含有硫基雜環胺甲酰基的碳青霉烯衍生物的制作方法

專利名稱：含有硫基雜環胺甲酰基的碳青霉烯衍生物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及含有硫基雜環胺甲酰基的碳青霉烯衍生物、其藥學 上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物 組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。
2背景技術：
碳青霉烯類抗生素是七十年代發展起來的一類l3-內酰胺類抗生素。因其抗菌譜廣，抗菌 活性強，并對P-內酰胺酶穩定，而備受關注。其結構特點是，青霉烷母核1位的硫被碳取代， 2位具有雙鍵，復合了青霉素的五元環和頭孢菌素的共軛雙鍵活化卩-內酰胺環的作用。
目前已經上市的該類藥品有亞胺培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。 專利CN01821755.9公開了結構式如下所示的化合物(即PZ-601)，此化合物結構中含有噻唑 環，對于臨床分離的MRSA、 MRSE具有較好的作用，其結構式如下
然而由于臨床應用的增加，導致細菌耐藥性的不斷增加，以及由于消化道吸收的局限性， 目前上市的碳青霉烯類在臨床上只能作為注射劑給藥，臨床利用度不高，不能滿足臨床需要。
因此，急需研究開發具有較好的抗菌活性，并且具有良好的化學穩定性和DHP-I穩定性 的碳青霉烯類抗生素。
發明內容
本發明的技術方案如下
本發明提供了通式(I )所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體:
其中，R'代表氫原子或低級烷基； W代表羧基或-COOR7,其中RM戈表羧基保護基；
R3、 R4、 R5、 W分別獨立的代表氫原子，低級垸基，或RS和116與它們所連接的氮原子形成飽和或不飽和的3-8元環狀基團； X代表N或CH。
進一步優選的化合物為 其中，W代表氫原子或甲基； RS代表羧基或-COOR7，
其中RM戈表羧基保護基，選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、 乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基，
R3、 R4、 R5、 W分別獨立的代表氫原子，d-4烷基，或W和RS與它們所連接的氮原子 形成飽和或不飽和的4-6元環狀基團；
X代表N或CH。
進一步優選的化合物為 其中，W代表氫原子或甲基； W代表羧基或-COOR7，
其中RM戈表羧基保護基，選自甲基、甲氧基甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、叔丁基、烯 丙基、節基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基，
R3、 R4、 R5、 W分別獨立的代表氫原子，C^4烷基，或W和W與它們所連接的氮原子 形成吡咯基、吡咯烷基、咪唑基或哌啶基
X代表N或CH。
進一步優選的化合物為 其中，R'代表甲基； W代表羧基或-COOR7,
其中RM戈表羧基保護基，選自甲基、芐氧甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、 對甲氧基芐基或二苯基甲基，
R3、 R4、 R5、 Re分別獨立的代表氫原子或Cw垸基； X代表N或CH。
進一步優選的化合物為 其中，W代表甲基； W代表羧基或-COOR7,
其中W代表羧基保護基，選自甲基、烯丙基、芐基、叔丁基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基，
R3、 Re分別獨立的代表氫原子；
R4、 RS分別獨立的代表氫原子或CM烷基；
X代表N或CH。
本發明所述"低級烷基"為1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。
本發明所述"R5和R6與它們所連接的氮原子形成飽和或者不飽和的3-8元環狀基團"優選 包含一個氮原子的4-6元單雜環，更優選包含一個氮原子的5-6元單雜環，實例包括吡咯垸-l-基、吡咯-l-基、吡唑烷小基、吡唑-l-基、咪唑-l-基、二氫吡啶-l-基、四氫吡啶-l-基、哌啶 -l-基等。
本發明所述"羧基保護基"指常規用于取代羧酸酸性質子的保護基團。此基團的實例包括 甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、芐氧甲 基、苯甲酰甲基、對溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、 N-鄰苯二甲酰亞胺基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-鹵代乙基、(o-氯代烷基、2-(三甲基甲硅 烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、 叔丁基、環戊基、環己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)荷基甲基、5-二苯硫基、芐基、2，4，6-三甲基芐基、對溴芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、 胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、異丙基 二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-琥珀酰亞胺基、N-鄰苯二甲酰亞胺基、N-苯并三唑基、O-酰基肟、2,4-二硝 基苯硫基、2-垸基-l,3-噁唑啉、4-垸基-5-氧代-l，3-噁唑烷、5-垸基-4-氧代-l,3-二噁烷、三乙基 錫垸基、三正丁基錫垸基；N,N'-二異丙基酰肼等。
更進一步優選的化合物的化學名稱和結構式如下
(4及，5&6習-3-[4-[2-(叔丁基胺基)乙酰胺基]-噻唑-2-基]硫基-6-[(li )-l-羥乙基H-甲基-7-氧 -1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物l，結構式如下(4及,5&65)-3-[4-[2-(甲胺基)丙酰胺基]-噻唑-2-基]硫基-6-[(l/0-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮 雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物2，結構式如下
