專利名稱：用于制備二嗪的中間體的制作方法
技術領域：
本發明涉及式I化合物的制備方法，該化合物是消旋的或在手性中心*對映體富集
其中R1是F，Cl，或C1-C3氟代烷氧基，和R2是C1-C3烷基，該方法包括 (a)將任選地在*對映體富集的式II化合物
與式III化合物在酸催化劑存在下反應 H2N-NHR3III 生成式IV化合物
其中R3是保護基如CO2CH2(C6H5)等； (b)將式IV化合物與二(C1-C3烷氧基)甲烷在路易斯酸存在下反應生成式V化合物
(c)將式V化合物氫化生成式VI化合物
和 (d)將式VI化合物與式VII化合物反應
生成與式II化合物實際上具有相同絕對構型的式I化合物。
本發明還涉及在手性中心*對映體富集的式I化合物的制備方法，該方法包含步驟a-d，其中步驟a中的式II化合物在*用與所需的式I化合物相同的構型對映體富集。
本發明還涉及在手性中心*對映體富集的式I化合物的制備方法，該方法包含步驟a-d并進一步包括 (i)將對位取代的苯基乙酰鹵與乙烯在路易斯酸存在下反應生成式VIII化合物
(ii)將VIII與過氧酸反應生成式IX化合物
(iii)將IX與C1-C3醇在酸催化劑存在下生成式X化合物
(iv)將X與堿反應生成式XI化合物
和 (v)將XI與過氧化氫在手性堿存在下反應生成對映體富集的II； 其中 將來自步驟v的對映體富集的II在步驟a中反應，其中R1和R2如前面定義。
本發明還涉及每個工藝步驟a，b，c和d以及涉及多步工藝a，b；a，b，c；b，c；b，c，d；和c，d。
本發明還涉及由式XI化合物制備式II的對映體的單一工藝步驟v；五步i-v方法制備式II化合物；四步i-iv方法由對位取代的苯基乙酰鹵制備式XI化合物；二步i-ii方法中制備式IX化合物；單一工藝步驟ii制備式IX化合物，和，兩步ii-iii方法制備式X化合物。
本發明還涉及式II化合物的(+)對映體
其中 R1選自基團F，Cl和C1-C3氟代烷氧基，和R2是C1-C3烷基，該化合物實際上是純的(+)對映體。
本發明還涉及式IV，V和VI的消旋和對映體富集的化合物；
其中 R1是F，Cl，或C1-C3氟代烷氧基，和R2是C1-C3烷基，和R3是CO2CH2(C6H5)。
本發明還涉及式VII化合物。
本發明還涉及式IX和X化合物
其中 R1選自基團F，Cl和C1-C3氟代烷氧基，和R2是C1-C3烷基。
在上述定義中，術語＂鹵化物＂指氟，氯，溴或碘化物。術語＂C1-C3烷基＂表示具有1，2或3個碳原子的直鏈或支鏈烷基并且指甲基，乙基，正丙基或異丙基。術語＂C1-C3烷氧基＂指甲氧基，乙氧基，正丙氧基或異丙氧基。術語＂C1-C3氟代烷氧基＂指部分或全部被氟原子取代的甲氧基，乙氧基，正丙氧基或異丙氧基，其包括，例如，CF3O和CF3CH2O。術語＂C1-C3醇＂指甲基，乙基，正丙基或異丙基醇。
式IV，V和VI的優選化合物是那些其中R2是甲基和R1是氯，CF3O或CF3CH2O的化合物。最優選的化合物是 [5-氯-2，3-二氫-2-羥基-2-(甲氧羰基)-1H-茚-1-亞基]肼羧酸苯甲基酯(登記為IVa)， 2-(苯甲基)-7-氯茚并[1，2-e][1，3，4]二嗪-2，4a(3H，5H)-二羧酸4a-甲基酯(登記為Va)；和 7-氯-2，5-二氫茚并[1，2-e][1，3，4]二嗪-4a(3H)-羧酸甲基酯(登記為VIa)。
式II，IX和X的優選化合物是那些其中R2是甲基和R1是氯，溴，CF3O或CF3CH2O的化合物。最優選的化合物是 (+)5-氯-1，3-二氫-2-羥基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(登記為(+)IIa)； 2-羧基-5-氯代苯丙酸(登記為IXa)；和 5-氯-2-(甲氧羰基)苯丙酸甲酯(登記為Xa)。
