將4-氨基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲基酯4(2.00g,8.62mmol)懸浮在二甲苯(15ml)中，然后添加2-氯苯胺(9.06ml,86.15mmol)。在氮氣氛下將反應混合物加熱至140°C。6天后，將反應混合物冷卻至室溫,并用乙酸乙酯稀釋。反應混合物用水、10%HC1溶液和鹽水洗滌。有機層干燥(MgS04)，然后減壓濃縮。粗產物用乙醚研磨兩次，得到0.35g(12%)純的所希望的產物，其為棕色固體。步驟B:4,5-二氨基-2-(2-氯-苯基氨基)-3-氟-苯甲酸甲基酯6a將4-氨基-2-(2-氯-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-苯甲酸甲基酯5b(0.30g，0.88mmol)懸浮在AcOH(5ml)中，然后添加鋅粉(0.29g,4.42mmol)。15分鐘后，反應完全。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，然后通過Celite過濾。濾液用水、飽和NaHC03、10%&(:03和鹽水洗滌。有機層干燥(MgS04)，然后減壓濃縮，得到0.13g(48%)純的所希望的產物，其為發白的棕色泡沫。步驟C:6-(2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯7b將4,5-二氨基-2-(2-氯-苯基氨基)-3-氟-苯甲酸甲基酯6a(0.125g，0.404mmol)懸浮在EtOH(2ml)中，然后添加甲脒乙酸鹽(63mg,0.605mmol)。將反應混合物加熱至回流。16小時后，反應混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。有機層用水、飽和NaHC03、10%&(303和鹽水洗滌。有機層干燥(MgS04)，然后減壓濃縮，得到0.109g(85%)純的所希一日AA丄^里H'、J廣'切。步驟D:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯8b在氮氣氛下將6-(2-氯-苯基氨基)-7-氟-3界苯并咪唑-5-羧酸甲基酯7b(55mg,0.172mmol)溶解在1:1THF:MeOH(2ml)中并冷卻至-78°C。先后添加TsOHH20(49mg，0.258mmol)和NBS(31mg,0.174mmo1)。10分鐘后，反應混合物溫熱至0°C，并在2小時后溫熱至室溫。16小時后，添加10%Na2S2O3，由此淬滅反應混合物，并用乙酸乙酯和水稀釋。分層，而含水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液進行干燥(MgS04)，然后減壓濃縮。粗產物用二氯甲垸研磨，得到58mg(85%)純的標題化合物，其為棕黃色固體。步驟E:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸10b將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3//-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯8b(58mg,0.146mmol)懸浮在EtOH(2ml)中，然后添加1ml2NNaOH。16小時后，反應混合物用乙酸乙酯、水、和10XHC1溶液稀釋。分層，而有機層用鹽水洗滌。有機層干燥(MgS04)，然后減壓濃縮。用MeOH研磨，得到22mg(39Q/。)純的所希望的產物。步驟F:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-314-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺(lib)將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3//-苯并咪唑-5-羧酸10b(22mg，0.057mmol)溶解在DMF(1ml)，并先后添加HOBt(9mg,0.062mmol)和三乙基胺(18/xl，0.132mmol)。先后添加環丙基甲基羥胺鹽酸鹽(8mg,0.062mmol)禾BEDCI(14mg,0.074mmol)。16小時后，反應混合物用乙酸乙酯和水稀釋，然后分層。有機層用飽和NH4C1、鹽水、飽和NaHC03、水和鹽水洗滌。有機層干燥(MgS04)，然后減壓濃縮，得到23mg(89%)純的所希望的產物。經檢測MSAPCI(+)w/z455,453(M+Br圖形)；經檢測MSAPCI(-)m/z453,451(M-Br圖形)；'HNMR(楊MHz，DMSO-d6)311.69(brs，1H)，8.43(s,1H),7,62(d,1H),7.28(dd,1H),6.42(m，1H)，3.63(d，2H),1.03(m,1H),0.48(m,2H)，0.19(m,2H);l9FNMR(376MHz，DMSO-d6)-132.95(s).類似于實施例1和實施例9中描述的方法，使用合適的羧酸和羥胺制備以下化合物788gH8kH8hHHNTFvC|818iHHNTFCl8mHHh/^Y^FZ0CF38j/HHNTFCI8n工ZU_〈工實施例106-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺(29c)步驟a.6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3h-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯9a和6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-l-甲基-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯在75°C下攪拌6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯8b(150mg,0.38mmol)、碘甲烷(28jliL,0.45mmol)和碳酸鉀(7879mg，0.56mmol)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液l小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸鉀水溶液(2x)、鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04)。進行快速色譜(20:1二氯甲烷/乙酸乙酯)純制，得到56mg(36%)更易于移動的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-311-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯9a，其為白色固體。19FNMR(376MHz,CD3OD)-133.5(s)。經檢測MSAPCI(+)m/z412，414(M+,Br圖形)。還分離出54mg(35%)的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-l-甲基-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯，其為白色固體。19FNMR(376MHz，CD3OD)—139.9(s)。經檢測MSAPCI(+)w/z412,414(M+,Br圖形)。步驟B.6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸10c將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯9a(56mg,0.14mmol)溶解在2:1THF/水(3mL)中，然后添加NaOH(0.55mL，1.0M水溶液，0.55mmol)。攪拌2小時后，通過旋轉蒸發使溶液物減少至初始體積的斯分之一，殘留物用水稀釋至50mL。該水溶液通過添加1.0M鹽水水溶液而被酸化至pH2，用l:1四氫呋喃/乙酸乙酯(3x)萃取，干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮，得到43mg(79%)淺白色固體狀的純羧酸。經檢測MSESI(+)m/z397,398(M+,Br圖形)。步驟C:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺29a將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸10c(2.00g,5.0mmol)、0-(2-乙烯基氧基-乙基)-羥胺(0.776g,7.5mmol)、HOBt(0.88g,6.5誦ol)、三乙基胺(1.61mL,2.3匪ol)禾BEDCI(1.3g,6.5mmol)溶解在二甲基甲酰胺(52mL)中，然后在室溫下攪拌48小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水(3x)、飽和碳酸鉀(2x)、飽和氯80化銨(2x)、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮，得到淺白色固體。用乙醚研磨該固體，得到2.18g(90%)淺白色固體狀的希望產物。經檢測MSESI(+)m/z483,485(M+Br圖形)。步驟D:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺29c將鹽酸(14mL,1.0M水溶液，14mmol)添加至6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺29a(2.18g,4.50mmol)在乙醇(50mL)中的懸浮液內，攪拌反應混合物24小時。通過旋轉蒸發濃縮反應混合物至干，固體在3:1乙酸乙酯/四氫呋喃和飽和碳酸鉀之間分配。含水相用3:1乙酸乙酯/四氫呋喃(3x)萃取，合并的有機物干燥(Na2S04)，然后濃縮，得到2.11g(100%)6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺，其為淺白色固體。經檢測MSESI(+)m/z457，459(M+，Br圖形)。'HNMR(400MHz,MeOH-dO(s，1H),7.78(s,1H),7.57(d，1H),7.24(dd，1H),6.40(dd,1H),3.86(s,3H),3.79(m，2H),3.49(m,2H)。19F畫R(376MHz,MeOH-d4)-133.68(s).實施例11類似于實施例IO中描述的方法，使用甲基酯8b以及合適的烷基化劑(步驟A)和合適的羥胺(步驟C)制備以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>29jO~^/丫CI2911工zu$。f\29k工/o^>=\:z工■nZ工29mmCOffh>工~nZ工291y~~NTFB「29nn〈"o、CD，29m廣NTFB「29oo工Zu_工；Wzjl《0，)o、29n<，\=N29pp29oC/工、1>=\工z化。nZ工29qq、NTFB「29p_y^N丫FvBr/~~(V/029rr々:眾、NTFB「83<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>29bbH丫H'29dddHX^。又3A"、、OMe29ccH/^N丫FvBr。t29eeeH又3A29ddh丫h1z^^N丫FvBrCI29fffOn0o~OhC|、r/丫FVBr29eeH丫H'^w^N丫FvBr29ggg、NTFBr實施例126畫04-溴-2-氯-苯基氨萄-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2，3-二羥基-丙氧基)-酰胺(29hhh)向6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙基氧基-酰胺29tt(20mg,0.04mmol)在0.50mL4:1四氫呋喃/水中的溶液內先后添加Os04(41/xL,0.054M的^BuOH溶液，0.002mmol)和NMO(7mg,0.06mmol)。溶液在室溫下攪拌8小時，之后HPLC分析顯示完全轉化為產物。該溶液接著與飽和NaHS03—起攪拌，并用乙酸乙酯稀釋。有機相干燥(Na2S04)。通過FCC(DCM-〉20:1DCM/MeOH)純制，得到16mg所希望的產物，其為淺白色固體。經檢測MSESI(+)m/z487,489(M+，Br圖形)。6-(4-溴-2-氯-苯基氨萄-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(3，4-二羥基-丁6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸丁-3-烯基氧基-酰胺29uu進行如實施例12中描述的二羥基化方法。經檢測MSAPCI(+)m/z501,503(M+Br圖形)。實施例13氧基)-酰胺(29iii)實施例14876-(4-溴-2-氯-苯基氨萄-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲基氨基-乙氧基)-酰胺TFA鹽(29jjj)由(2-U6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基氧基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯29ww起始，在二氯甲烷中進行三氟乙酸脫保護，由此制得標題化合物。經檢測MSAPCI(+)m/z470，472(M+,Br圖形)；'HNMR(400MHz,CD3OD)S8.31(s,1H),7.74(s:1H),7.51(d,1H),7.19(dd,1H),6,39(dd,1H),4.11(m,2H),3.97(s，3H)，3.12(m,2H),2.72(s,3H);l9FNMR(376MHz,CD3OD)-77.41(s，3F),-134.79(s，IF).實施例15類似于實施例10中描述的方法，使用甲基酯8a以及合適的垸基化劑(步驟A)和合適的羥胺(步驟C)制備以下化合物llcH、NTFB「lieHz^y^N丫FVBrlldH廣N丫FvBrllfH實施例16類似于實施例10中描述的方法，使用甲基酯8e以及合適的垸基化劑(步驟A)和合適的羥胺(步驟C)制備以下化合物88<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>實施例17類似于實施例10中描述的方法，使用甲基酯8c以及合適的垸基化劑(步驟A)和合適的羥胺(步驟C)制備以下化合物實施例18類似于實施例10中描述的方法，使用甲基酯8d以及合適的烷基化劑(步驟A)和合適的羥胺(步驟C)制備以下化合物11m29kkk29111實施例196-(4-溴甲基-苯基氨基)-7-氣-3-[4-(4-甲基-哌嗪-l-萄-丁基-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺(llo)步驟A:6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-戊-4-烯基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯9b在氮氣氛下將7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-1//-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯8a(0.915g,2.419mmol)懸浮在DMF(18ml)中。添加溴戊烯(0.430ml，3.629mmol)和K2C03(0.502g，3.629mmol)，然后將反應混合物溫熱至80°C。1后，將反應混合物冷卻至室溫，然后傾倒在100ml的1:1乙酸乙酯:乙醚中。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮。N3和Nl垸基化產物通過快速柱色譜分離，用20:1二氯甲垸:乙酸乙酯洗脫。進行兩次色譜分離，由此得到完全分離的異構體。更高Rf的產物是N3產物9b，而較低Rf的產物是Nl產物。回收得到的N3產物9b為0.415g(38%):經檢測LC/MSESI(+)m/z448，446(M+lBr圖形)。回收得到的Nl產物是0.486g(45%):經檢測LC/MSESI(+)w/z448,446(M+lBr圖形)。步驟B'.6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-戊-4-烯基-3H-苯并咪唑-5-羧酸10d將6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-戊-4-烯基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯9b溶解在l:1THF:MeOH(10ml)中，然后添加1NNaOH溶液(2.3ml)。5小時后，減壓除去有機溶劑，而殘留物用水和100ml1:1THF:乙酸乙酯稀釋。分層，而含水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液進行干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮，得到0.39g(100%)純凈的希望產物，其為亮黃色固體。