COOH
(4i ，5&65)-3-[3-[2-(叔丁基胺基)乙酰胺基]-l,2,4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(li )-l-羥乙基]-4-甲 基-7-氧-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物3，結構式如下
(4凡5&65)-3-|>[2-(甲胺基)丙酰胺基]-1,2,4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1/0-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物4，結構式如下
COOH
本發明還提供了上述化合物的制備方法，但不僅限于下述方法。 反應方程式
S 原料3
AcS'
HC1
化合物B
化合物C<formula>formula see original document page 8</formula>反應步驟
步驟l化合物A的制備
于干燥的反應瓶中，加入二氯甲烷，原料2，降溫，分批加入原料l，三乙胺，保溫攪拌。 反應畢，過濾反應生成的鹽，反應液水洗，無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮至干，得化合物A。 步驟2化合物B的制備
于干燥的反應瓶中加入四氫呋喃，然后加入原料3，攪拌至溶解后，降溫，分批加入上 步所得化合物A，室溫攪拌。反應畢，反應液水洗，無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮至干，得 化合物B。
步驟3化合物C的制備
將步所得化合物B的二氯甲垸溶液，冰浴冷卻，加入三乙胺，攪拌后滴加(Boc)20的二 氯甲烷溶液，反應液攪拌后減壓濃縮，殘余物加入鹽酸，攪拌，以稀堿溶液調pH，析出固體， 過濾得化合物C。
步驟4化合物D的制備
于干燥反應瓶中，加入原料4的乙腈溶液，冷卻，加入二異丙基乙胺和上步所得化合物 C的乙腈溶液，攪拌。反應完畢后，加乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機層干燥、 濃縮，得化合物D。
步驟5式(I ')化合物的制備
將上步所得化合物D溶于二氯甲烷中，加入苯甲醚和硝基甲烷，滴加三氯化鋁的硝基甲 垸溶液，攪拌，加入水，析出固體，過濾，將濾餅溶于THF和水的混合液中，加入10%林德 拉鈀-炭，室溫氫壓下攪拌反應，濾除鈀炭，濾液中加入THF，分層，收集水層。再向THF中 加入氯化鎂水溶液，靜置，分出水層，重復操作。水相合并，慢慢滴入甲醇，攪拌，過濾， 濾餅用水-異丙醇重結晶，得式(I ')化合物。
以上反應方程式中的R1、 R3、 R4、 R5、 R6、 W和X代表的基團如前文所定義。當R5、W中有l個表示氫原子時，反應過程中要用保護基保護氨基，本發明化合物中的羧基可以被 羧基保護基保護，也可以形成易水解的酯，即為通式(I )所示化合物。
本發明上述任一化合物藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、 酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、鈉鹽、鉀 鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽等。
本發明要求保護的化合物易水解的酯，包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲 酯、丁酰氧甲酯、異丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、異丁基甲酰 氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲 酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、異丙氧基甲酰氧-l-乙酯、己氧基甲酰氧-l-乙酯、辛氧基甲酰 氧-l-乙酯、癸氧基甲酰氧-l-乙酯、十二烷氧基甲酰氧-l-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、 l-異丙氧甲酯等；垸酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯等；環垸酰氧烷基酯， 例如環己烷基甲酰氧甲酯、環己垸基甲酰氧-l-乙酯、l-甲基-環己烷基甲酰氧-l-乙酯、4-甲基 -環己烷基甲酰氧甲酯等；環烷氧基酰氧烷基酯，例如環戊烷氧基甲酰氧-l-乙酯、環己垸氧基 甲酰氧-1-乙酯等；(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。優選為丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧甲基 酯、異丙氧甲酰氧-l-乙基酯、環己烷氧甲酰氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環戊烯 -4-基)甲基酯等。
本發明所述異構體是指其所有差向立體異構、非對映異構及互變異構形式。當一個鍵用 一個楔表示時，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當一個鍵是陰影時，這表明在三維上 該鍵將返入紙面中。式(I )化合物具有許多立體中心，如在4-位上、5-位上、6-位上等。
本發明包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體， 與其它藥用活性成分的藥物組合物，如西司他丁及其鈉鹽、倍他米隆。
本發明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的 酯或其異構體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學上可接受的 任一劑型，優選為口服制劑或注射劑。其中含有生理有效量的通式(I )所示的化合物0.01g 10g，優選0.05g 5g，可以為0.05g、 O.lg、 0.125g、 0.2g、 0.25g、 0.3g、 0.4g、 0.5g、 0.6g、 0.75g、 lg、 1.25g、 1.5g、 1.75g、 2g、 2.5g、 3g、 4g、 5g等。