本發明的詳細說明 本發明一方面涉及制備式I化合物的方法，其包括四個步驟a-d，一般操作如下 步驟a)通過將II(例如從取代的2，3-二氫-1-茚酮，如5-氯-1-(2，3-二氫茚酮)制備，如在WO9211249中詳細描述的那樣)與約一摩爾當量式III在酸催化劑如對苯磺酸，硫酸或乙酸存在下反應形成IV，該反應任選在惰性溶劑如甲醇，異丙醇，四氫呋喃，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等中進行。典型的反應條件包括溫度為約40℃至120℃，優選65℃至85℃，時間為約0.5至25小時。化合物IV可以通過標準的方法如過濾，任選地在反應混合物用水稀釋之后回收。另一方面，IV可以用溶劑提取和不用分離直接用于下一步反應。
步驟b)通過將IV與二(C1-C3烷氧基)甲烷如二甲氧基甲烷或二乙氧基甲烷在路易斯酸存在下反應形成V，該反應任選在惰性溶劑如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯苯，α，α，α-三氟甲苯等存在下進行。二(C1-C3烷氧基)甲烷可以是摩爾過量的。路易斯酸包括P2O5，BF3和SO3，為了得到最好的結果其一般需要0.9至4.0摩爾當量(相對于V)；被包括的還有金屬(尤其是鈧，鐿，釔和鋅)的三氟甲磺酸鹽，其相對于V可以以約0.1至0.5摩爾當量使用。該步最優選的路易斯酸是P2O5和SO3；SO3可以以復合物如DMF·SO3(DMF是二甲基甲酰胺)形式。典型的反應條件包括溫度為約20℃至150℃，優選50℃至60℃，壓力為約100-700kPa，優選為100-300kPa，時間為約0.5至48小時。當采用非損耗的路易斯酸如稀土金屬的三氟甲基磺酸鹽時，優選在反應中通過蒸餾連續除去副產物C1-C3醇。化合物V可以通過標準方法如過濾回收并且不用進一步提純可以用于下一步反應中。另一方面，當三氟甲基磺酸的金屬鹽用作路易斯酸時，V可以通過濃縮反應物料，任選地用與水不混溶的惰性溶劑如乙酸乙酯稀釋，用水洗滌除去三氟甲基磺酸的金屬鹽，濃縮有機相并且任選地通過加入適當的溶劑如含水甲醇，己烷等誘導V從有機相中結晶回收。
步驟c)通過將V與氫，其來自氫源或優選地分子氫本身，在氫解金屬催化劑如鈀，其優選被支承在物質如活性炭上，在惰性溶劑如乙酸甲酯，乙酸乙酯甲苯，二乙氧基甲烷或C1-C3醇存在下反應形成VI。典型的反應條件包括溫度為約0℃至30℃，優選約20℃和壓力為約105-140kPa，優選約為35kPa，時間為約3小時。化合物VI可以通過標準的方法如過濾和為隨后的批料循環收集鈀，分離有機相并且通過除去溶劑濃縮和誘導VI結晶，任選地通過加入C1-C3醇，乙腈或脂肪烴如己烷回收。化合物VI優選在有機相中不用從溶液中分離直接用于下一步反應中。
步驟d)通過將VI與約1摩爾當量的VII反應形成I，該反應任選地在約1.0-1.5摩爾當量(相對于VII)的酸清除劑如三烷基胺，吡啶或，優選地，碳酸鈉或碳酸氫鈉水溶液存在下，在惰性溶劑如甲苯，二甲苯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，二乙氧基甲烷等中進行。典型的反應條件包括溫度為約0℃-30℃，時間為約0.2-2小時。化合物I可以通過標準方法如用酸水溶液和氯化鈉水溶液洗滌反應混合物，濃縮有機相和誘導I從有機相中結晶，任選地通過加入C1-C3醇，水，醇-水混合物或脂肪烴如己烷回收。在V的氫解中通過加入VII和可有可無的酸清除劑可以將步驟c和d合并在單一反應罐中。根據該方法，化合物VI一旦形成就被酰基化得到I。合并的步驟c和d的典型溶劑是乙酸甲酯，乙酸乙酯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等。酸清除劑可以是三烷基胺如三丙胺三丁胺，二異丙基乙胺等，或固體無機化合物如碳酸氫鈉，氧化鈣，焦磷酸鈉，檸檬酸三鈉鹽等。