步驟c:6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-戊-4-烯基-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺llf將6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-戊-4-烯基-3仏苯并咪唑-5-羧酸10d(0.390g,0.902mmol)溶解在1:1THF:二氯甲烷(6ml)中，并先后^忝力QHunig堿(0.346ml，1.985腿ol)禾BPyBOP(0.563g,1.083mmol)。IO分鐘后，添加環丙基甲基羥胺鹽酸鹽(0.134g,1.083mmol)。16小時后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并用0.1NHC1、飽和NaHC03、和鹽水洗滌。有機層干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮。粗的黃色殘留物通過FCC純制，其中用乙酸乙酯洗脫，得到0.315g(70%)純的所希望的產物，其為黃色固體經檢測MSAPCI(+)w/z503,501(M+lBr圖形)。步驟D:6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3-(4,5-二羥基-戊基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺llm將6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-戊-4-烯基-3i7-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺llf(0.307g,0.612mmol)溶解在4:1THF:水(8ml)中，并先后添加1.134ml(0.061mmol)0.054MOs04在"BuOH中的溶液和NMO(0.093g，0.796mmol)。5小時后，添加10XNaHS2O3溶液，由此淬滅反應混合物。IO分鐘后，反應混合物通過Celite過濾并用乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌。濾液用稀釋乙酸乙酯并用0.01NHC1、和鹽水洗滌。有機層干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮。粗產物通過FCC純制，其中用9:1乙酸乙酯:MeOH洗脫，得到0.244g(74%)純的所希望的產物。步驟E:6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-(4-氧代-丁基)-3H苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺lln向6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3-(4,5-二羥基-戊基)-7-氟-3//-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺llm(0.244g,0.456mmol)、THF(5ml)和pH7磷酸鹽緩沖液(3ml)的混合物中添加高碘酸鈉(0.195g，0.911mmol)。16小時后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用NaHC03、和鹽水洗滌。有機層干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮，得到橙色固體。通過FCC純制，其中用4:1二氯甲烷:MeOH洗脫，得到0.189g(82%)純的所希望的產物，其為黃色固體經檢測MSAPCI(+)m/z505,503(M+lBr圖形)；經檢測MSAPCI(-)m/z503，501(M-lBr圖形)。步驟F:6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基]-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺llo將6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-(4-氧代-丁基)-3//苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺lln(15mg,0.030mmol)溶解在MeCN(500中，并先后添加甲基哌嗪(10/40.089mmol)和AcOH(5/40.089mmol)。5分鐘后，添加四甲基三乙酰氧基硼氫化銨(12mg，0.045mmol)。5分鐘后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用NaHC03和鹽水洗漆。有機層干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮，得到12mg(69%)純的標題化合物，其為白色固體。經檢測MSAPCI(-)m/z587,585(M-lBr圖形);NMR(400MHz,CDC13)S7.99(s,1H),7.98(s,1H),7.30(d，1H)，7.08(dd,1H),6.30(d,1H),6.1(broadsinglet,1H),4.26(t，2H)，3.64(d，2H)，3.3792(s,1H),2.45(br,8H),2.41(s,3H)，2.38(t,2H)，2.28(s,3H),1.95(qum,2H),1.55(quin，2H)，0.98(m,1H),0.50(qt,2H),0,22(qt,2H).實施例20類似于實施例19中描述的方法，在還原胺化(步驟F)中使用合適的烯基取代的苯并咪唑以及合適的胺，制備以下化合物18a18ob93<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>實施例216-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3-[4-(1，1-二氧代-1"-硫代嗎啉-4-基)-丁基1畫7國氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺(18cc)向6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-(4-硫代嗎啉-4-基-丁基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺181(8mg,0.014mmol)在1:1:1水/丙酮/MeOH(1mL)中的溶液內添加NMO(1.6mg，0.014mmol)和四氧化鋨(250piL,0.054M的t-BuOH溶液，0.014mmol)。攪拌24小時后，溶液用飽和硫代硫酸鈉溶液稀釋，攪拌IO分鐘并用乙酸乙酯稀釋。溶液用鹽水(2x)洗滌，干燥，然后減壓濃縮。，得到灰色固體。FCC(10:1二氯甲烷/甲醇)產生6mg(71。/。)所希望的產物，其為淺白色固體。經檢測MSESI(+)w/z622,624(M+,Br圖形)。6-H-溴-2-氯-苯基氨萄-7-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丁基-3H-苯并咪在85"C下攪拌6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-3-(4-氯-丁基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺18ee(10mg,0.018mmol)、碘化鈉(14mg,0.092mmol)、以及1-甲基-哌嗪(10jnL,0.092mmol)共3小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并甩水洗滌3次，用飽和碳酸鉀水溶液洗滌2次，干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮，得到黃色油。快速色譜純制(l:1二氯甲烷/甲醇，接著甲醇，然后20:1甲醇/三乙基胺)，得到純凈的產物(8mg,72%)，其為淺白色泡沫。經檢測MSESI(+)m/z607，609(M+,Br圖形)。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)^8.37(s,1H),7.71(s，IH)，7.49(d，IH)，7.18(dd,1H),6.40(dd，IH)，4.38(t，2H),3.62(d,2H),2.45(br,8H)，實施例22唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺(18dd)962.41(t,2H),2.28(s,3H),1.96(m,2H)，1.54(m,2H),1.07(m，1H)，0.50(d，2H),0.22(d,2H).實施例23類似于實施例22中描述的方法，使用合適的胺和伯垸基氯化物制備以下化合物。18ffH(°tH1/^/"""""^、N\18tt工ZU_18ggH廣N/18uux^義廣Noj18hhHitVnyS/~~~~/""""^廣N18vvH廣NWN18ii18WWH廠J^"97<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>18PPH18dddHV^。又U^18qqH/^y^N丫FVBr18一Xang>,ctfbr18ITH18fff18ss工zu_工、實施例246-(4_氯_2_甲基苯基氨基)-7-氟-3-噁唑-5-基甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺(18ggg)將6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-(2-氧代-乙基)-31-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺(0.020g,0.046mmol)溶解在甲醇(2mL)中。添99加碳酸鉀(0.013g,0.093mmol)和l-異氰基甲磺酰基-4-甲基-苯(0.010g，0.051mmol)。反應混合物在回流和氮氣氛下攪拌16小時，然后減壓濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，然后傾倒在分離漏斗中并用水和鹽水洗滌。合并的含水層重新用乙酸乙酯(2x)萃取。合并的乙酸乙酯層干燥(Na2S04,)，然后減壓濃縮。所得的固體通過快速柱色譜進行純制(用15:1二氯甲垸:甲醇洗脫)，得到0.011g(50%)所希望的產物。經檢測MSAPCI(+)m/z470，472(M+,Cl圖形)；'HNMR(400MHz,CDC13)510.51(brs，1H),8.07(s,1H)，8.02(s,1H),7.89(s，1H),7.23(s,1H),7.15(d,1H),6.92(dd，1H),6.31(d,1H),6.11(brs，1H)，5.45(s,2H)，3.62(d,2H),2.40(s,3H),0.87(m，1H),0.49(m,2H),0.20(m，2H).19FNMR(376MHz,CDC13)—134.54(s).6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯烷-l-基-丙基)-3H-苯并咪步驟A:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-3-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯在氮氣氛下將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯8b(0.50g，1.25mmol)溶解在DMF(8ml)，并先后添加K2C03(0.26g,1.88mmol)和丙烯酸t-丁基酯(1.84ml，12.54mmol)。將反應混合物加熱至9(TC,同時進行攪拌。4小時后，反應混合物冷卻至室溫，并用乙實施例25唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺(18hhh)100酸乙酯稀釋。有機層用水(3X)和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，然后減壓濃縮。通過柱色譜純制，其中用19:1二氯甲烷:乙酸乙酯洗脫，得到0.41g(62%)希望的產物。步驟B:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-3-(2-羧基-乙基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯TFA鹽將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-3-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(0.050g,0.095mmol)溶解在二氯甲烷(0.5ml)中，然后添加TFA(0.5ml)。45分鐘后，濃縮反應混合物至干，得到0.49g(88%)所希望的產物經檢測LC/MSESI(+)m/z472,470(M+Br圖形);'HNMR(400MHz,DMSO-d6)^8.51(s,1H),8.20(s,1H),8.13(s，1H),7.64(d,1H),7.29(dd，1H),6.45(dd,1H),4.55(t，2H),2.89(t,2H).步驟C:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯垸-1-基-丙基)-31-苯并咪唑_5_羧酸甲基酯在室溫下向6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-3-(2-羧基-乙基)-7-氟-3//-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(60mg,0.13mmol)在DMF(1.8mL)中的溶液內添加HOBt-H20(24mg，0.16麵ol)、Et3N(0.043mL,0.31畫ol)、吡咯烷(0.011mL,0.13mmol)、和EDCI(34mg,0.18mmol)。所得的黃色溶液在室溫下攪拌16小時。反應混合物用EtOAc和水稀釋，用飽和NH4C1水溶液、鹽水、飽和NaHC03水溶液、和鹽水洗滌。有機層在MgS04上干燥，過濾，然后真空濃縮，得到的粗產物通過快速色譜純制(3%MeOH，在CH2C12中)，得到45mg(67%)所希望的產物經檢測MSAPCI(+)w/z523,525(M+,Br圖形)。步驟D:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯垸-1-基-丙基)-311-苯并咪唑-5-羧酸101在室溫下向6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3/f-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(41mg,0.079mmol)在THF/H20(1.5mL/0.75mL)中的溶液內添加0.20mL(0.20mmo)1NLiOH水溶液。所得的溶液攪拌16小時。反應混合物用1NaqHC1酸化(pH~2_3)，然后用EtOAc稀釋。有機層在MgS04上干燥，過濾，然后真空濃縮，粗產物(42mg)，其無需進一步純制就直接使用。步驟E:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯垸-1-基-丙基)-311-苯并咪唑_5_羧酸環丙基甲氧基_酰胺18hhh按照步驟A中描述的標準偶聯步驟，由6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯烷-l-基-丙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸和O-環丙基甲基-羥胺鹽酸鹽制備標題化合物經檢測MSAPCI(+)m/z578，580(M+,Br圖形)；'H畫R(400MHz,DMSO-^)S11.66(s,1H),8.42(s,1H),8.01(s,1H)，7.76(s,1H),7.62(s，1H),7.28(d,1H),6.39(m,1H),4.52(t,2H),3.66(d，2H),3.33(t,2H),3.28(t，2H),2.89(t，2H),1.83(m,2H),1.76(m，2H)，1.06(m，1H)，0.49(m,2H),0.22(m，2H);19FNMR(376MHz,DMSO《)-132.94(s,IF).實施例26按照類似于實施例25中描述的方法，使用甲基酯8b以及合適的胺制備以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>實施例276-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺(llp)步驟A:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯llq將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯8b(0.25g,0.63mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。