本發明化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體，可以口服或腸胃外給 藥等方式施用于需要這種治療的患者。
用于腸胃外給藥時，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內的溶液、乳液或 混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內用的無菌溶液 型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規 格有lml、 2ml、 5ml、 10ml、 20ml、 50ml、 lOOml、 200ml、 250ml、 500ml等，其中供靜脈滴 注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨 用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的 注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結晶法、噴霧干 燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌 濃溶液。
制成注射劑時，可釆用現有制藥領域中的常規方法生產，可選用水性溶劑或非水性溶劑。 最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性 溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配 制注射劑時，可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑，如滲透壓調節劑、 pH值調節劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調節劑 包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優選氯化鈉或葡萄糖；常用的 pH值調節劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑 包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、 山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑 為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服時，可制成常規的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口 服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制 而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、 咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔 料充填于空心膠囊或密封于軟質囊材中的固體制劑，依據其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊 (通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的 輔料均勻混合，以適當方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒 劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆 粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑系指藥物溶解于 適宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑。口服混懸劑系指難溶性固體藥物，分散在液體介質 中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗 糖水溶液。
制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、甘露醇等; 常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖 維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維 素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二垸 基硫酸鈉、微粉硅膠等。
通常，己經發現碳青霉烯類對溫血動物來說是無毒的，而這個通則也適用于本發明化合 物。將本發明的優選化合物以能預防細菌感染所需要的過量劑量對小鼠給藥，未注意到由本 發明化合物所引起的明顯的中毒病兆或副作用。
本發明還提供了含有硫基雜環胺甲酰基的碳青霉烯衍生物在制備治療和/或預防感染性 疾病的藥物中的應用。本發明的含有硫基雜環胺甲酰基的碳青霉烯衍生物對革蘭陽性和陰性、 需氧和厭氧菌以及醫院臨床病原菌均有較好的抗菌活性，可用于治療和/或預防由病原微生物
引起的各種感染性疾病，包括(1)呼吸系統感染，如慢性支氣管炎、肺炎、肺膿瘍和膿胸 等；(2)腹內感染，如膽囊炎、膽管炎、肝膿瘍和腹膜炎等；(3)泌尿、生殖系統感染，如 腎盂腎炎、復雜性膀胱炎、子宮附件炎、子宮內感染、盆腔炎和子宮結締組織炎等；(4)骨、 關節及皮膚和軟組織感染，如蜂窩組織炎、肛門周圍膿腫、骨髓炎、關節炎、外傷創口感染、 燒傷創面感染、手術切口感染、頜骨及頜骨周圍蜂窩組織炎等；(5)眼及耳鼻喉感染；(6) 其它嚴重感染，如腦膜炎和敗血癥等。
本發明的含有硫基雜環胺甲酰基的碳青霉烯衍生物與現有技術相比，具有以下優點
(1) 本發明化合物具有優良的抗菌活性并且顯示低毒性，能被安全的用于治療和/或預 防各種哺乳動物(包括人類)由敏感菌所引起的各種感染性疾病；
(2) 本發明化合物抗菌譜廣，對革蘭氏陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫院臨床病原菌 均有較好的抗菌活性，尤其對臨床分離的葡萄球菌屬(包括MRSA、 MRSE)，鏈球菌屬(包 括PRSP)和腸球菌屬(包括VRE)等有較好的抗菌活性；
(3) 本發明化合物對P-內酰胺酶和DHP-I具有高度穩定性，可用于p-內酰胺酶產生菌， 并且不需要與其它藥物合用；