進行反應步驟a-d時實際上保留著手性中心*的構型。在優選的實施方案中，步驟a中使用的式II化合物被對映體富集，因此提供了相同絕對構型的對映體富集的式I化合物。對映體富集指化合物批量樣品含有過量的(+)或(-)對映體和包括大于1比1(消旋)的高達和包括100％的純對映體的對映體混合物。因此，例如，具有25％(-)對映體和75％(+)對映體的富集化合物被看做是50％消旋體和50％純(+)對映體的混合物，并且被稱為具有50％對映體過量的(+)對映體。在本發明特別優選的實施方案中，式II化合物被用(+)對映體富集，其導致式I化合物富集了(+)對映體，已經發現(+)對映體是更具有殺節肢動物的活性的對映體。式II化合物的富集優選是至少10％和更優選是至少20％的(+)對映體。
式II的對映體富集的化合物可以通過，例如，根據標準的方法通過消旋混合物的對映體的物理分離制備。但是，該方法難于進行大量操作并且經常是浪費的，因為不需要的對映體必須廢棄。在本發明特別優選的實施方案中，式II的對映體富集的化合物通過包含i-v的五步的對映選擇方法制備。＂對映選擇＂指手性產物的所需對映體優先形成，雖然這種優先不必是排他的。步驟i-v一般操作如下。
步驟i)通過將適當取代的苯基乙酰鹵，其可以買到(例如從SpectrumChemical Manufacturing Co.買到)或通過已知的方法從酸制備和任選地就地生成，與約1-4摩爾當量，優選2摩爾當量的乙烯氣和約0.9-1.5摩爾當量的路易斯酸如氯化鋁在約3-10份重量的的惰性溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷，二硫化碳，或鄰-二氯代苯中進行反應制備VIII。典型的反應條件包括溫度范圍是約-20℃至+30℃，優選-5℃至0℃，壓力范圍是約60-400kPa和反應時間為約0.5-8小時。化合物VIII可以通過標準的方法分離，或者當溶劑合適時，例如，當溶劑為二氯甲烷或二氯乙烷時，反應混合物可以直接用于下一步而不用分離VIII。在優選的實施方案中，將步驟i的反應混合物用于步驟ii中而不用分離VIII。
步驟ii)通過將VIII與約2.5-3.5當量的過氧羧酸，優選過氧乙酸，在惰性溶劑如乙酸，二氯甲烷，鄰-二氯苯，或，1，2-二氯乙烷中反應形成IX。典型的反應條件包括溫度范圍是約15℃至55℃，優選25℃至45℃，和反應時間為約5-35小時。保持較低溫度是出于安全考慮。優選地，但不是必需地，反應在0.5-2.5摩爾當量的緩沖劑如乙酸鈉中進行。控制過氧羧酸加入VIII的溶液中的速率以避免聚集了過量的過氧羧酸。產物可以通過，例如，用水淬滅，任選地加入還原劑如二氧化硫以除去過量的氧化劑，和過濾進行分離。如果必要，在過濾產品之前可以將pH調節到低于3。
步驟iii)通過IX的標準酯化方法形成X。在優選的實施方案中，IX與醇溶劑(約2-20份重量)在約1-20摩爾當量的作為脫水劑的醇的相應碳酸酯衍生物和約0.001-0.2摩爾當量的酸，如硫酸或對-甲苯磺酸催化劑存在下反應。其中典型的反應條件包括溫度范圍是約75℃-105℃，壓力范圍是約100-500kPa和反應時間為約10-30小時。化合物X可以通過標準的方法分離。另一方面，反應混合物可以不用分離直接用于下一步反應中。優選地，X在步驟iv之前不被分離。
步驟iv)通過將X與強堿如堿金屬醇鹽或氫化物在適當的溶劑如相應的醇，苯，甲苯或二甲苯中反應形成XI。典型的反應條件包括溫度為約60℃-90℃，壓力為約100-500kPa和反應時間為約0.5-10小時。產物可以作為堿金屬鹽回收和分離，例如，通過過濾分離。另一方面，可以將產物先用酸如冰醋酸或稀的無機酸水溶液中和；然后通過，例如，過濾或提取分離。