添加2-溴甲基-四氫吡喃(0.34g,1.88mmol)和碳酸鉀(0.26g，1.88mmol)，并在60。C和氮氣氛下攪拌反應混合物12小時。將反應混合物傾倒在中分離漏斗中，用乙酸乙酯和水稀釋，然后分層。乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮。所得固體殘留物用研磨乙醚，得到淡黃色103固體(通過NMR確定為N3區域異構體)和黃色濾液(通過NMR確定為Nl和N3區域異構體的混合物)。收集這些固體并用乙醚洗滌，得到0.12g(37。/。)所希望的純的N3區域異構體產物，其為淡黃色固體。經檢測MSESI(+)m/z496,498(M+，Br圖形)。步驟b:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-3h-苯并咪唑-5-羧酸llr將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯11q懸浮在4:l四氫呋喃/水(2.5mL)中，然后添加1MLiOH水溶液(2.5mL)。在室溫下攪拌16小時后，反應混合物為均相的，而且反應完全。反應混合物冷卻至0。C，用水稀釋，然后滴加2MHC1水溶液，直至該溶液的pH為1-2，此時變為懸浮液。將反應混合物傾倒在中分離漏斗并用乙酸乙酯/四氫呋喃和水稀釋，然后分層。含水層用萃取乙酸乙酯。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮，得到O.llg(100。/。)純的所希望的產物，其為白色固體。經檢測MSESI(+)m/z482，484(M+,Br圖形)。步驟C:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺lis將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸llr(0.11g，0.23mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。添加HOBT(0.037g,0.27mmol)和三乙基胺(0.094mL,0.68mmol)。接著在室溫和氮氣氛下添加0-(2-乙烯基氧基-乙基)-羥胺(0.028g,0.27mmol)和EDCI(0.056g，0.29mmol)，并攪拌反應混合物，直至HPLC顯示反應完全(2—天)。將反應混合物傾倒在中分離漏斗，用乙酸乙酯和水稀釋，然后分層。乙酸乙酯層順序地用飽和NH4Cl水溶液(2x)、鹽104水(lx)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2x)、水(lx)、和鹽水(lx)洗滌，干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮。所得的固體通過FCC純制(用15:1二氯甲烷:甲醇洗脫)，得到0.039g(79%)純的所希望的產物，其為淺白色固體。經檢測MSESI(+)m/z567，569(M+，Br圖形)。步驟D:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺lip將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺lis(0.039g,0.068mmol)溶解在乙醇(2mL)中，然后添加2MHC1水溶液(200"L)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物用水稀釋，并用2MNaOH水溶液(200uL)中和至pH7，然后減壓濃縮。在分離漏斗中，殘留物在乙酸乙酯和鹽水之間分配，然后分層。乙酸乙酯層干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮，得到0.034g(91%)純的所希望的產物，其為淺白色固體。經檢測MSESI(+)m/z541，543(M+,Br圖形)；麗R(400MHz,CD3OD)S8.29(s，1H)，7.75(s，1H)，7.49(d,1H),7.18(dd,1H),6.40(dd,1H),4.40(dd，AofABX圖形，1H),4.28(dd,BofABX圖形，1H)，3.92(m,XofABX圖形,1H)，3.66(t,2H),3.35(m,1H),1.89(m,1H),1.76(m，1H)，2.28(s,3H),1.54(m,3H),1.30(m，1H).19F醒R(376MHz,CD3OD)-134.87(s).實施例28按照類似于實施例27中描述的方法，使用合適的甲基酯和烷基化劑涉驟A)以及合適的羥胺(步驟C)制備以下化合物。1056-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙萄-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺(llbb)步驟A:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-311-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯llcc在氮氣氛下將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯8b(1.55g，3.89mmol)溶解在15mlDMF中。先后添加K2C03(0.70g，5.06mmol)和甲基乙烯基砜(0.41ml,4.67mmol)。在室溫下攪拌16小時后，反應混合物用稀釋乙酸乙酯和水。分層，有機層用水(3x)和鹽水洗滌。合并的含水洗滌液用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液溶解在二氯甲垸中并用乙醚沉淀，重復數次，由此進行純制，得到1.16g(59%)純的所希望的產物，其為黃色固體MSAPCI(+)m/z506,504(M+Br圖形)和400,398(M-甲基乙基砜Br圖形)。步驟B:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-311-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺llbb使6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-311-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯llcc進行如上所述的方法，得到6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺經檢測MSAPCI(+)m/z561,559(M+Br圖形)和MSAPCI(誦)m/z559，557(M-Br圖形)；'H麗R(400MHz,DMSO-d6)$11.75(s,1H),8.47(s,1H),8.04(s，1H)，7.77(s,1H)，7,62(d,1H),7.28(dd,1H)，6,40(dd，1H),4.78(t，2H),3.82(t,2H)，3.62(d，2H),3.07(s,3H),1.02(m，1H),0.49(m,2H),0.21(m，2H);19F腿R(376MHz,DMSO-d6)—132.66(s)。實施例30使用合適的甲基酯和Michael受體以及如上所述的方法制備以下化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>實施例31噁二唑-2-基)-4-氟-111-苯并咪唑-5-基]-(4-溴-2-甲基-苯基)-胺24a將6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3//-苯并咪唑-5-羧酸酰肼20a(0.041g,0.109匪ol)懸浮在1，4-二噁烷(1.5ml)中，然后添加36gl3M溴化氰在二氯甲烷中的溶液。接著添加NaHC03(9mg,0.109mmol)在水(1.5ml)中的溶液。16小時后，反應混合物用水和鹽水稀釋，然后用THF萃取。合并的有機萃取液進行干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮。通過FCC進行純制，其中用98:2乙酸乙酯MeOH洗脫，得到24mg(55%)純的標題化合物，其為黃色固體經檢測LC/MSESI(+)m/z403,405(M+Br圖形)；'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S.12.97(s，1H)，8.42(s，1H)7.94(s，1H),7.74(s,1H),7.36(s,2H)，7.33(d,1H)，7.15(d,1H),6.40(bs1H)，2.34(s，3H).實施例32噁二唑-2-基)-4-氟-lH-苯并咪唑-5-基]-(4-氯-2-甲基-苯基)-胺24b。經檢測LC/MSESI(+)m/z359,361(M+Cl圖形)；'HNMR(400MHz，DMSO-d6)S.8.42(s，1H)，8.00(bs，1H)，7.78(bs，1H)7.48(s,2H)，7.22(s，1H),7.04(d，1H),6.48(bs,1H),2.37(s，3H).實施例36-(5-氨基-1，3，4噁二唑-2-基)-4-氟-111-苯并咪唑-5-基卜(4-溴-2-氯-苯基)-胺(24c)如實施例31所述，由6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-311-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯8b起始，制備[6-(5-氨基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-4-氟-lH-苯并咪唑-5-基]-(4-溴-2-氯-苯基)-胺24c。經檢測MSAPCI(+)m/z425,423(M+Br圖形)和MSAPCI(-)m/z423,421(M-Br圖形).實施例34JMH26-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸酰肼(20b)如實施例31之步驟A所述，由6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯8e起始，制備6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸酰肼20b。經檢測LC/MSESI(+)m/z334，336(M+Cl圖形)；'H畫R(400MHz，DMSO-d6)^13.09(bs,1H),9.98(s,1H),8.40(s,1H)，8,17(bs,1H),7.64(bs，1H),7.20(s,1H),7.03(d,1H),6.41(bs,1H)，4.49(s,2H)，2.23(s，3H).實施例355-[6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基Hl，3，4噁二唑-2-醇將6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸酰肼20b(0.050g，0.150mmol)懸浮在PhMe(2ml)中，然后添加20%光氣在PhMe中的溶液(0.24ml，0.45mmol)。反應混合物在回流和氮氣氛下攪拌1小時，然后冷卻至室溫。添加THF和10XHC1的1:1混合物(20ml)，由此淬滅反應混合物。分層，而含水層用THF(3x)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO》，然后減壓濃縮，得到54mg(99。/c0所希望的產物，其為黃色固體經檢測LC/MSESI(+)m/z360，362(M+Cl圖形)；'HNMR(楊MHz,DMSO-d6)S12.64(s，1H)，8.83(s,1H)，7.88(s，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d,1H),7.00(dd,1H)，6.38(dd,1H),2.30(s,3H).(4-氯-2-甲基-苯基)-(4-氟-6-[l，3，41噁二唑-2-基-lH-苯并咪唑-5-基)-胺(21a)將6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸酰肼20b(0.048g,0.144mmol)懸浮在3ml無水EtOH中，并先后添加HC(OEt)3(0.60ml,3.54mmol)和催化劑pTsOHH20。在氮氣氛下將反應混合物加熱至回流。2小時后，將反應混合物冷卻至室溫，然后減壓濃縮。通過快速柱色譜純制(97:3乙酸乙酯:MeOH)，得到36mg(73%)所希望的產物，其為亮黃色固體。經檢測LC/MSESI(+)m/z344,346(M+Cl圖形)；'HNMR(400MHz,DMSO-d6)^13.10(bs,1H)，9.39(s，1H)，8.49(s，1H)，(22a)實施例368.10(bs,1H)，7.78(bs，1H),7.20(d,1H)，7.00(dd,1H),6.41(bs,1H),2.18(s，3H),實施例375-[6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基-l，3，4噁二唑-2-硫醇(23a)在氮氣氛下將6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸酰肼20b(0.050g,0.150mmol)懸浮在3ml無水EtOH中，然后冷卻至0°C。先后添加CS2(26mg,0.346mmol)禾QKOH粉末(8mg,0.150mmol)。在0'C下攪拌30分鐘后，將反應混合物加熱至回流。3.5小時后，添加水，然后添加乙酸乙酯和1NHC1，由此淬滅反應混合物。分層，而含水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液進行干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮，得到所希望的產物，其為黃色固體經檢測LC/MSESI(+)w/z376，378(M+Cl圖形)；NMR(400MHz,DMSO-d6)$8.51(s,1H)，7.92(s,1H),7.19(s,1H),7.12(s，1H),6.98(d,1H)，6.29(d，1H),2.28(s,3H).實施例38H6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(11oo)將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸10c(0.029g,0.076mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(l.lmL)中。在室溫下向反應混合物中順序地添加HOBT(0.016g，0.10mmol)、三乙基胺(0.028mL，0.20mmol)、甲基胺(0.059mL,0.12mmol,2M四氫呋喃溶液)、以及EDCI(0.019g,0.10mmol)。溶液在室溫和氮氣氛下攪拌16小時。反應混合物將傾倒在中分離漏斗并用乙酸乙酯和水稀釋，然后分層。乙酸乙酯層順序地用飽和NH4C1水溶液(2x)、鹽水(lx)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2x)、水(lx)、和鹽水(lx)洗滌，干燥(MgS04)，然后減壓濃縮。所得的固體通過FCC純制(用19:1二氯甲烷:甲醇洗脫)，得到0.013g(42%)純的所希望的產物。經檢測MSAPCI(+)m/z397,399(M+，Br圖形)；'HNMR(400MHz,DMSO誦d6)S8.76(brs，1H),8.69(m,1H)，8.41(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d，1H),7.30(dd，1H)，6,50(dd，1H),2.76和2.75(s和s,總共3H,酰胺rotamers).19FNMR(376MHz,DMS0-d6)-132.69(s).實施例39按照類似于實施例38中描述的方法，使用合適的羧酸和酰胺，制備以下化合物。如果包含兩個胺官能團，則在偶聯反應中使用合適的單Boc保護的胺，而Boc基團在最終的步驟中在標準的TFA脫保護條件下除去。<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>實施例406-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基l-甲醇(10e)將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯8b(1.06g,2.65mmol)懸浮在四氫呋喃(25mL)中，然后冷卻至-78。C。向反應混合物中滴加氫化鋁鋰(8.03mL,8.03mmol,1M四氫呋喃溶液)。在一78'C下攪拌10分鐘后，將反應混合物溫熱至0°C，并變為均勻的溶液。反應混合物在O'C下攪拌5分鐘，然后冷卻至一778。C。用MeOH淬滅反應混合物，用Rochelle's鹽稀釋，溫熱至室溫并攪拌l小時。將反應混合物傾倒在分離漏斗中，用乙酸乙酯稀釋，然后分層。含水相用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯層干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮，得到0.98g(100%)純的所希望的產物，其為淡黃色固體。