(4) 本發明化合物具有較長的抗生素后效應，可以減少給藥次數，提高患者的耐受性；
(5) 本發明化合物制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質量穩定，易于進行大規模工 業生產。
以下通過體外抗菌實驗進一步闡述本發明的含有硫基雜環胺甲酰基的碳青霉烯衍生物的 有益效果，但不應將此理解為本發明的含有硫基雜環胺甲酰基的碳青霉烯衍生物僅具有下列 有益效果。實驗例本發明化合物的抗菌譜及體外抗菌活性 供試菌種
以下臨床分離菌株，均在公眾機構購買
革蘭陽性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、 青霉素敏感肺炎鏈球菌(PSSP)、青霉素中度敏感肺炎鏈球菌(PISP)、耐青霉素肺炎鏈球 菌(PRSP)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌
革蘭陰性菌氨芐西林敏感流感嗜血桿菌、氨芐西林耐藥流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯氏 桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌、陰溝腸桿菌、卡他莫拉菌；
革蘭陰性厭氧菌脆弱擬桿菌。
供試品
化合物l-4:化學名稱及結構式如前文所述，制備方法參見實施例； 亞胺培南市購； 美羅培南市購；
PZ-601: (4i ，5&65)-3-[4-[(55)-5-甲基-2，5-二氫-lif-吡咯-3-基]噻唑-2-基]硫基-6-[(i; H-羥 乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，制備方法參見專利CN01821755.9。 實驗方法
瓊脂稀釋法，參考《藥理試驗方法學》P1659-1660，人民衛生出版社，主編徐叔云等， 版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。 實驗結果和結論-
表1本發明化合物對臨床分離革蘭陽性菌的抗菌活性
抗菌活性MIC9Q(pg/ml)
困懷亞胺培南美羅培南PZ掘化合物l化合物2化合物3化合物4
MSSA0.0630.1250.0320.0160馬0.0320.032
MRSA>6464164888
MSSE0.0320.1250馬0.0160.0320.0320.016
MRSE323221211
PSSP0.0320細0.0160.0160.0320.0160.016
PISP0.2510.250.1250.1250.1250.125
PRSP0.520.50.1250.250.1250.125
VRE>64>6484844
化膿性鏈球菌0.0320.0320.0320.0160.0160.0320.016
無乳鏈球菌0.0160.0630雇0.0160細0扁0.032
糞腸球菌4821112
由表1實驗結果可見，本發明化合物l-4對臨床分離的革蘭陽性菌株有很好的抗菌活性， 比亞胺培南、美羅培南和PZ-601的抗菌活性強或者相當。表2本發明化合物對臨床分離革蘭陰性菌的抗菌活性
抗菌活性MlC卯(嗎/ml)
困懷亞胺培南美羅培南PZ-601化合物1化合物2化合物3化合物4
氨芐西林敏感 流感嗜血桿菌160.250,250.1250.250.1250.25
氨芐西林耐藥 流感嗜血桿菌320.50.50.50.250.250.25
肺炎克雷伯 桿菌0.50.0320.250馬0.0320.0630.016
大腸埃希菌0.250.0320.50.0320細0.1250.063
奇異變形桿菌10.0630.50.0320.0320.0320.063
陰溝腸桿菌10.06380.0320.0630.0320.125
卡他莫拉菌0.250馬0.0320馬0.0160扁0.032
脆弱擬桿菌816164442
由表2實驗結果可見，本發明化合物1-4對臨床分離的革蘭陰性菌株具有很好的抗菌活 性，比亞胺培南、美羅培南和PZ-601的抗菌活性強或者相當。
上述實驗結果表明，本發明化合物同最接近的現有技術相比，效果更優，具有抗菌譜廣、 抗菌活性高的優點，為具有很好的臨床應用潛力的新化合物。
具體實施例方式
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不 應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發明上述內容所實現的技 術均屬于本發明的范圍。以下實施例21、 22中的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者 減少、增加。
實施例1 2-乙酰硫基-4-(2-氯)乙酰胺基噻唑的制備
于干燥的反應瓶中加入100ml的二氯甲烷，5.6g (5Ommo1)的氯乙酰氯，降溫至0。C左 右，分批加入2-乙酰硫基-4-氨基-噻唑8.7g (50mmo1)，三乙胺6ml，保溫攪拌5h。反應畢， 過濾反應生成的鹽，反應液水洗，無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮至干，得固體化合物11.6g， 收率92.5%。
實施例2 2-乙酰硫基-4-f2-氯)丙酰胺基噻唑的制備
制備方法參照實施例l，投2-乙酰硫基斗氨基-噻唑8.7g (50mmo1) ， 2-氯丙酰氯的5.6g (5Ommo1)。得2-乙酰硫基-4-(2-氯丙酰)胺基-噻唑11.9g，收率89.7%。實施例3 2-乙酰硫基-4-(2-叔丁胺基)乙酰胺基噻唑的制備
于干燥的反應瓶中加入100ml的四氫呋喃，然后加入叔丁胺3.7g (50mmo1)，攪拌至溶 解后，降溫至15°C，分批加入2-乙酰硫基-4-(2-氯)乙酰胺基噻唑12.5g (5Ommo1)，室溫攪 拌8h。反應畢，反應液水洗，無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮至干，得固體化合物12g，收率 83.5%。
實施例4 2-乙酰硫基-4-G-甲胺基)丙酰胺基噻唑的制備
制備方法參照實施例3，投2-乙酰硫基-4-(2-氯)丙酰胺基噻唑13.2g (5Ommo1)，含甲胺 1.6g(50mmo1)的四氫呋喃溶液20ml。得2-乙酰硫基-4-(2-甲胺基)丙酰氨基噻啐10.5g，收率 81.3%。
實施例5 2-巰基-4-2-淑丁氧羰基)(叔丁基)胺基乙酰胺基l噻唑的制備