步驟v)通過將XI與約0.9-1.5當量的氫過氧化物如過氧化氫和過氧化氫的單醚在約0.001-1.5當量的光學活性胺堿和任選的惰性溶劑存在下反應形成對映體富集的II。優選的過氧化氫單醚包括叔丁基過氧化氫，枯烯過氧化氫和它們的結合物。適當的溶劑包括脂肪烴如己烷，芳烴如甲苯，二甲苯，乙苯，1，3，5-三甲基苯和枯烯，鹵代烴如二氯甲烷，二氯乙烷和鄰-二氯苯，酮如甲乙酮，甲基異丁基酮，和甲基異丙基酮，酯如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，和醚如乙醚和四氫呋喃。芳烴溶劑是優選的。典型的反應條件包括反應溫度范圍是約-5℃至50℃和反應時間為約2小時至8天。胺堿優選是金雞納生物堿或其衍生物。優選地，為了生產用(+)對映體富集的II(登記為(+)II)，金雞納生物堿是辛可寧，奎尼定，辛可寧或奎尼定的相應的二氫衍生物和上述物質的任意結合；其中手性生物堿具有[8-(R)，9-(S)]構型。用(-)對映體富集的式II化合物通過使用堿，如辛可尼定，奎寧和其衍生物得到，其具有[8-(S)，9-(R)]構型。產物可以通過標準的方法包括過濾，任選地接著或者用足夠量的酸水溶液稀釋以除去催化劑或者用非極性溶劑如己烷稀釋。另一方面，產品混合物可以用極性、與水不混溶的溶劑如乙酸乙酯稀釋，用酸水溶液洗滌以除去催化劑，濃縮和結晶。任選地，II可以用適當的溶劑，如乙酸異丙酯研制或重結晶，以便從富集對映體的混合物分離純的對映體。
在優選的實施方案中，步驟v中的溶劑是式XI化合物在其中比相應的式II化合物實際上具有更大的溶解度的那些溶劑。使用這種溶劑，II將會沉淀和可以通過過濾回收，含有任何溶解的II、未反應的XI和催化劑的濾液可以方便地循環到下一批投料中。溶劑也優選是與水不相溶的以便濾液在用于下一批投料之前，可以用堿水溶液和/或水洗滌以減少酸性雜質和水溶性副產物的數量。循環濾液將產物損失減至最小并且提供了更有效的催化劑使用率。芳烴如二甲苯是用于該方式，尤其是用于化合物如IIa的制備的特別優選的溶劑。
實施例1 形成式I化合物的步驟a-d的說明。
步驟a[5-氯-2，3-二氫-2-羥基-2-(甲氧羰基)-1H-茚-1-亞基]肼羧酸苯甲基酯(化合物IVa)的形成。
向裝有上攪拌器、溫度計、回流冷凝器、和氮氣入口的1升三頸燒瓶中加入87克(0.363摩爾)5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，63.5克(0.380摩爾)肼羧酸苯甲基酯(來自Lancaste Synthesis)，1.8克(0.01摩爾)對甲苯磺酸單水合物，和300毫升甲醇。將漿液加熱回流(67℃)得到有機溶液，產物從該溶液逐漸沉淀。14-16小時之后，將混合物冷卻至5℃并過濾。濾餅用100毫升冷甲醇洗滌，在60℃在真空下用氮氣吹洗干燥2小時得到135克(96％，基于茚羧酸酯)的IVa白色結晶固體。通過從乙腈重結晶制備分析樣品，mp187-188℃； 1H NMR(CDCl3)δ3.23(d，1H，J＝18Hz)，3.48(d，1H，J＝18Hz)，3.7(s，3H)，4.58(br s，1H)5.19(br AB q，2H)，7.18(d，1H)，7.25(d of d，1H)，7.45(m，5H)，7.75(br d，1H)，9.55(br s，1H). 產物顯示幾乎沒有Z-(順式-)異構體。
步驟b2-(苯甲基)-7-氯茚并[1，2-e][1，3，4]二嗪-2，4a(3H，5H)-二羧酸4a-甲基酯(化合物Va)的形成。
向裝有上攪拌器、溫度計、回流冷凝器、和氮氣入口的干燥的1升三頸燒瓶中加入42克硅藻土，500毫升1，2-二氯乙烷，和100毫升二甲氧基甲烷。在氮氣和外部冷卻(20℃浴)下加入五氧化二磷(42克，0.31摩爾)，在分批加入97克(0.25摩爾)的IVa之前將混合物在20℃-25℃攪拌15分鐘。將混合物在55℃-60℃加熱2小時然后過濾。濾餅用兩份100毫升1，2二氯乙烷洗滌，合并的濾液通過蒸餾將體積減至約150毫升。通過加入在300毫升甲醇中的約5克NaOAc將pH值升至約1.5-約4，通過蒸餾約150毫升溶劑除去剩佘的二氯乙烷。