經檢測MSESI(+),"/z370,372(M+，Br圖形)。6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲醛(10f)將[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-甲醇10e(0.96g,2.58mmol)溶解在四氫呋喃/丙酮(l:1,15mL)中，然后添加Mn02(2.24g,25.8mmol)。反應混合物在5(TC和氮氣氛下攪拌10小時。通過硅膠過濾反應混合物，并用二氯甲垸/甲醇(10:1,1L)洗脫。濾液減壓濃縮至小的體積，通過Acrodisc注射過濾器進行過濾，除去少量的由硅膠中通過的Mn02。濾液減壓濃縮，而殘留物通過快速柱色譜純制(用20:1二氯甲烷:甲醇洗脫)，得到0.81g(85%)純的所希望的產物，其為亮黃色固體。經檢測MSESI(+)附/z368,370(M+，Br圖形)。實施例41實施例42l-6-(4-溴-2-氯-苯基氨萄-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基-2-羥基-乙烷酮(10g)步驟A:l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基甲氧基-乙醇10i在一78。C下向三丁基-甲氧基甲氧基甲基-錫烷(864mg,2.37mmol，根據,Org.CT^m.1988,53,4131中描述的方法制備的)在THF(8mL)中的溶液內添加n-BuLi(0.94mL,2.35mmol,2.5M己烷溶液)。攪拌3分鐘后，在一78'C下添加6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3//-苯并咪唑-5-甲醛10h(59mg，0,15mmol)在THF(2mL)中的溶液。在一78。C下攪拌40分鐘后，反應溶液在一78'C下用飽和氯化銨水溶液淬滅，溫熱至室溫，并用EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗滌，在MgS04上干燥，過濾，濃縮，然后通過快速色譜純制(1.5XMeOH在CH2Cl2中)，得到所希望的產物(45mg,64%):經檢測MSAPCI(+)m/z458，460(M+,Br圖形)。步驟B:l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基甲氧基-乙烷酮10j在室溫下攪拌1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3//-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基甲氧基-乙醇10i(44mg,0.096mmol)禾PDess-Martinperiodinane(49mg，0.12mmol)在CH2C12(1.5mL)中的混合物共1.5小時。反應混合物用醚(3mL)稀釋。添加飽和的NaHC03水溶液(lmL)，117其中包含硫代硫酸鈉五水合物(74mg)。所得的混合物攪拌10分鐘，并用EtOAc稀釋。有機層用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，在MgS04上干燥，過濾，然后真空濃縮，得到的粗產物通過快速色譜純制(1.5%MeOH在CH2Cl2中)，得到所希望的產物(31mg，71%):經檢測MSAPCI(+)m/z456,458(M+,Br圖形)。步驟C:l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-羥基-乙垸酮10g在室溫下攪拌1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3//-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基甲氧基-乙烷酮10j(15mg,0.033mmol)、10%HC1水溶液(0.3mL)、甲醇(0.01mL)、和水(0.05mL)的混合物共3天。用飽和NaHC03水溶液中和反應混合物，用EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗滌，在MgS04上干燥，過濾，真空濃縮，然后通過快速色譜純制(1.5%MeOH在CH2C12中)，得到所希望的產物(7.3mg,54%):經檢測MSAPCI(+)m/z412,414(M+,Br圖形)；'HNMR(400MHz，丙酮-^)S8.64(s,1H)，8.34(s,1H),8.16(s，1H)，7.58(d,1H)，7.31(dd,1H),6.59(dd,1H),4.94(s,2H)，4.06(s,3H);19FNMR(376MHz,丙酮-^)—132.45(s,IF).l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-萄-2-羥基-乙烷酮(10k)步驟A:l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基甲氧基-乙醇101實施例43根據實施例42之步驟A中描述的方法用三丁基-甲氧基甲氧基甲基-錫烷處理6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲醛10f，得到化合物101。經檢測MSAPCI(+)m/z444,446(M+,Br圖形)。步驟B:l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基甲氧基-乙烷酮10m在一78。C下向草酰氯(0.11mL,0.22mmol)在CH2C12(1mL)中的溶液內添加DMSO(0.016mL，0.22mmol)。攪拌3分鐘后，添加l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3界苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基甲氧基-乙醇101(25mg，0.056mmol)在二氯甲烷(lmL)中的溶液。所得的溶液在一78匸下攪拌30分鐘。添加TEA(0.1mL,0.71mmol)。反應混合物緩慢溫熱至室溫，在室溫攪拌5分鐘，然后用水和CH2Cl2稀釋。分離有機層，在MgS04上干燥，過濾并濃縮，得到的粗產物無需進一步純制即直接使用。步驟C:l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-羥基-乙烷酮10k根據實施例42之步驟C中描述的方法，使l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3//-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基甲氧基-乙垸酮10m脫保護，得到化合物10k。經檢測MSAPCI(+)附/z398,400(M+，Br圖形)；'HNMR(400MHz,CD3OD)S8.38(s，IH)，8.04(s,IH),7.52(d，IH)，7.22(dd,IH),6.53(dd，IH),4.90(m，2H);19FNMR(376MHz,CD3OD)—133.96(s,IF).實施例44l-6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基I-2-乙氧基-乙垸酮(闊步驟A:l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-乙氧基-乙醇10o在一78t:下向鋰甲基乙基醚在THF(6mL)中的溶液(根據rdraAWra"1996,",1643中的方法由4,4，-二叔丁基聯苯(585mg,2.20mmol)、Li(18mg，2.59讓ol)、和EtOCH2Cl(0,20mL,2.05纖ol)制得的)內添加6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3//-苯并咪唑-5-甲醛10f(29mg，0.080mmol)在THF(1mL)中的溶液。所得的溶液在一78。C下攪拌1小時，然后用飽和氯化銨水溶液淬滅，溫熱至室溫，并用EtOAc萃取。有機層用洗漆鹽水，在MgS04上干燥，過濾，真空濃縮，然后通過快速色譜純制(100%CH2C12—3X—5XMeOH在CH2C12中)，得到所希望的產物(15mg，44%):經檢測MSAPCI(+)m/z428，430(M+，Br圖形)。步驟B:l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-乙氧基-乙烷酮10n根據實施例42之步驟B中描述的方法，由l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3//-苯并咪唑-5-基]-2-乙氧基-乙醇10o制備標題化合物，不同之處在于，反應混合物不用包含硫代硫酸鈉五水合物的飽和碳酸氫鈉水溶液處理。經檢測MSAPCI(+)m/z426,428(M+,Br圖形)；'HNMR(400MHz，CD3OD)58.36(s,1H),8.04(s，1H),7.51(d，1H)，7.21(dd，1H),1206.51(dd，1H)，4.76(s,2H),3.57(q，2H),1.19(t，3H);"FNMR(376MHzCD3OD)-133.96(s).實施例45l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基-2-甲氧基-乙垸酮(10p)按照實施例44中描述的方法，由6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3//-苯并咪唑_5_甲醛10f和鋰甲基甲基醚制備1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-377-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基-乙烷酮10p。經檢測MSAPCI(+)m/z412,414(M+，Br圖形)。實施例462-節氧基-l-6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-乙烷酮步驟A:2-芐氧基-l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-乙醇10r在一78。C下向芐氧基甲基鋰在THF中的水溶液(2mL，根據《/.^m.CZzem.Soc.1978,川0,1481中描述的方法，由n-Bu3SnCH2OBn(505mg,1.23醒ol)和n陽BuLi(0.49mL,1.22mmol，2.5M己烷溶液)制備的)內添加6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3//-苯并咪唑-5-甲醛10f(51mg,0.Mmmol)在THF(3mL)中的溶液。所得的溶液在一78。C下攪拌1小時。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，并用EtOAc萃取。有機層在MgS04上干燥，過濾，真空濃縮，然后通過快速色譜純制(100%CH2Cl2—3%MeOH在CH2C12中)，得到所希望的產物(46mg，68%):經檢測MSAPCI(+)m/z490,492(M+,Br圖形)。步驟B:2-芐氧基小[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-乙垸酮10q根據實施例42之步驟B中描述的方法，由2-芐氧基-1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-乙醇10r制備標題化合物，不同之處在于，反應混合物不用包含硫代硫酸鈉五水合物的飽和碳酸氫鈉水溶液處理。經檢測MSAPCI(+)m/z488,490(M+,Br圖形)；NMR(400MHz,CD3OD)S8.37(s,1H),8.02(s,1H),7.51(d,1H),7.26(m,5H)，7.19(dd,1H),6.46(dd，1H)，4.77(s,2H),4.58(s,2H);19FNMR(376MHz,CD3OD)-134,52(s).實施例47l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基I-2-甲磺酰基-乙垸酮(10s)步驟A:l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲磺酰基-乙醇10t在一78'C下向甲基砜(65mg,0.68mmol)在THF(1.5mL)中的溶液內添力口n-BuLi溶液(0.27mL,0.68mmol，2.5M己烷溶液)。攪拌5分鐘后，添加HMPA(0.1mL)。另外攪拌10分鐘后，添加6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3//-苯并咪唑-5-甲醛10f(26mg,0.069mmol)在THF(1mL)中的溶液。所得的溶液在一78'C下攪拌1.5小時。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，溫熱至室溫，并用EtOAc稀釋。有機層用水洗滌，在MgS04上干燥，過濾，真空濃縮，然后通過快速色譜純制(3XMeOH在CH2Cb中)，得到粗的希望產物(31mg，96%)，其未經進一步純制直接使用經檢測MSAPCI(+)m/z462,464(M+,Br圖形)。步驟B:1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-311-苯并咪唑-5-基]-2-甲磺酰基-乙烷酮10s根據實施例42之步驟B中描述的方法，由l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲磺酰基-乙醇10t制備標題化合物，不同之處在于，反應混合物不用包含硫代硫酸鈉五水合物的飽和碳酸氫鈉水溶液處理。經檢測MSAPCI(+)m/z460,462(M+,Br圖形)；'HNMR(400MHz，丙酮-^)S8.44(s,1H),8.33(s,1H),7.59(s,1H),7.32(d，1H),6.68(dd,1H),5.00(s,1H),3.15(s，3H);19FNMR(376MHz,丙酮O—132.97(s).實施例48l-6-(4-溴-2-氯-苯基氨萄-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基卜乙烷-l，2-二醇(10u)步驟A:卜[6，(4-溴，2，氯，苯基氨基>7=氟=31^苯并咪唑=5--基]-2-(異丙氧基-二甲基-硅烷基)-乙醇10v在一78'C下向由Mg和氯甲基二甲基異丙氧基硅垸制得的格氏試劑^"仇1992,69,96)[4.4mL,3,26mmol,0.74M溶液(基于90X純度)]在THF中的溶液內添加6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3界苯并咪唑-5-甲酸10f(200mg,0.54mmol)在THF(1mL)中的溶液。一78。C下攪拌l小時后，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，并用EtOAc萃取。有機層在MgS04上干燥，過濾，真空濃縮，得到粗的希望產物，其未經純制即直接使用。步驟B:l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-乙烷-l，2-二醇10u在室溫下向粗的1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-311-苯并咪唑-5-基]-2-(異丙氧基-二甲基-硅烷基)-乙醇10v在MeOH-THF(5mL-5mL)中的溶液內添加KHC03(54mg，0.54mmol)、KF(74mg,1.27mmol)、以及30%11202水溶液(0.20mL)。在室溫下攪拌3.5小時后，反應混合物用水稀釋，并用EtOAc萃取。有機層在MgS04上干燥，過濾，真空濃縮，然后通過快速色譜純制(8%—10%MeOH，在CH2Cl2中)，得到所希望的產物(74mg,34%):經檢測MSAPCI(+)m/z400，402(M+,Br圖形)；'HNMR(400MHz，CD3OD)S8.20(s,1H),7.62(broads,1H),7.47(d，1H),1247.14(dd,1H),6.30(d,1H)，4.96(t,1H),3,64(m，2H);UF畫R(376MHz,CD3OD)—136.87(s).-甲醇10y在氮氣氛下將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯llcc(0.300g,0.594mmol)懸浮在EtOH(6ml)和THF(4ml)的混合物中。添加NaBH4(0.112g，2.97mmol)。攪拌約4天后，添加AcOH直至反應混合物達到pH為7，由此淬滅反應混合物。反應混合物減壓濃縮至干，而殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分層，而有機層用水(3x)、鹽水、和干燥(Na2S04)洗滌。有機層減壓濃縮，直至形成白色沉淀物，其通過過濾收集，得到0.225g(79%)純凈的希望產物經檢測LC/MSESI(+)m/z478,476(M+Br圖形)。