將2-乙酰硫基-4-(2-叔丁胺基)乙酰胺基噻唑14.4g (5Ommo1)的二氯甲烷100ml溶液冰浴 冷至0。C，加入三乙胺8ml，攪拌10min后滴加(Boch013g (60mmo1)的二氯甲垸50ml，反 應液攪拌lh后減壓濃縮，殘余物加入4mol/L的鹽酸100ml, 5(TC攪拌2h，以稀堿溶液調pH 約為7左右，析出固體，過濾得白色固體產物15.2g，收率88.2%。
實施例6 2-巰基-4-f2-淑丁氧羰基)f甲基)胺基丙酰胺基贈唑的制備 制備方法參照實施例5，投2-乙酰硫基-4-[(2-甲胺基)丙酰胺基]噻哇I3g (50mrno1)， (Boc)2013g (60mmo1)。得2-巰基-4-[2-[(叔丁氧羰基)(甲基)胺基]丙酰胺基]噻唑13.8g，收率 87.2%。
實施例7 "及,5&6A-3-4-2-(叔丁氧羰基)(叔丁基)胺基乙酰胺基l噻唑-2-基l硫基 -6-(1及)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環3.2.01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備
于千燥反應瓶中，加入(4i ，5&65)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(li )-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮 雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯11.9g (20mmo1)的乙腈溶液120ml，冷至-10。C以下， 加入二異丙基乙胺5ml和2-巰基-4-[2-(叔丁氧羰基)(叔丁基)胺基乙酰胺基]噻唑7.6g (22mmo1) 的乙腈溶液80ml， (TC攪拌15h。反應完畢后，加乙酸乙酉旨300ml稀釋，依次用水、飽和鹽水 洗，有機層干燥、濃縮，得黃色固體8.7g，收率63.2%。
實施例8 "及,5&6^-3-4-2-f叔丁氧羰基)f甲基)胺基丙酰胺基l噻唑-2-基l硫基 -6-1(1及)小羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3.2.01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備
制備方法參照實施例7，投(4凡5&65)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1/0小羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯U.9g (20mmo1) , 2-巰基-4-[2-(叔丁氧羰基)(甲基) 胺基丙酰胺基]噻唑7g (22mmo1)。得(4凡5&65)-3-[4-[2-(叔丁氧羰基)(甲基)胺基丙酰胺基] 噻唑-2-基]硫基-6-[(li )-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯8.9g，收率67.6%。
實施例9 f4R,5&6^-3-4-2-(叔丁基胺基)乙酰胺基卜噻唑-2-基l硫基-6-aW)-l-羥乙 基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3.2.01庚-2-烯-2-羧酸(化合物l)的制備
將(4凡5&65)-3-[4-[2-[(叔丁氧羰基)(叔丁基)胺基]乙酰胺基]噻唑-2-基]硫基-6-[(l及H-羥乙 基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯6.9g (lOmmol)溶于50ml二氯甲 垸中，加入苯甲醚10ml和硝基甲烷20ml，于-50'C下滴加lmol/L三氯化鋁的硝基甲烷溶液 100ml， -40°。攪拌211，加入水200ml，析出固體，過濾，將濾餅溶于400mlTHF和水30ml的混 合液中，加入10。/。鈀-炭2g，室溫5MPa氫壓下攪拌反應2h,濾除鈀炭，濾液中加入THF150ml， 分層，收集水層。再向THF中加入5^氯化鎂水溶液20ml，靜置，分出水層，重復操作1次。 水相合并，0'C慢慢滴入甲醇100ml， -l(TC攪拌lh，過濾，濾餅用水-異丙醇重結晶，得白色晶 體2.5g，收率54.6%。 分子式C19H26N405S2 分子量454.56
元素分析C， 50.12%; H, 5.94%; N， 12.15%; S， 14.05%
(計算:C, 50.20%; H, 5.77%; N, 12.33%; S, 14.11%) 質譜(m/e): 455 (M+l)
氫譜(S/ppm,D20): S6.24(1H， s), 3.63(1H， m), 3.46(2H， s), 3.40(1H， t), 3.14(1H， t), 2.97(1H, m)， 1.21(3H， d)， U6(3H， d)， 1.09(9H， s)
實施例10 f4R,5S,6^-3-[4-f2-f甲胺基)丙酰胺基l-噻唑-2-基l硫基-6-[(l/f)-l-羥乙基卜4-甲 基-7-氧-l-氮雜雙環f3丄0I庚-2-烯-2-羧酸(化合物2)的制備
制備方法參照實施例9，投(4/ ，5&65>3-[4-[2-[(叔丁氧羰基)(甲基)胺基]丙酰胺基]噻唑-2-基]硫基-6-[(l/ )-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯6.6g (lOmmol)。得(4i ,5&65)-3-[4-[2-(甲胺基)丙酰胺基]-噻唑-2-基]硫基-6-[(li )-l-羥乙基]-4-甲 基-7-氧-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸2.3g，收率53.4%。 分子式C17H22N405S2 分子量426.51
元素分析C, 47.71%; H， 5.38%; N， 13.05%; S, 14.92%
(計算C, 47.87%; H， 5.20%; N， 13.14%; S， 15.04%) 質譜(m/e): 427 (M+l)
氫譜(S/ppm，D20): S6,28(1H， s)， 3.76(1H, m), 3.62(1H， m)， 3.40(1H， t), 3.14(1H， t), 2.97(1H， m), 2.48(3H， s)， 1.29(3H， d)， 1.20(3H, d)， U5(3H, d)實施例11 5-乙酰硫基-3-f2-氯)乙酰胺基-l,2,4-噻二唑的制備