然后加入約30毫升水，將混合物冷卻至5℃并過濾。過濾的產物用100毫升冷的甲醇洗滌并且在濾器上空吸-干燥過夜得到89克(89％，基于IVa)的Va。通過從異丙醇重結晶制備分析樣品，mp122-124℃， 1H NMR(CDCl3)δ3.16(d，1H，J＝16Hz)，3.42(d，1H，J＝16Hz)，3.64(s，3H)，5.12(d，1H，J＝10Hz)，5.26(AB q，2H，J＝12Hz)，5.53(br，d，1H，J＝10Hz).7.2-7.45(m，7H)，7.65(d，1H，J＝9Hz). 步驟c7-氯-2，5-二氫茚并[1，2-e][1，3，4]二嗪-4a(3H)-羧酸甲基酯(化合物VIa)的形成。
將裝有磁攪拌器、溫度計、pH電極、和帶三通栓的氣體入口閥的1升三頸燒瓶用氮氣吹洗并加入27.3克(0.13摩爾)檸檬酸單水合物，100毫升水，10.4克(0.13摩爾)50％氫氧化鈉水溶液，0.6克5％碳載鈀，500毫升乙酸甲酯，和52.0克(0.13摩爾)的Va。反應容器用氮氣清洗，將混合物在5℃-10℃下劇烈攪拌約3小時同時在液面下通入氫氣。通過HPLC中的Va消失監測反應；當反應完全(約4小時)時，反應容器用氮氣清洗，將碳載鈀在硅藻土墊上過濾并用50毫升乙酸甲酯和20毫升水沖洗。將濾液分離，含有VIa的有機相直接用于下一步。在分離操作中，重復上述步驟c的方法和通過蒸餾除去約400毫升溶劑分離VIa，加入約100毫升己烷，過濾和空吸干燥結晶產物，mp124℃-127℃； 1H NMR(CDCl3)δ3.18(d，1H，J＝17Hz)，3.40(d，1H，J＝17Hz)，3.65(d，3H)，4.43(d，1H，J＝7Hz)，4.79(d，1H，J＝7Hz)，6.10(brs，IH)，7.25(m，2H)，7.54(d，1H，J＝8Hz). 步驟d7-氯-2，5-二氫-2-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1，2-e][1，3，4]二嗪-4a(3H)-羧酸甲基酯(化合物Ia)的形成。
向來自步驟c的含有VIa的有機相中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(140克，約0.15摩爾)，接著加入41克(0.14摩爾)(氯羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯(化合物VII)，將混合物在10℃-15℃下攪拌約1小時。將有機相分離，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮除去約400毫升乙酸甲酯，殘余的溶劑通過蒸餾用300毫升甲醇交換直到加熱溫度達到64℃。將混合物冷卻至5℃，將產物過濾，用70毫升冷的甲醇洗滌，空吸-干燥得到58克Ia(總收率85％，基于來自步驟c的Va)，mp139-141℃； 1H NMR(CDCl3)δ3.25(d，1H，J＝16Hz)，3.48(d，1H，J＝16Hz)，3.70(s，3H)，3.71(s，3H)，5.20(d，1H，J＝10Hz)，5.69(d，1H，J＝10Hz)，7.2-7.4(m，6H)，7.50(d，1H，J＝8Hz). 實施例2 形成式II化合物的步驟i-v的說明。
步驟i6-氯-3，4-二氫-2(1H)-萘(化合物VIIIa)的形成。
向燒瓶中加入34克(0.20摩爾)4-氯苯基乙酸(PCPA)和150毫升1，2-二氯乙烷。攪拌懸浮液，加入25克(0.21摩爾)亞硫酰氯，將得到的溶液在80℃-90℃加熱2-3小時。裝上蒸餾頭，蒸出25毫升溶劑以除去殘余的二氧化硫和氯化氫。將淺橙色酰氯溶液冷卻至-5℃，在-5℃至0℃加入氯化鋁(30克，0.22摩爾)，蒸餾裝置用球形瓶取代。將乙烯氣體(12克，0.43摩爾)分批加入球形瓶，同時保持溫度在-5℃至0℃，將紅色溶液通過套管以保持淬滅溫度在20℃-30℃的速率逐漸轉移至200毫升5℃的淬滅水中。將混合物在25℃攪拌1小時之后，將含有VIIIa的較低的有機層分離并用100毫升5％HCl水溶液洗滌。