步驟B:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-3H-苯并咪唑-5曙甲醛10z在氮氣氛下將[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-甲醇10y(0.050,0.105mmol)溶解在h1THF:丙酮(2ml)中，然后添加Mn02(0.046g，0.524mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時，然后在55'C下加熱5小時。添加額外的Mn02(0.046g,0.524mmol)，并且反應混合物在55"C下攪拌2小時。反應混合物濃縮至干，而殘留物溶解在10:1二氯甲垸:MeOH中。溶液通過硅膠柱過濾，其中用10:1二氯甲垸:MeOH洗脫。所得的濾液減壓濃縮，得到41mg(82y。)所希望的產物，其為亮黃色固體。步驟C:(4-溴-2-氯-苯基)-(4-氟-6-噁唑-5-基-lH-苯并咪唑-5-基)-胺10x將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-311-苯并咪唑-5-甲醛10z(0.025g,0.053畫ol)懸浮在MeOH(2ml)和K2C03(0.015g,0.105mmol)中，然后添加甲苯磺酰基甲基異氰化物(0.011g,0.058mmol)。在氮氣氛下將反應混合物加熱至回流16小時。冷卻后，添加額外的甲苯磺酰基甲基異氰化物(0.011g,0.058mmol)，并在氮氣氛下加熱反應混合物至回流16小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，然后溶解在乙酸乙酯中。有機溶液用水和鹽水洗滌。合并的含水洗滌液用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液進行干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮。通過快速柱色譜純制，其中用20:1二氯甲垸MeOH洗脫，得到4mg(18%)所希望的產物10x和1mg(4%)(4-溴-2-氯-苯基)-[4-氟-l-(2-甲磺酰基-乙基)-6-噁唑-5-基-lH-苯并咪唑-5-基]-胺。(4-溴-2-氯-苯基)-(4-氟-6-噁唑-5-基-lH-苯并咪唑-5-基)-胺lOx.經檢測LC/MSESI(+)m/z409,407(M+Br圖形)；NMR(400MHz,MeOH-dO$8.33(s,1H)，8.24(s,1H),7.94(bs,1H),7.51(d,1H),7.33(s，1H),7.07(dd，1H)，6.14(dd,1H).(4-溴-2-氯-苯基H4-氟-l-(2-甲磺酰基-乙基)-6-噁唑-5-基-lH-苯并咪唑-5-基]-胺。經檢測LC/MSESI(+)w/z515,513(M+Br圖形)；NMR(400MHz,MeOH-d4)$8.39(s，1H),8.28(s,1H)，8.03(s,1H),7.52(d,1H)，7.37(s，1H),7.07(m,1H),6.14(dd,1H),3.83(t,2H),2.99(s，3H),1.18(t，2H).實施例51(4-溴-2-氯-苯基H4-氟-6-(3H-咪唑-4-基)-lH-苯并咪唑-5-基卜胺(10aa)步驟A:(4-溴-2-氯-苯基)-{4-氟-1-(2-甲磺酰基-乙基)-6-[4-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氫-噁唑-5-基]-lH-苯并咪唑-5-基)-胺10bb在氮氣氛下將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲醛10z(0.050g,0.107mmol)懸浮在EtOH(0.5ml)中，并先后添加甲苯磺酰基甲基異氰化物(0.020g，0.105mmol)和催化量的NaCN(lmg)。2小時后，添加2mlTHF，以有助于溶解。在室溫下攪拌16小時后，添加第二個當量的甲苯磺酰基甲基異氰化物(0.020g,0.105mmol)。8小時后，反應混合物減壓濃縮并用于下一步反應中經檢測LC/MSESI(+)m/z671，669(M+Br圖形)。步驟B:(4-溴-2-氯-苯基)-[4-氟-6-(3H-咪唑-4-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-胺10aa在密封的壓力管中(4-溴-2-氯-苯基)-{4-氟-1-(2-甲磺酰基-乙基)-6-[4-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氫-噁唑-5-基]-lH-苯并咪唑-5-基)-胺10bb(0.072g,0.107畫ol)用2.4ml的2.0MNH3MeOH溶液處理。將反應混合物加熱至90°C，同時進行攪拌20小時，然后在室溫下繼續攪拌3天。將反應混合物轉移至圓底燒瓶中，然后減壓濃縮。通過快速柱色譜純制兩次，其中用10:1二氯甲烷:MeOH洗脫，然后順序地用二氯甲垸和乙醚研磨，得到3mg(7%)所希望的產物經檢測LC/MSESI(+)m/z128408,406(M+Br圖形)；'HNMR(400MHz,MeOH-d4)^8.23(s，1H),7.87(s,IH)，7.74(s，IH)，7.46(m，1H),7.32(d,1H),7.05(m,1H),6.20(dd，1H).6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧步驟A:3-氯-2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸2a將3-氯-2,4-二氟-苯甲酸la(3.00g，15.6mmol)添加至濃H2S04(16mL)和發煙硝酸(0.85mL,20.3mmol)的攪拌溶液中。3小時后形成沉淀。將黃色漿液傾倒在冰水(100mL)上。含水混合物用乙醚(3x)萃取。有機萃取液干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮，得到3.50g(95%)純凈的希望產物，其為淡黃色固體。步驟B:4-氨基-3-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸3a在(TC下將氫氧化銨溶液(6.88g,30%in水，58.9mmol)添加至3-氯-2,4-二氟-5-石肖基-苯甲酸2a(3.5g,14.7mmol)在水(16mL)中的溶液內，同時進行攪拌。氫氧化銨添加完全后，將反應混合物溫熱至室溫。5小時后，將反應混合物冷卻至0°C，并小心地添加濃HC1，直至反應混合物的pH接近0。過濾收集固體，并用水和乙醚洗滌。將固體溶解在MeOH和EtOAc中，轉移至圓底燒瓶中，然后減壓濃縮，得到2.96g的黃色固體。濾液在乙醚和水之間分配，而有機層用洗滌鹽水。合并實施例52基)-酰胺(10cc)129的有機萃取液進行干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮，得到0.65g的產物。總共回收到3.61g(104%)純的標題化合物，其沒有進一步純制就繼續使用。步驟C:4-氨基-3-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸甲基酯4a向4-氨基-3-氯-2-氟-5-石肖基-苯甲酸3a(3.61g，15.4mmol)在THF(30mL)和MeOH(10mL)中的攪拌溶液內添加TMS重氮甲烷(9.23mL，2.0M己烷溶液，18.5mmol)。反應完全后，通過旋轉蒸發濃縮反應混合物，而乙酸保留在阱中。回收的油狀固體用乙醚研磨，得到1.5Ig的黃色固體。濾液濃縮并用乙醚研磨，得到另外0.69g的黃色固體。總共回收2.20g(57。/。)純的標題化合物。步驟D:4-氨基-3-氯-5-硝基-2-苯基氨基-苯甲酸甲基酯5c將4-氨基-3-氯-2-氟-5-石肖基-苯甲酸甲基酯4a(2.20g,8.84mmol)懸浮在MeOH(9.4mL)中，然后添加苯胺(3.22mL,35.4mmol)。在氮氣氛下將反應混合物加熱至回流，同時進行攪拌。19小時后，反應完全。將蒸餾水(3.22mL)添加至反應混合物中并繼續回流1小時。在冰浴中將反應混合物冷卻至0。C共20分鐘。反應混合物過濾，并用3:10蒸餾水/MeOH(總共65mL)洗滌，然后用MeOH洗滌。將固體溶解在CH2Cl2中，然后減壓濃縮，得到2.40g(84%)純的標題化合物。經檢測MSAPCI(-)m/z320.3(M-l)。步驟E:4，5-二氨基-3-氯-2-苯基氨基-苯甲酸甲基酯6b將4-氨基-3-氯-5-硝基-2-苯基氨基-苯甲酸甲基酯5c(0.50g，1.55mmol)溶解在2:1EtOH/MeOH(15.5mL)中。飽和的NH4C1水溶液(15mL)、Zn粉(1.02g,15.6mmol)、和THF(10mL)。攪拌20小時后，反應混合物用CH2C12/THF和水稀釋。有機層用水(3x)洗滌。合并的有機萃取液進行干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮.該固體用醚研磨，得到0.32g(707。)純凈的希望產物。步驟F:7-氯-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯7c使4,5-二氨基-3-氯-2-苯基氨基-苯甲酸甲基酯6b(0.32g,1.09mmol)和甲脒乙酸鹽(72mg,1.64mmol)在EtOH(36mL)中加熱至80°C，同時進行攪拌。44小時后，將反應混合物冷卻至室溫并用EtOAc稀釋，然后用水(3x)、飽和NaHC03、以及鹽水洗滌。合并的有機萃取液進行干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮，得到0.33g(99%)純凈的希望產物，其為固體。經檢測MSAPCI(+)m/z302.3(M+l)。步驟G:6-(4-溴-苯基氨基)-7-氯-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯8g將7-氯-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯7c(0.327g,1.08mmol)溶解在DMF(16mL)中，然后添加NBS(0.193g,1.08mmol)。1小時后，添加飽和NaHS03水溶液，由此淬滅反應混合物。使反應混合物在EtOAc/THF和水之間分配。有機層用水和鹽水洗滌。合并的有機萃取液進行干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮.回收的固體用醚研磨，得到0.225g(54%)純的所希望的產物。經檢測MSESI(+)m/z382,384(M+,Br圖形)。步驟H:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯10dd將6-(4-溴-苯基氨基)-7-氯-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯8g(0.225g，0.591mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后添加NCS(79mg,0.591mmol)。NCS溶解后，添加濃HC1(0.005mL，0.059mmol)。2小時后，將碳酸氫鈉、水和NaHS03添加至反應混合物中。過濾固體，并用水和醚洗滌，得到0.141g(57%)純凈的希望產物，其為棕黃色固體。經檢測MSAPCI(-)m々414，416(M-，Br圖形)。步驟I:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯10ee將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯10dd(0.141g,0.34mmo1)、碳酸鉀(0.141g,1.02mmol)、和碘甲烷(0.063mL,1.02mmol)溶解在二甲基甲酰胺(3mL)中。20小時后，反應混合物用EtOAc稀釋，然后用水(3x)、碳酸鉀、和鹽水洗滌。有機層干燥(Na2S04)并濃縮，形成棕色油。通過快速色譜(EtOAc)分離N3和N1烷基化區域異構休。回收到的N3垸基化區域異構體為20.4mg(28%)。經檢測MSESI(+)w/z428,430(M+,Br圖形)。步驟J:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸10ff將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯10ee(21mg，0,048mmol)溶解在2:1THF/水(1.2mL)中，然后添加NaOH(0.190mL,1.0M水溶液，0.190mmol)。攪拌4小時后，反應物用水稀釋，然后通過添加1.0MHC1而酸化至pH2。混合物用3:1EtOAc/THF(3x)萃取，干燥(Na2S04)并濃縮，得到定量產量的希望產物，其為白色固體。經檢測MSAPCI(+)m/z414,416(M+,Br圖形)。步驟K:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺10gg在室溫和氮氣氛下將6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸10ff(32mg，0.077mmol)、0-(2-乙烯基氧基-乙基)-羥胺(0.010mL,0.092腿ol)、HOBt(13mg,0.093匪ol)、三乙基胺(0.011mL,0.077mmol)、和EDCI(19mg,0.10mmol)溶解在二甲基甲酰胺(1.0mL)中，然后攪拌24小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用水(3x)、10%碳酸鉀(2x)、飽和氯化銨、鹽水洗漆，干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮，得到39mg的85%純物質。經檢測MSAPCI(-)w/z497,501(M-，Br圖形)。步驟L:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺10cc將鹽酸(0.78mL，1.0M水溶液，0.78mmol)添加至6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸10gg(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺(39mg,0.078mmol)在MeOH(lmL)中的懸浮液內。1小時后，將反應混合物中和至pH7，然后減壓濃縮。將固體溶解在EtOAc中，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮。進行快速色譜純制(20:1CH2Cl2/MeOH)，得到9mg(23%)的純產物經檢測MSAPCI(+)m/z473,475(M+,Br圖形)；'HNMR(400MHz,CDC13)S8.30(s,1H),8.08(s，1H)，7.57(d，1H)，7.15(dd，1H),6.21(d，1H),3.97(s,3H)3.86(m,2H)，3.57(m,2H).6-(4-溴-:2-氯-苯基氨萄-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺(10hh)類似于實施例52的方法制備以上化合物，但消除步驟I。經檢測MSAPCI(-)m/z457，461(M-，Br圖形)；'HNMR(400MHz,CD3OD)38.40(s，1H)，7.85(s,1H),7.50(d，1H)，7.14(dd，1H),6.21(d,1H)，3.84(m,2H)，3.61(m，2H).實施例53133實施例546-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺(10ii)步驟A:4，5-二氨基-3-氟-2-苯基氨基-苯甲酸甲基酯6c將4-氨基-3-氟-5-硝基-2-苯基氨基-苯甲酸甲基酯26a(11.44g,37.48mmoI)懸浮在乙醇(400mL)中，然后添加甲酸銨(11.80g，187.0mmol)和20%Pd(OH)2/C(10.00g,18.79mmol)。反應混合物在95。C和氮氣氛下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫并通過cdite過濾，用乙醇洗滌。濾液減壓濃縮，得到9.63g(93%)純的所希望的產物，其為紫色/紅色固體。經檢測MSESI(+)m/z276(M+l)。步驟B:7-氟-2-甲基-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯31a將4,5-二氨基-3-氟-2-苯基氨基-苯甲酸甲基酯6c(0.20g，0.73mmol)懸浮在乙醇(3mL)中，并添加5MHC1水溶液(1mL.，5.00mmo1)。反應混合物在氮氣氛下回流，然后添加2，4-戊烷二酮(0.150mL,1.45mmol)。反應混合物在回流下攪拌60分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，直至反應混合物的pH為7，并接著減壓濃縮至干。殘留物用乙酸乙酯和水稀釋，傾倒在分離漏斗中，然后分層。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮。紅色的固體殘留物用乙醚研磨，得到亮棕色的固體和紅色濾液。收集固體并134用乙醚洗滌，得到0.20g(91%)純的所希望的產物，其為亮棕色固體。