于干燥的反應瓶中加入100ml的二氯甲烷，5.6g (50mmo1)的氯乙酰氯，降溫至0'C左 右，分批加入5-乙酰硫基-3-氨基-l,2,4-噻二唑8.8g (50mmo1)，三乙胺6ml，保溫攪拌5h。 反應畢，球濾反應生成的鹽，反應液水洗，無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮至干，得固體化合 物11.2g，收率89.3%。
實施例12 5-乙酰硫基-3-(2-氯)丙酰胺基-l,2,4-噻二唑的制備
制備方法參照實施例ll，投5-乙酰硫基-3-氨基-l,2,4-噻二唑8.8g (50mmo1) ， 2-氯丙酰 氯的6.3g (50mmo1)。得5-乙酰硫基-3-(2-氯)丙酰胺基-l，2，4-噻二唑11.8g，收率88.5%。 實施例13 5-乙酰硫基-3-f2-叔丁胺基)乙酰胺基-l,2,4-噻二唑的制備
于干燥的反應瓶中加入100ml的四氫呋喃，然后加入叔丁胺3.7g (50mmo1)，攪拌至溶 解后，降溫至15。C，分批加入5-乙酰硫基-3-(2-氯)乙酰胺基-l,2,4-噻二唑12.6g (50mmo1)， 室溫攪拌8h。反應畢，反應液水洗，無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮至干，得固體化合物11.6g， 收率80.1%。
實施例14 5-乙酰硫基-3-(2-甲胺基倆酰胺基-l,2,4-噻二唑的制備 制備方法參照實施例13，投5-乙酰硫基-3-(2-氯)丙酰胺基-l,2,4-噻二唑13.3g(50mmo1)， 含甲胺1.6g (50mmo1)的四氫呋喃溶液20ml。得5-乙酰硫基-3-(2-甲胺基)丙酰胺基-l,2,4-噻 二唑10.7g,收率82.4%。
實施例15 5-巰基-3-2-G叔丁氧羰基W叔丁基)胺基乙酰胺基l-l,2,4-噻二唑的制備 將5-乙酰硫基-3-(2-叔丁基胺基)乙酰胺基-l,2，4-噻二唑14.4g(50mmol)的二氯甲烷100ml 溶液冰浴冷至0。C，加入三乙胺8ml，攪拌10min后滴加(Boc)2013g (60mmo1)的二氯甲烷 50ml，反應液攪拌lh后減壓濃縮，殘余物加入4mol/L的鹽酸100ml， 5(TC攪拌2h，以稀堿 溶液調pH約為7左右，析出固體，過濾得白色固體產物14.8g，收率85.4%。 實施例16 5-巰基-3-2-淑丁氧羰基)(甲基)胺基丙酰胺基l-l,2，4-噻二唑的制備 制備方法參照實施例15，投5-乙酰硫基-3-(2-甲胺基)丙酰胺基-l,2,4-噻二唑13g (50mmol) ， (Boc)2013g(60mmo1)。得5-巰基-3-[2-[(叔丁氧羰基)(甲基)胺基]丙酰胺基]-1,2，4-噻二唑13.3g，收率83.4%。
實施例17 "凡5&65)-3-f3-2-淑丁氧羰基)f叔丁基)胺基乙酰胺基l-l,2,4-噻二唑-5-基l硫 基-6-(1及)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環13.2.01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備
于干燥反應瓶中，加入(4/ ,5&6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(l/ )-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮 雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯11.9g (20imno1)的乙腈溶液120ml，冷至-l(TC以下， 加入二異丙基乙胺5ml和5-巰基-3-[2-(叔丁氧羰基)(叔丁基)胺基乙酰胺基]-l,2，4-噻二唑7.6g(22mrno1)的乙腈溶液80ml， 0'C攪拌15h。反應完畢后，加乙酸乙酯300ml稀釋，依次用水、 飽和鹽水洗，有機層干燥、濃縮，得黃色固體9.0g，收率65.1%。
實施例18 (4i ，5&6S)-3-3-2-(叔丁氧羰基M甲基、胺基丙酰胺基l-l,2,4-噻二唑-5-基l硫基 -6-10^-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3.2.01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備
制備方法參照實施例17，投(4凡5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(l/ H-輕乙基]-4-甲基-7-氧 -1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯11.9g (20mmo1) ， 5-巰基-3-[2-(叔丁氧羰基)(甲 基)胺基丙酰胺基]-l，2，4-噻二唑7g (22mmo1)。得(4及,5&65)-3-[3-[2-(叔丁氧羰基)(甲基)胺基 丙酰胺基]-1,2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1及)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯8.4g，收率63.2%。
實施例19 (4凡5&6^-3-3-[24叔丁基胺基)乙酰胺基1-1,2,4-噻二唑-5-基1硫基-6-(1及)-1-羥乙基卜4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環f3,2.01庚-2-烯-2-羧酸(化合物3)的制備
將(4凡5S，65)-3-[3-[2-(叔丁氧羰基)(叔丁基)胺基乙酰胺基]-1,2，4-噻二唑-5-基]硫基 -6-[(17 )-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酉旨6.9§ (lOmmol)溶 于50ml二氯甲垸中，加入苯甲醚10ml和硝基甲烷20ml，于-5(TC下滴加lmol/L三氯化鋁的硝基 甲烷溶液100ml， -40°。攪拌211，加入水200ml，析出固體，過濾，將濾餅溶于400mlTHF和水 30ml的混合液中，加入10。/。鈀-炭2g,室溫5MPa氫壓下攪拌反應2h，濾除鈀炭，濾液中加入 THF150ml，分層，收集水層。再向THF中加入5。/。氯化鎂水溶液20ml，靜置，分出水層，重 復操作1次。水相合并，Ot:慢慢滴入甲醇100ml， -l(TC攪拌lh，過濾，濾餅用水-異丙醇重結 晶，得白色晶體2.3g，收率51.2%。 分子式C18H25N505S2 分子量455.55
元素分析C， 47.25%; H， 5.78%; N， 15.21%; S， 14.19%