步驟ii2-羧基-5-氯代苯丙酸(化合物IXa)的形成。
將來自上一步的VIIIa的溶液加入裝有上攪拌器的燒瓶中。將乙酸鈉(16克，0.20摩爾)加入釜中，將混合物在25℃-30℃冷卻下攪拌同時將114克(0.60摩爾)32％過氧乙酸從恒速滴液漏斗用3-4小時連續加入其中。將混合物在25℃再攪拌20小時然后加入300毫升0.8NHCl，將得到的漿液冷卻至5℃。將混合物過濾，用冷的5％亞硫酸氫鈉水溶液和水洗滌，吸干，在50℃真空爐中減壓干燥過夜得到35-36克(76-78％產率，基于PCPA)99％純度的IXa白色結晶固體，m.p 156-158℃。
步驟iii5-氯-2-(甲氧羰基)苯丙酸甲酯(化合物Xa)的形成。
向裝有溫度表和上攪拌器的燒瓶中加入45.7克(0.200摩爾)IXa，5毫升甲醇，和100毫升碳酸二甲酯。加入硫酸(1克)，將混合物在氮氣和85℃下攪拌20小時。酸用3克25％甲醇鈉溶液中和，將大量碳酸二甲酯(DMC)從反應燒瓶中蒸出。在蒸餾過程中加入甲醇(100-200毫升)以形成甲醇/DMC共沸物(62℃)以有利于除去DMC，否則DMC要在90℃蒸出。該步的產物不用分離直接帶到下一步。
步驟iv5-氯-1-氧代-2，3-二氫茚-2-羧酸甲酯(化合物XIa)的形成。
在上一步中，在除去大部分DMC之后，向Xa的甲醇溶液中再加入150毫升甲醇，接著加入47.5克(0.22摩爾)25％在甲醇中的甲醇鈉。將溶液保持在70℃，蒸出甲醇至有效攪拌所需的最小含量水平。當反應完全時，將混合物冷卻至室溫。加入乙酸(3克，0.05摩爾)，接著加入足夠的1NHCl以使pH至5-6。將混合物冷卻至5℃，過濾，粗固體用水，然后用冷的己烷洗滌，得到40-42克(89-93％產率)XIa的米色固體，m.p.80-82℃。
步驟v(+)5-氯-1，3-二氫-2-羥基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(化合物(+)IIa)的形成。
將10.0克XIa，17毫升(51毫摩爾)3.0M叔丁基過氧化氫在異辛烷中的溶液，70毫升乙酸異丙酯和0.2g辛可寧(
Chemical Co.)的混合物在室溫下攪拌6天。向混合物中加入約100毫升乙酸乙酯，30毫升稀亞硫酸氫鈉水溶液和20毫升2NHCl。將混合物搖蕩和分離，有機提取物依次用水和鹽水洗滌。在真空下除去溶劑，粗固體產物用己烷洗滌得到7.31克IIa(68％產率)，其具有72％(+)比28％(-)的對映體比率，該比率通過使用手性柱的HPLC測定。將(+)富集的IIa從乙酸異丙酯重結晶得到4-5克純的(+)IIa，m.p.163-165℃；
(CHCl3，c＝1.0)；1H NMR(CDCl3)δ3.21(d，1H，J＝18Hz)，3.67(d，1H，J＝18Hz)，3.72(s，3H)，4.07(s，1H)，7.38(d of d，1H，J＝8 and 1 Hz)，7.47(d，1H，J＝1Hz)，and 7.70(d，1H，J＝8Hz). 實施例3 從對映體富集的IIa起始和形成對映體富集的Ia的步驟a-d的另一操作的說明。
步驟a(+)IVa的形成 向裝有迪安-斯達克裝置和氮氣入口的1升單頸燒瓶中加入75克(0.312摩爾)的(+)IIa(50％d對映體過量)，54.6克(0.358摩爾)肼羧酸苯甲基酯，1.78克(0.0094摩爾)的對甲苯磺酸單水合物(
ChemicalCompany)，和275毫升1，2-二氯乙烷。將漿液加熱回流得到有機溶液，產物從該溶液逐漸沉淀。除去在迪安-斯達克阱中收集的水相。2小時后，將混合物冷卻至室溫。反應混合物直接用于步驟b。
步驟b(+)Va的形成 向裝有上攪拌器、溫度計、回流冷凝器、和氮氣入口的2升三頸燒瓶中加入88.5克硅藻土(