經檢測MSESI(+)m/z300(M+l)。步驟C:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺10ii按照以上描述的溴化、氯化、水解、偶聯、和水解方法，轉化7-氟-2-甲基-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯31a，得到純的所希望的產物，其為淺白色固體。經檢測MSESI(+)m/z457,459(M+，Br圖形)；'HNMR(400MHz,CD3OD)S7.58(s,1H),7.49(d，1H)，7.18(dd，1H),6.41(m，1H),3.91(t,2H)，3.65(t,2H)，2.61(s,3H);l9FNMR(376MHz,CD3OD)_135.84(s).6-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰步驟A:7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯10jj在氮氣氛下將7-氟-6-0-甲苯基氨基-1//-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯7a(1.47g,4.92薩ol)懸浮在1:1THF:MeOH混合物(44ml)中，然后冷卻至-78°C。先后添加NIS(1.66g，7.39麵ol)在THF(2ml)中的溶液和TsOH'H20(1.87g，9.84mmol)的MeOH(2ml)溶液。30分鐘，反應混合物溫熱至0。C并添加1ml二氯甲烷。在16小時的時間內緩慢使反應混合物溫熱至室溫，同時進行攪拌。添加10XNa2S2O4溶液，由此淬滅反實施例55胺(uyy)應混合物。反應混合物用水和乙酸乙酯稀釋，然后分層。含水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液進行干燥(Na2S04)，然后減壓濃縮。回收的固體用MeOH研磨，得到1.45g(69%)純的所希望的產物經檢測MSESI(+)m/z426(M+l);經檢測MSESI(-)m/z424(M-l)。步驟B:7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯并咪唑_5-羧酸甲基酯10kk在氮氣氛下將7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯10jj(0.200g，0.470mmol)懸浮在DMF(2ml)中，然后在冰水浴中冷卻至0。C。添加NaH(60X油分散液，0.018g,0.470mmol)。10分鐘后，反應混合物溫熱至室溫并攪拌30分鐘。冷卻至.O。C后，添加SEMC1(0.087ml，0.494mmol)，然后使反應物溫熱至室溫，同時進行攪拌過夜。添加水和鹽水，由此淬滅反應混合物。反應混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，并干燥(MgS04)，然后減壓濃縮。通過快速柱色譜純制，其中用1:1己烷乙酸乙酯洗脫，得到0.182g(70%)所希望的白色泡沬狀產物，其是Nl和N3異構體的1:1混合物。步驟C:6-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯1011在室溫和氮氣氛下向7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯10jj(0.060g，0.108mmol)的Nl:N3異構體1:1混合物在1mlDMF中的攪拌溶液內添加dppf(2mg,0.004醒ol)，然后添加Pd2dba3(2mg,0.002畫ol)禾口Zn(CN)2(8mg,0.065mmol)(TetrahedronLett.1999,40,8193-8195)。將反應混合物加熱至120°C共45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，然后通過添加5136ml的飽和NH4C1溶液濃NatOH溶液水的4:1:5混合物進行淬滅。含水層用萃取乙酸乙酯。合并的有機萃取液用水(3x)、鹽水洗滌，干燥(MgS04)，然后減壓濃縮。通過快速柱色譜純制，其中用l:1己烷乙酸乙酯洗脫，得到38mg(77%)所希望的產物，其是Nl和N3異構體的1:1混合物經檢測APCIMS(+)m/z455(M+l)。步驟D:6-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-苯并咪唑-5-羧酸10mm如前所述用氫氧化鈉水溶液使6-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯1011(31mg,0.068mmol)的Nl:N3異構體的1:1混合物水解，得到26mg(87%)所希望的產物。步驟E:6-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯并咪唑_5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺llzz如前所述，使6-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯并咪唑-5-羧酸10mm(26mg,0.059mmol)的Nl:N3異構體的1:1混合物與EDCI和環丙基甲基羥胺鹽酸鹽偶聯，得到28mg(93%)所希望的產物經檢測APCIMS(+)m/z510(M+l)。步驟F:6-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺llyy向6-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺llzz(28mg，0.055mmol)的Nl:N3異構體的1:1混合物在0.5mlEtOH中的漿液內添加0.5ml10%HC1。將反應混合物加熱至50。C，同時進行攪拌過夜(Whitten等人/OC1986，5/，1891-1894)。添加另外的0.5ml腦HC1，并在70。C下攪拌反應混合物過夜。將反應混合物冷卻至室溫，然后用1.5mlINNaOH中和至pH8。反應混合物用萃取乙酸乙酯，干燥(MgS04)，然后減壓濃縮，得到14mg(60。/。)90^純的產物，其是rotatomer的混合物經檢測MSAPCI(+)m/z380(M+l);經檢測MSAPCI(陽)m/z378(M陽l);'HNMR(400MHz，MeOH-d4)S8,41(bs,1H),7.75(m，1H),7.50(s,1H),7.38(d,1H),6,51(m，1H),3.72(d,0.5H),3.65(d,1.5H),2.41(s,3H),0.98(1H,m),0.58(d,1.5H),0.40(d，0.5H)，0.25(d,1.5H)，0.19(d，0.5H).6-(4-乙炔基-2-甲基苯基氨基)-7-氟-311-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-步驟A.7-氟-6-(2-甲基-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基氨基)-311-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺llbbb將7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺llccc(0.025g，0.052mmol)溶解在1:1乙腈/三乙基胺(0.50mL)中。在6(TC和氮氣氛下連續地添加乙炔基-三甲基硅烷(0.013mL,0.092畫ol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.004g,0.006醒ol)、和Cul(0.002g,0.011mmol),并攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后減壓濃縮。殘留物通過FCC純制(用20:1二氯甲垸:甲醇洗脫)，得到0.020g(87Q/。)所希望的產物。實施例56酰胺llaaa138步驟B:6-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺llaaa將7-氟-6-(2-甲基-4-三甲基硅垸基乙炔基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-酰胺llbbb(0.020g,0.044mmol)溶解在四氫呋喃(0.50mL)中，然后使反應溶液冷卻至0。C。添加TBAF(50uL,0.050mmol,1M四氫呋喃溶液)。將反應混合物溫熱至室溫，并添加另外的TBAF(25uL，0.025mmol,1M四氫呋喃溶液)。反應混合物在5(TC和氮氣氛下攪拌2小時。.將反應混合物冷卻至室溫，添加幾滴1120，然后減壓濃縮。殘留物通過FCC純制(用洗脫20:1二氯甲烷:甲醇)，得到0.011g(65%)純的所希望的產物。經檢測MSAPCI(-)m/z377(M-l);'HNMR(400MHz，CDC13)S10.56(broads,1H),8.12(s,1H),7.99(s,1H)，7.28(s，1H)，7.11(d,1H)，6.42(broad,1H)，3.70(brs,2H),2.96(d,1H),2.37(s,3H),0.85(m，1H),0.50(m，2H),0.22(m，2H).現已完全、清楚、簡明和準確地描述了本發明以及制備和使用方式和方法，以是本領域技術人員能夠實施本發明。應理解的是，本發明以上部分描述了優選實施方案，而且在不偏離如權利要求書限定的本發明的精神和范圍的情況下還可進行許多改進。為具體地指出以及明確地要求保護，以下權利要求書包括該說明書。權利要求1、以下式的苯并咪唑化合物及其藥物學上可接受的鹽和溶劑化物其中R1、R2、和R9獨立地選自于氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、或者C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環基或-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被1—5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；R3選自于氫、三氟甲基、或者C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被1—5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R＂＂、-SO2NR′R＂、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR＂＂、-NR′C(O)R＂、-C(O)NR′R＂、-SR＂＂、-S(O)R＂＂、-SO2R′、-NR′R＂、-NR′C(O)NR＂R＂′、-NR′C(NCN)NR＂R＂′、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；R′、R＂和R＂′獨立地選自于氫、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基和芳基烷基；R＂＂選自于C1-10烷基、C2-10烯基、芳基和芳基烷基；或者R′、R＂、R＂′或R＂＂中的任意兩個與它們所連接的原子一起形成4—10元碳環、雜芳基或雜環，這些基團中每一個都任選地被1—3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；或者R3和R4與它們所連接的原子一起形成4—10元碳環、雜芳基或雜環，這些基團中每一個都任選地被1—3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R＂＂、-SO2NR′R＂、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR＂＂、-NR′C(O)R＂、-C(O)NR′R＂、-SO2R＂＂、-NR′R＂、-NR′C(O)NR＂R＂′、-NR′C(NCN)NR＂R＂′、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；或者R4和R5獨立地代表氫或C1-C6烷基；或者R4和R5與它們所連接的原子一起形成4—10元碳環、雜芳基或雜環，這些基團中每一個都任選地被1—3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R＂＂、-SO2NR′R＂、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR＂＂、-NR′C(O)R＂、-C(O)NR′R＂、-SO2R＂＂、-NR′R＂、-NR′C(O)NR＂R＂′、-NR′C(NCN)NR＂R＂′、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；R6選自于三氟甲基、以及C1-C10烷基、C3-C10環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基，其中各烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被1—5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R＂＂、-SO2NR′R＂、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR＂＂、-NR′C(O)R＂、-C(O)NR′R＂、-SO2R＂＂、-NR′R＂、-NR′C(O)NR＂R＂′、-NR′C(NCN)NR＂R＂′、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；R7選自于C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被1—5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-SO2R6、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；A選自于OR3或NR4OR3；R8選自于氫、-SCF3、-Cl、-Br、-F、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR3R4、或者C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環基或-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被1—5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；m是0、1、2、3、4或5；以及j是1或2。2、如權利要求l所述的化合物，其是3、如權利要求2所述的化合物，其中W是Q-Cu)垸基、CrC7環烷基、(:3-<:7環烷基烷基、C3-C7雜環烷基或C3-C7雜環烷基垸基，這些基團分別任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S02R6、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基垸基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；R9是氫或鹵素；R'是Cwo烷基或鹵素；以及R8是—OCF3、F、Cl或者Br。4、如權利要求所述3的化合物，其中W是氟。5、如權利要求所述4的化合物，其中R'是甲基或氯。6、如權利要求5所述的化合物，其中RS是氯或溴。7、如權利要求3所述的化合物，其中A是NR40113。8、如權利要求2所述的化合物，其中W是CrCu)烷基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基垸基，這些基團中的每一個都任選地被1—3個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S02R6、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基垸基；R'是Cw。垸基或者鹵素；R8是-OCF3、Cl或Br;以及R"是氟或者氯。9、如權利要求8所述的化合物，其中A是-NRA0RS并且I^是H。10、如權利要求2所述的化合物，其選自以下化合物及其藥物學上可接受的鹽6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2,3-二羥基-丙氧基)-酰胺。11、如權利要求2所述的化合物，其選自以下化合物及其藥物學上可接受的鹽6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑_5_羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺。12、如權利要求2所述的化合物，其選自以下化合物及其藥物學上可接受的鹽6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-1，1-二甲基-乙氧基)-酰胺。