(計算C, 47.46%; H, 5.53%; N， 15.37%; S， 14.08%) 質譜(m/e): 456 (M+l)
氫譜(5/ppm,D20): S3.65(1H, m), 3.47(2H, s), 3.41(1H, t), 3.16(1H, t)， 2.98(1H， m), 1.22(3H， d)， 1.15(3H，d)， 1.08(9H，s)
實施例20 "及,5S,65)-3-f3-12"甲胺基)丙酰胺基l-l,2,4-噻二唑-5-基l硫基-6-Kl及)-l-羥乙 基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環3.2.01庚-2-烯-2-羧酸(化合物4)的制備
制備方法參照實施例19，投(4凡5&65)-3-[3-[2-(叔丁氧羰基)(甲基)胺基丙酰胺基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(li )-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯 6.6g (lOmmol)。得(4/ ，5&65)-3-[3-[2-(甲胺基)丙酰胺基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1/ )-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸2.&，收率48.6%。 分子式C16H21N505S2 分子量427.5
元素分析C， 44.83%; H， 5.12%; N， 16.20%; S， 15.15%
(計算:C, 44.95%; H， 4.95%; N， 16.38%; S， 15.00%) 質譜(m/e): 456 (M+l)
氨譜(8/ppm,D20): S3.79(1H， m), 3.64(1H， m)， 3.41(1H， t)， 3.17(1H， t), 2.99(1H, m), 2.50(3H， s), 1.31(3H, d), 1.21(3H, d), 1.15(3H, d)
通過上述制備方法，還制備了下列化合物
化合物5: (4凡5&65)-3-[4-[2-(乙胺基)乙酰胺基]-噻唑-2-基]硫基-6-[(l及)-l-羥乙基H-甲基 -7-氧-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，結構式如下 分子式C17H22N405S2 分子量426.51 質譜(m/e): 428 (M+l)
化合物6: (4/ ,5&6S>3-[3-[2-(異丙基胺基)乙酰胺基]-l,2,4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(li )-l-羥 乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，結構式如下 分子式C17H23N505S2 分子量441.53 質譜(m/e): 443 (M+l)
化合物7: (4凡5&60-3-[3-[2-(二乙基胺基)乙酰胺基]-1,2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1及)-1-羥 乙基]-4-甲基-7-氧-1 -氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，結構式如下 分子式C18H25N505S2 分子量455.55 質譜(m/e): 457 (M+l)
化合物8: (4及,5&6S)-3-[4-[2-(二甲基胺基)丙酰胺基]-噻唑-2-基]硫基-6-[(1及)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，結構式如下 分子式C18H24N405S2 分子量440.54 質譜(m/e): 442 (M+l)COOH
化合物9: (4及,5&65)-3-[4-[2-(吡咯-1-基)乙酰胺基]-噻唑-2-基]硫基-6-[(1及)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，結構式如下 分子式C19H2GN405S2 分子量448.52 質譜(m/e): 450 (M+l)
j0H —CH，
化合物10: (4凡5&65)-3-[3-[2-(哌啶-l-基)乙酰胺基]-l,2,4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(l及)-l-羥 乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3.2.0廣-2-烯-2-羧酸，結構式如下 分子式C19H25N505S2 分子量467.56 質譜(m/e): 469 (M+l)
實施例21本發明化合物無菌粉針的制備
1、處方 處方l:
處方2:
處方3:
處方4:
化合物1iog
精氨酸990g
共制備1000支
化合物2250g
共制備1000支
化合物3，g
右旋糖酐，g
共制備1000支
化合物4腦0g
共制備1000支
2、制備工藝將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進行無菌處理；按處方稱取原料和輔 料(如果有)，置于分裝機中分裝，隨時檢測裝量；加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。1、處方: 處方l:
處方2:
處方3:
處方4:
化合物1125g
淀粉雨g
低取代羥丙基纖維素50g
微晶纖維素4.0g
2。/oPVP(K30)水溶液適量
硬脂酸鎂4.0g
共制備1000片
化合物2250g
預膠化淀粉80g
微晶纖維素50g
1%HPMC的50%乙醇水溶液適量
微粉硅膠4.0g
硬脂酸鎂4.0g
共制備腦0片
化合物3，g
預膠化淀粉100g
微晶纖維素80g
1%HPMC的50°/。乙醇水溶液適量
微粉硅膠8,0g
硬脂酸鎂8.0g
共制備1000片
化合物4，g
淀粉150g
低取代羥丙基纖維素80g
微晶纖維素8.0g
20/oPVP(K30)水溶液適量
硬脂酸鎂8.0g
共制備1000片
2、制備工藝按處方配比稱取原料和輔料進行如下操作將原料粉碎過100目篩，輔料 分別過100目篩；將原料、預膠化淀粉(或淀粉和低取代羥丙基纖維素)、微晶纖維素混合均 勻，加入混合制粒機，加入1%HPMC的50%乙醇水溶液(或2。/。PVP(K30)水溶液)適量，攪 拌15min，制粒；顆粒在低于60'C的條件下烘干；干燥好的顆粒加入微粉硅膠和硬脂酸鎂(或 硬脂酸鎂)，整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗；按照化驗確定的片重壓片；成品全檢，包 裝入庫。