)和300毫升1，2-二氯乙烷。加入五氧化二磷(88.5克，0.623摩爾)接著加入120毫升二甲氧基甲烷。然后加入來自步驟a的(+)IVa在1，2-二氯乙烷中的漿液。將混合物在35℃-40℃加熱5小時，然后冷卻至30℃并過濾。濾餅用135毫升1，2二氯乙烷洗滌，將合并的濾液蒸至最小體積。加入甲醇繼續蒸餾。當所有的1，2-二氯乙烷被除去和在釜中剩下大約500毫升甲醇時，停止蒸餾并將釜冷卻至45℃。產物開始沉淀，加入120毫升水。繼續冷卻至20℃。過濾混合物，濾餅用370毫升3:1甲醇/水洗滌。將固體在80℃真空干燥過夜得到100.5克(兩步產率80.5％)的(+)Va。其1HNMR光譜與在實施例1中得到的Va的一致。其HPLC測量的純度為99.3％。經手性HPLC分析指示(+)對映體的對映體過量率為43％。
步驟c化合物(+)VIa的形成。
將裝有磁攪拌器、溫度計、和帶三通栓氣體入口閥的500毫升三頸燒瓶用氮氣吹洗并加入50毫升乙酸甲酯，50毫升0.5M磷酸二氫鈉緩沖溶液(pH3.5)和0.2克50％水-潤濕5％碳載鈀。將兩相懸浮液在室溫下攪拌0.5小時。在分離燒瓶中，在氮氣下將10克(0.025摩爾)(+)Va加入50毫升乙酸甲酯中，在35℃加熱并攪拌直到溶解。將(+)Va的溶液加入Pd催化劑的懸浮液中，將混合物冷卻至10℃。將反應容器排空，將混合物在10℃劇烈攪拌同時在液面下通入氫氣。根據TLC和GC上的(+)Va消失監測反應。當反應完全(約1.5小時)時，將反應容器排空并用氮氣清洗，將反應混合物通過硅藻土墊過濾，濾餅再用20毫升乙酸甲酯洗滌。分離液相，含有(+)VIa的乙酸甲酯相直接帶到步驟d。
步驟d(+)Ia的形成 將來自步驟c的含有(+)VIa的乙酸甲酯溶液加入3克碳酸氫鈉在38毫升水中的溶液中。在氮氣下將混合物冷卻至10℃并且一次加入7.43克(0 025摩爾)VII。將反應混合物在10℃攪拌1小時。將乙酸甲酯相分離并在真空下濃縮除去約100毫升溶劑。加入50毫升甲醇，再蒸發漿液以除去殘余的甲醇以及乙酸甲酯/甲醇共沸物。最后加入50毫升甲醇，將懸浮液加熱回流。加入硅藻土(0.4克)同時繼續加熱，然后滴加17毫升水。將得到的漿液冷卻，過濾，用33毫升2:1甲醇/水洗滌，真空干燥得到11.16克富集(+)Ia(78％，基于Va的步驟c和步驟d的總產率)。根據手性HPLC分析顯示(+)對映體的過量率為42％。
實施例4 步驟c和步驟d的另一操作說明。
步驟cVIa的形成 將裝有磁攪拌器、溫度計、和帶三通栓的氣體入口閥的1升三頸燒瓶用氮氣吹洗并加入580毫升乙酸甲酯，0.164克乙酸鈉(2摩爾％)，和0.8克5％碳載鈀催化劑。通過蒸餾除去大約200毫升溶劑，將得到的干燥的溶劑/催化劑懸浮液冷卻至50℃，一次性加入40.0克(0.1摩爾)Va。攪拌混合物以溶解Va，然后冷卻至室溫。將反應容器用氮氣沖洗，然后將混合物在室溫下劇烈攪拌，同時在液面下通入氫氣。根據Va消失監測反應。當反應完全(約3 0小時)時，將反應容器排空并用氮氣清洗，將碳載鈀在硅藻土墊上過濾并用50毫升干乙酸甲酯漂洗。濾液直接用于步驟d中。
步驟dIa的形成 將來自步驟c的含有VIa的乙酸甲酯溶液與12克碳酸氫鈉在150毫升水中的溶液合并。在氮氣下將混合物冷卻至10℃并且用0.5小時分批加入29 7克(0.1摩爾)化合物VII；將反應混合物在10℃-15℃再攪拌約1小時。然后將乙酸甲酯相分離并在真空下濃縮除去約400毫升溶劑。加入甲醇(50毫升)，再在真空下除去溶劑。然后加入70％的甲醇水溶液(100克)，將混合物攪拌45分鐘同時在冰浴中冷卻。將產物過濾，用25毫升冷的70％甲醇水溶液洗滌，真空干燥得到51克(86％，基于88.9％的HPLC檢測純度的Va的總產率)，mp135-138℃。
實施例5 步驟v的另一操作說明。
步驟v化合物(+)IIa的形成。