13、如權利要求2所述的化合物，其選自以下化合物及其藥物學上可接受的鹽6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑_5_羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺。14、如權利要求2所述的化合物，其選自以下化合物及其藥物學上可接受的鹽6-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺。15、如權利要求2所述的化合物，其選自以下化合物及其藥物學上可接受的鹽6-(2，4-二氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺。16、選自以下化合物及其藥物學上可接受的鹽的苯并咪唑化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>17、選自以下化合物及其藥物學上可接受的鹽的苯并咪唑化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>18、選自以下化合物及其藥物學上可接受的鹽的苯并咪哇化合物-.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>19、選自以下化合物及其藥物學上可接受的鹽的苯并咪唑化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>——是任選的鍵，條件是環中有且僅有一個氮是雙鍵的；R1、R2、W和R^獨立地選自于氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(0)OR6、-OC(O)R3、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、或者C廣Cio院基、C2-Cio稀基、C2-C!o塊基、C;rCio環院基、C3-C10環垸基垸基、-SfOKd-Ce垸基)、-S(0)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基垸基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-0(0^14115)111-芳基、-服4(014115)1-芳基、-0(〔&4115)111-雜芳基、-服4(014115)1-雜芳基、-0(014115)1-雜環基或-順4(014115)1-雜環基，其中各垸基、烯基、炔基、環垸基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被1_5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-c(o)or"、-oc(0)rj、-nr4c(0)orb、-nr4c(0)r3、-c(0)nr3r4、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4、-or3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基烷基；W選自于氫、三氟甲基、以及C廣Cio焼基、C2-C10'席基、C2-C!o'塊基、C3-Ci0環'院基、C3-Ci0環烷基垸基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-nr's02r""、-s02nr'r"、-c(o)r'、-c(o)or'、-oc(o)r'、-nr'c(o)or""、-nr'c(o)r"、-c(o)nr'r"、陽sr'、-s(o)r""、-s02r""、-nr'r"、畫nr'c(o)nr"r"'、-nr'c(ncn)nr"r"'、-or'、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基垸基；r'、r"和r"'獨立地選自于氫、Cw。垸基、C2.u)烯基、芳基和芳基烷基；r""選自于CwQ烷基、C2.H)烯基、芳基和芳基烷基；或者r'、r"、r"'或r""中的任意兩個與它們所連接的原子一起形成4—10元碳環、雜芳基或雜環，這些基團中每一個都任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基烷基；或者W和r"與它們所連接的原子一起形成4—io元碳環、雜芳基或雜環，這些基團中每一個都任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR'S02R""、-S02NR'R"、-C(O)R'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、-NR'C(O)OR""、-NR'C(O)R"、陽C(O)NR'R"、-S02R""、-NR'R"、畫NR'C(0)NR"R"'、-NR'C(NCN)NR"R"'、-OR'、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基垸基；或者W和RS獨立地代表氫或d-C6烷基；或者W和RS與它們所連接的原子一起形成4一10元碳環、雜芳基或雜環，這些基團中每一個都任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR'S02R""、-S02NR'R"、-C(O)R""、-C(O)OR'、-OC(O)R'、國NR'C(O)OR""、-置C(O)R"、畫C(O)NR'R"、-S02R""、-NR'R"、-NR'C(O)NR"R"'、-NR'C(NCN)NR"R"'、-OR'、芳基、雜芳基、芳基垸基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；R"選自于三氟甲基、以及CVdo烷基、C3-Cu)環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基，其中各烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR'S02R""、-S02NR'R"、-C(O)R'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、-NR'C(O)OR""、誦NR'C(O)R"、-C(O)NR'R"、-S02R""、-NR'R"、-NR'C(O)NR"R"'、-NR'C(NCN)NR"R"'、-OR'、芳基、雜芳基、芳基垸基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；R"是氫以及C,-C,o烷基、c2-C,。烯基、c2-Cm炔基、C3-C,o環烷基、CrC10環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基垸基、雜環基、以及雜環基垸基，其中每個烷基、烯基、炔基、環垸基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、陽C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-S02R6、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4、-or3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基烷基；W是雜芳基，其任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代-nr3r4、-or3、-r2、以及C,-C,o烷基、c2-C,。烯基、和c2-C,o炔基，它們中的每一個都任選地被1或2個選自于-皿3114和-0113中的基團取代；R8選自于氫、-SCF3、-Cl、-Br、-F、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(0)OR6、-OC(O)R3、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR3R4、或者C廣Cio'掠基、c2-c1()稀基、c2畫Cio'塊基、C3-CK)環'綜基、C3-C10環烷基垸基、-S^^d-Ce烷基)、-S(0)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基垸基、雜環基、雜環基烷基、-00^4115)1-芳基、-順4(014115)111-芳基、-0(014115)1-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-0(CR4R5)m-雜環基或-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基垸基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基垸基；m是0、1、2、3、4或5;以及j是l或2。20、如權利要求19所述的化合物，其中R8是-OCF3、Cl或Br;R2是氫；R'是Cw。烷基或者鹵素；W是氫或者鹵素；以及R"是氫。21、選自以下化合物及其藥物學上可接受的鹽的苯并咪唑化合物其中——是任選的鍵，條件是環中有且僅有一個氮是雙鍵的；R1、R9、和R^獨立地選自于氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(0)OR6、-OC(O)R3、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-NR4C(0)Rj、-C(0)NRjR4、-NR3C(0)NRf、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、或者C!-do院基、C2-CoJ:希基、C2畫do》央基、C3-do環院基、C3-Ck)壞烷基垸基、-SO^/d-Ce烷基)、-5(0)/014115)1-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-0(CR4r5:u-芳基、^114(€尺4尺5)1-芳基、-0(0!14115)111-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-0(CR4R5)m-雜環基或-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、環垸基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；R3選自于氫、三氟甲基、或者Ci-Cio院基、C2一Co稀基、C2-Cio'塊基、C3-C10環'掠基、C3-C10環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基烷基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR'S02R""'、-S02NR'R"、畫C(O)R'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、-NR'C(O)OR""、-NR'C(O)R"、-C(O)NR'R"、-SR'、-S(O)R""、-S02R""、-NR'R"、-潔C(0)NR"R"'、-NR'C(NCN)NR"R"'、-OR'、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；R'、R"和R"'獨立地選自于氫、Cw。垸基、C2-,。烯基、芳基和芳基烷基；R""選自于Cw。烷基、C2.,。烯基、芳基和芳基烷基；或者R'、R"、R"'或R""中的任意兩個與它們所連接的原子一起形成4—10元碳環、雜芳基或雜環，這些基團中每一個都任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基垸基；或者W和W與它們所連接的原子一起形成4一10元碳環、雜芳基或雜環，這些基團中每一個都任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR'S02R""、-S02NR'R"、-C(O)R'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、祖'C(O)OR""、-NR'C(O)R"、-C(O)NR'R"、-S02R""、-NR'R"、-NR'C(O)NR"R"'、-NR'C(NCN)NR"R"'、-OR'、芳基、雜芳基、芳基垸基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基烷基；或者W和RS獨立地代表氫或d-C6烷基；或者114和RS與它們所連接的原子一起形成4一10元碳環、雜芳基或雜環，這些基團中每一個都任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR'S02R""、-S02NR'R"、-C(O)R'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、-NR'C(O)OR""、-NR'C(O)R"、-C(O)NR'R"、-S02Rm'、-NR'R"、-NR'C(O)NR"R"'、-NR'C(NCN)NR"R"'、-OR'、芳基、雜芳基、芳基垸基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基垸基；W選自于三氟甲基、以及Q-C,o烷基、C3-C,o環垸基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基烷基，其中各垸基、環垸基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR'S02R""、-S02NR'R"、-C(O)R'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、-NR'C(O)OR""、-NR'C(O)R"、-C(O)NR'R"、-S02R'm、-NR'R"、-NR'C(O)NR"R'"、-NR'C(NCN)NR"R'"、-OR'、芳基、雜芳基、芳基垸基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基垸基；R"是氫以及C-do院基、C2畫doJ:希基、C2-Cu)'塊基、C3-do環嫁基、C3-do環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基垸基、雜環基、以及雜環基烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-S02R6、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基垸基；W是雜芳基，其任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代-nr3r4、-or3、-r2、或者C廣Cu)烷基、C2-do烯基、和C2-Cu)炔基，它們中的每一個都任選地被1或2個選自于-NER"和-OR3中的基團取代；R8選自于氫、-SCF3、-Cl、-Br、-F、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(0)OR6、-OC(O)R3、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR3R4、或者C廣C'。烷基、C2-C,。烯基、C2-do炔基、C3-do環垸基、C3-C,o環垸基烷基、-S(0)」(CrC6垸基)、不(0)/014115)1-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基垸基、-0(014115)1-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-0(014115)111-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-0(CR4R5)m-雜環基和-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代:氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3r4、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基垸基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基垸基；m是0、1、2、3、4或5;以及j是l或2。22、如權利要求21所述的化合物，其中R8是-OCF3、Cl或Br;R^是C,.u)垸基或者鹵素；R9是氫或者卣素；以及R^是氫。23、如權利要求19所述的化合物，其選自以下化合物及其藥物學上可接受的鹽[6-(5-氨基-[l，3，4]噁二唑-2-基)-4-氟-lH-苯并咪唑-5-基]-(4-溴-2-甲基-苯基)-胺；[6-(5-氨基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-4-氟-lH-苯并咪唑-5-基]-(4-氯-2-甲基-苯基)-胺；{6-(5-氨基-[1，3,4]噁二唑-2-基)-4-氟-11^苯并咪唑-5-基]-(4-溴-2-氯-苯基)-胺；5-[6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3&苯并咪唑-5-基]-[1,3，4]噁二唑-2-醇；(4-氯-2-甲基-苯基)-(4-氟-6-[1，3，4]噁二唑-2-基-111-苯并咪唑-5-基)-胺；5-[6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-311-苯并咪唑-5-基]-[1，3,4]噁二唑-2-硫醇；(4-溴-2-氯-苯基)-(4-氟-6-噁唑-5-基-lH-苯并咪唑-5-基)-胺；以及(4-溴-2-氯-苯基)-[4-氟-6-(3H-咪唑-4-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-胺。