權利要求
1、通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體其中，R1代表氫原子或低級烷基；R2代表羧基或-COOR7，其中R7代表羧基保護基；R3、R4、R5、R6分別獨立的代表氫原子，低級烷基，或R5和R6與它們所連接的氮原子形成飽和或不飽和的3-8元環狀基團；X代表N或CH。
2、 如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體 其中，W代表氫原子或甲基；W代表羧基或-COOR7，其中RM戈表羧基保護基，選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、 乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基，R3、 R4、 R5、 W分別獨立的代表氫原子，Cw烷基，或RS和W與它們所連接的氮原子 形成飽和或不飽和的4-6元環狀基團；X代表N或CH。
3、 如權利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體 其中，W代表氫原子或甲基；RM戈表羧基或-COOR7，其中W代表羧基保護基，選自甲基、甲氧基甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、叔丁基、烯 丙基、節基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基，R3、 R4、 R5、 W分別獨立的代表氫原子，d—4烷基，或RS和RS與它們所連接的氮原子 形成吡咯基、吡咯烷基、咪唑基或哌啶基；X代表N或CH。
4、 如權利要求3所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體 其中，RM戈表甲基；RM戈表羧基或-COOR7，其中W代表羧基保護基，選自甲基、芐氧甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、 對甲氧基芐基或二苯基甲基，R3、 R4、 R5、 W分別獨立的代表氫原子或CM烷基； X代表N或CH。
5、 如權利要求4所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體 其中，RM戈表甲基；W代表羧基或-COOR7，其中W代表羧基保護基，選自甲基、烯丙基、芐基、叔丁基、對硝基芐基、對甲氧基芐 基或二苯基甲基，R3、 RS分別獨立的代表氫原子；R4、 RS分別獨立的代表氫原子或d4烷基；X代表N或CH。
6 、 如權利要求5所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體，所述 化合物選自(4及,5&6S)-3-[4-[2-(叔丁基胺基)乙酰胺基]-噻唑-2-基]硫基-6-[(l/ )-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧 -1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4及,5&65)-3-[4-[2-(甲胺基)丙酰胺基]-噻唑-2-基]硫基-6-[(l"-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮 雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4/ ,5&65)-3-[3-[2-(叔丁基胺基)乙酰胺基]-l，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(l及)-l-羥乙基H-甲 基-7-氧-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，和(4及，5&65)-3-[3-[2-(甲胺基)丙酰胺基]-1，2,4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1/ )-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
7、 如權利要求1 6任一權利要求所述的化合物，其藥學上可接受的鹽為乙酸鹽、甲磺 酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、 硫酸鹽、磷酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或鋅鹽。
8、 如權利要求1 6任一權利要求所述的化合物，其易水解的酯為垸酰氧烷基酯、烷氧 羰氧基烷基酯、烷氧基甲酯、烷酰氨基甲酯、環烷酰氧垸基酯、環烷氧基酰氧垸基酯、(5-甲 基-2-氧代-l,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯或2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。
9、 包括權利要求1 6任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的 酯或其異構體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學上可接受的任一劑 型。
10、 權利要求1 6任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或 其異構體，在制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及通式(I)所示的含有硫基雜環胺甲酰基的碳青霉烯衍生物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和X如說明書中所定義；本發明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。
文檔編號C07D477/20GK101412718SQ20081017133
公開日2009年4月22日 申請日期2008年10月11日 優先權日2007年10月19日
發明者黃振華 申請人:山東軒竹醫藥科技有限公司