將11.25克(50毫摩爾)Va，70毫升混合二甲苯，和1.4克(4.8毫摩爾)辛可寧(
Chemical Co.)的懸浮液在氮氣下攪拌并加入7 0克(70毫摩爾)90％的叔丁基過氧化氫水溶液(
Chemical Co.)。將得到的溶液在室溫下攪拌24小時，在此期間產物開始結晶。然后將反應混合物用100毫升乙酸乙酯稀釋并依次用兩份50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，50毫升1N鹽酸水溶液，和50毫升飽和亞硫酸氫鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，在減壓下除去溶劑得到10.6克富集(+)IIa(86％純度，基于Va的產率是76％)。經手性HPLC分析顯示(+)對映體的對映體過量率是45％。
實施例6 步驟b的另一操作說明。
步驟b化合物Va的形成。
向裝有上攪拌器、溫度計、和兩個氣體入口的干燥的500毫升四頸燒瓶中加入49.9克(0.128摩爾)IVa和250毫升二乙氧基甲烷。將混合物冷卻至-10℃，將反應容器抽空(～24cmHg壓力)。將三氧化硫氣體以使得反應混合物的溫度保持在-10℃至0℃之間的速率導入冷卻的反應容器中。當滴加完全時，導入氮氣以釋放真空。將混合物加溫至室溫，攪拌4.75小時，在室溫和良好的攪拌下加入50毫升水并且再攪拌2小時。過濾混合物，并將有機相與濾液分離并蒸發。殘余物溶于125毫升甲醇中并與濾液中的固體合并。向該漿液中滴加入125毫升水，之后將混合物攪拌1.5小時，然后過濾。將濾餅在真空和室溫下干燥得到46.3(90％，基于IVa)的Va。用甲醇將小部分產物重結晶得到樣品，其熔點和1HNMR光譜與實施例1的步驟b中得到的Va的一致。
實施例7 (氯羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯(化合物VII)的制備。
在第一反應燒瓶中，將70.5克(0.30摩爾)4-(三氟甲氧基)苯基氨基甲酸甲酯溶于700毫升二氯甲烷中。然后加入在礦物油中的14.0克60％氫化鈉(0.35摩爾)，接著在15分鐘之內加入60毫升甘醇二甲醚(乙二醇二甲醚)。該反應是放熱反應，反應混合物的溫度增至稍高于室溫。將反應混合物在沒有外熱的條件下攪拌過夜(約16小時)。在裝有蒸餾柱的第二反應燒瓶中，將120克(1.2摩爾)光氣溶于冷卻至5-10℃的300毫升二氯甲烷中。將取至第一燒瓶的反應混合物粘稠漿液慢慢加入含有5-10℃的光氣溶液的第二燒瓶中。加完后，過量的光氣通過蒸餾除去直到蒸餾頭溫度顯示只有二氯甲烷發生。停止蒸餾，將反應混合物冷卻至約0℃。加入200毫升冰水以溶解氯化鈉副產物。將二氯甲烷層與水層分離，過濾并用硫酸鎂干燥。然后將含有化合物VII的干燥的二氯甲烷溶液蒸餾除去二氯甲烷并加入總量為400毫升的己烷進行替換(溶劑交換過程)。當除去二氯甲烷和開始蒸餾己烷時，停止蒸餾。然后將己烷溶液冷卻至5℃，其中VII沉淀出來(可能需要加晶種)，過濾回收，再用冷的己烷洗滌和干燥。產率一般為約94％的97-98％純度的VII，m.p.97-99℃。1HNMR(CDCl3)δ 3.80(S，3)，7.29(S，4)。
權利要求
1.式IX或X的化合物，
其中，
R1選自基團F、C1和C1-C3氟代烷氧基，和
R2是C1-C3烷基。
2.根據權利要求1的化合物，該化合物為2-羧基-5-氯苯丙酸。
3.根據權利要求1的化合物，該化合物為5-氯-2-(甲氧羰基)苯丙酸甲酯。
全文摘要
用于制備噁二嗪的中間體，包括式IX和X的化合物，其中各基團的定義如說明書中所述。
文檔編號C07C63/68GK101391953SQ200810169768
公開日2009年3月25日 申請日期1995年4月17日 優先權日1994年4月20日
發明者G·D·安尼斯, S·F·麥坎, R·沙皮羅 申請人:納幕爾杜邦公司