24、選自以下化合物及其藥物學上可接受的鹽的苯并咪唑化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中'—'"'是任選的鍵，條件是環中有且僅有一個氮是雙鍵的;R1、R9、和R'G獨立地選自于氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(0)OR6、-OC(O)R3、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、或者Ci漏Cio焼基、C2-CioJ;希基、C2-C^塊基、C3-C1()環'掠基、C3-Cio環烷基垸基、-S(0)j(CrC6烷基)、-S(0)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基垸基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基垸基、-0(CR4R5)m-芳基、-討114(014115)111-芳基、-0(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-0(CR4R5)m-雜環基或者-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；R3選自于氫、三氟甲基、或者C廠Cw'炭基、C2-Co'席基、C2-Cio》夫基、C3畫Cio環'焼基、C3-C|0環垸基垸基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基，其中各垸基、烯基、炔基、環垸基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR'S02R"'"、-S02NR'R"、陽C(O)R'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、-NR'C(O)OR""、-NR'C(O)R"、-C(O)NR'R"、-SR'、-S(O)R""、-S02R""、-NR'R"、-NR'C(O)NR"R'"、-NR'C(NCN)NR"R"'、-OR'、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基烷基；R'、R"和R"'獨立地選自于氫、C,.,。垸基、C2.u)烯基、芳基和芳基烷基；R""選自于Cw。烷基、Cw。烯基、芳基和芳基垸基；或者R'、R"、R"'或R""中的任意兩個與它們所連接的原子一起形成4—10元碳環、雜芳基或雜環，這些基團中每一個都任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基;或者113和R"與它們所連接的原子一起形成4一10元碳環、雜芳基或雜環，這些基團中每一個都任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR'S02R""、-S02NR'R"、-C(O)R'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、-NR'C(O)OR""、-NR'C(O)R"、-C(O)NR'R"、-S02R""、-NR'R"、-NR'C(O)NR"R'"、-NR'C(NCN)NR"R"'、-OR'、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基烷基；或者W和RS獨立地代表氫或d-C6烷基；或者W和RS與它們所連接的原子一起形成4一10元碳環、雜芳基或雜環，這些基團中每一個都任選地被1一3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR'S02R""、-S02NR'R"、-C(O)R'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、-NR'C(O)OR""、-NR'C(O)R"、-C(O)NR'R"、-S02R""、-NR'R"、-NR'C(O)NR"R"'、-NR'C(NCN)NR"R"'、-OR'、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；W選自于三氟甲基、或者CVC,。烷基、C3-Cu)環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基，其中各烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR'S02R""、-S02NR'R"、-C(O)R'、-C(O)OR'、畫OC(O)R'、-NR'C(O)OR""、-NR'C(O)R"、-C(O)NR'R"、-S02R""、-NR'R"、-NR'C(O)NR"R"'、-NR'C(NCN)NR"R"'、-OR'、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基烷基；R7是氫以及Ci-C10烷基、C2-Cio烯基、C2-C。炔基、C3-C10環烷基、C3-Ci。環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、以及雜環基垸基，其中每個'烷基、烯基、炔基、環垸基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-S02R6、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；W是C(O)C,-Cn)烷基，其任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代-NR3R4、-OR3、-R2、以及Crdo烷基、C2-Cu)烯基、和C2-Qo炔基，它們中的每一個都任選地被1或2個獨立地選自于-NR3R4和-OR中的基團取代；R"選自氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(0)OR6、陽OC(O)R3、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4，或者Ci-Cio院基、C2畫C10煉基、C2-C10》夫基、C3-Cio環院基、C3一C10環院基院基、-S(0)j(CVC6垸基)、^(0》(014115)111-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-0(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-0(CR4R5)m-雜芳基、-順4(^14尺5)1-雜芳基、-0(0114115)111-雜環基或者^114(014115)1-雜環基，其中每個烷基、烯基、炔基、環垸基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基垸基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；RS選自于氫、-SCF3、-Cl、-Br、-F、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(0)OR6、-OC(O)R3、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR3R4、或者C廣Cio焼基、C2-C10火希基、C2-C|0》夾基、C;rCio5f、院基、C3-C10烷基垸基、-S(0)j(C,-C6烷基)、-8(0)」(014115)111-芳基、芳基、芳基垸基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-0(CR4R5)m-芳基、"^1140:114115)1-芳基、-0(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-0(CR4R5)m-雜環基或者-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4、-or3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基烷基；m是0、1、2、3、4或5;以及j是l或2。25、如權利要求24所述的化合物，其選自以下化合物及其藥物學上可接受的鹽l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-羥基-乙烷酮；l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-羥基-乙垸酮；l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-乙氧基-乙垸酮；l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基-乙烷酮；2-芐氧基-l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-乙烷酮；l-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲磺酰基-乙烷酮。26、選自以下化合物及其藥物學上可接受的鹽的苯并咪唑化合物wr其中是任選的鍵，條件是環中有且僅有一個氮是雙鍵的；R'是c,.,。烷基或者鹵素；W和R'q獨立地選自于氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(0)OR6、-OC(O)R3、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-nr5c(ncn)nr3r4、-nr3r4、或者C廣Ck)院基、C2-d。烯基、CVCu)炔基、CrCK)環垸基、C3-C10環垸基烷基、-S(0)j(CrC6垸基)、-S(0)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基垸基、雜環基、雜環基烷基、-0(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-0(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-0(CR4R5)m-雜環基或者-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中各垸基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基烷基；113選自于氫、三氟甲基、以及Ci-C)o院基、C2畫Co稀基、C2-C!o'塊基、C3-C1()環燒基、C3-Cio環烷基垸基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基垸基，其中各垸基、烯基、炔基、環垸基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被1—5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR'S02R""、-S02NR'R"、-C(O)R'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、-NR'C(O)OR""、-NR'C(O)R"、-C(O)NR'R"、隱SR'、-S(O)R""、-S02R'"'、一NR'R"、一NR'C(0)NR"R"'、隱NR'C(NCN)NR"R川、-OR'、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；R'、R"和R"'獨立地選自于氫、C,-,o烷基、C^烯基、芳基和芳基烷基；R""選自于Cw。烷基、C2.,。烯基、芳基和芳基烷基；或者R'、R"、R"'或R""中的任意兩個與它們所連接的原子一起形成4—10元碳環、雜芳基或雜環，這些基團中每一個都任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；或者W和W與它們所連接的原子一起形成4一10元碳環、雜芳基或雜環，這些基團中每一個都任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR'S02R""、-S02NR'R"、-C(O)R'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、-NR'C(O)OR""、-NR'C(O)R"、-C(O)NR'R"、-S02R""、-NR'R"、-NR'C(O)NR"R'"、-NR'C(NCN)NR"R'"、-OR'、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；或者W和RS獨立地代表氫或d-C6烷基；或者W和RS與它們所連接的原子一起形成4一10元碳環、雜芳基或雜環，這些基團中每一個都任選地被l一3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR'S02R""、-S02NR'R"、-C(O)R""、-C(O)OR'、-OC(O)R'、-NR'C(O)OR""、-NR'C(O)R"、-C(O)NR'R"、-S02R""、-NR'R"、-NR'C(O)NR"R'"、-NR'C(NCN)NR"R"'、-OR'、芳基、雜芳基、芳基垸基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基；W選自于三氟甲基、以及Q-Cu)烷基、C3-C,o環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基，其中各烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR'S02R""、-S02NR'R"、-C(O)R'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、-NR'C(O)OR""、-NR'C(O)R"、-C(O)NR'R"、-S02R""、畫NR'R"、-NR'C(O)NR"R"'、-NR'C(NCN)NR"R"'、隱OR'、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基垸基；R"選自于氫，以及C廣C,o烷基、C2-C,。烯基、C2-Cu)炔基、CrC,。環垸基、CrC10環垸基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、和雜環基烷基，其中各垸基、烯基、炔基、環垸基、芳基、雜芳基和雜環基部分任選地被l一5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-S02R6、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基、雜環基、和雜環基烷基；W選自于雜芳基、雜環基、-C(O)OR3、-C(0)NR3R4、-C(0)NR4OR3、-C(0)R4OR3、-C(0)(c3-CK)環烷基)、-C(O)(C廣Qq垸基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)和-C(O)(雜環基)，這些基團中的每一個都任選地被1一5個獨立地選自于以下組中的基團取代-nr3r4、-or3、-r2、以及C廣Cu)垸基、C2-do烯基、和C2-C,o炔基，它們中的每一個都任選地被1或2個選自于-NR3R4n-OR3中的基團取代；R8選自于OCF3、-Cl、或-Br;m是0、1、2、3、4或5;以及j是l或2。27、如權利要求26所述的化合物，其中W是氫或者鹵素；以及r"是氫。28、如權利要求26所述的化合物，其中w是-c(o)or3或者-c(o)nr4or3。29、一種組合物，其包含如權利要求1-28之一所述的化合物以及藥物學上可接受的載體。30、如權利要求1-28之一所述的化合物在制備用于抑制哺乳動物中mek活性的藥物中的應用。31、如權利要求1-28之一所述的化合物在制備用于治療哺乳動物中過度增殖性疾病的藥物中的應用。全文摘要本發明涉及式I的化合物及其藥物學上可接受的鹽和前藥，其中W、R¹、R²、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如說明書中所定義。此等化合物是MEK抑制劑，并且可用于治療哺乳動物中過度增殖性疾病，如癌癥和炎癥。本發明還公開了使用所述化合物治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法以及包含所述化合物的藥物組合物。文檔編號C07D235/06GK101486682SQ20081019034公開日2009年7月22日申請日期2003年3月13日優先權日2002年3月13日發明者伊萊·M.·華萊士,布賴恩·T.·赫爾利,約瑟夫·P.·利斯西凱托斯,阿莉森·L.·馬洛申請人:陣列生物制藥公司