專利名稱：一種通過哌嗪化反應制備環丙沙星的方法
技術領域：
本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種通過哌嗪化反應制備環丙沙星 的方法。
背景技術：
環丙沙星，即1-環丙基-6-氟-1， 4-二氫-4-氧代-7- (1-哌嗉基)-3-喹啉羧 酸，為第三代喹諾酮的優秀代表之一，由德國拜耳藥業1981年成功合成，其 結構如下
環丙沙星主要是由受體氟喹諾酮與親核試劑哌嗪及其衍生物縮合制備 (以下簡稱哌嗪化反應)，反應如下
其中，
X=F， Cl或Ms， R=H或C(O)OEt。
哌嗪化反應為雙分子親核取代反應，離去基團的性質、親核試劑活性、 溶劑條件、反應溫度、時間、添加劑等，對縮合反應的轉化率和縮合效率都
G有影響。
當X-F或Ms時，離去性能好，可以避免C-6位競爭反應副產物，但原 料成本高；
當I^C(0)OEt時，可以提高哌嗪化收率，但原料成本高；
在以7位氯代環丙羧酸和哌嗪縮合反應制備環丙沙星的研究中，重點是 反應介質即溶劑體系的選擇。
天津大學的劉勇等(化工進展2002年21巻第7期)關于該縮合工藝的 綜述中指出，非質子性溶劑不與親核試劑發生溶劑化，有利于該縮合反應發 生，早期研究的溶劑通常為非質子性溶劑DMSO、 DMF、乙腈、吡啶等，但 是，此類反應介質在生產中對環境的危害大。
異戊醇溶劑中反應7小時后哌嗪化收率73.7%。
為了克服反應介質在生產中對環境的危害，可用極性和質子性均較強的 溫和的水溶液體系代替，7位氯取代物縮合收率65%， 6位氟取代物雜質收率 8%~10% (U.R.Kalkote， Tetrahedron Letter 1996， 37， 6785)。
國內某藥廠委托天津大學國家工業結晶技術研究推廣中心進行鹽酸環丙 沙星結晶可行性研究，確定了未公開的溶劑體系為B，最佳物料配比，環丙 羧酸(g):無水哌嗪(g):溶劑B(ml)的投料量比為1: 2: 5，適宜溫度為128
°C~131°C，反應6 7小時，縮合所得混合物減壓回收溶劑和部分哌嗪，加水、 酸溶，脫色過濾，調節pH為中性，得環丙沙星和6-位競爭反應副產物的混合 物，縮合收率93%;再經結晶處理后，制得鹽酸環丙沙星，以環丙羧酸計鹽 酸環丙沙星收率76%~77%， HPLC純度93Q/。。該技術仍然是有機溶劑體系， 反應時間長，收率也有待提高。
發明內容
本發明需要解決的技術問題有，1)減少或不使用溶劑，2)降低哌嗪的 使用量，3)縮短反應時間，簡化操作，提高總體收率。
本發明通過哌嗪化反應制備環丙沙星的方法，其特征在于，
a)式(iii)所示的哌嗪和式(ii )所示的環丙羧酸混合，其摩爾比為1~10:
51，(優選為3 6: 1，更優為3 4: 1)加入化學當量在1%~30%的金屬路易斯 酸催化劑，在含水體系中，80°C 150°C (優選為80°C~114°C，或115°C 130
°C)下充分反應得含式(i )的反應液，反應式為
(ii) (iii) (i)
所述的金屬路易斯酸催化劑選自鋁(iii)、鐵(iii)路易斯酸的一種或幾種；
b) 上述反應液在20。C 10(TC條件下，加無機堿(或其水溶液)調節反應 體系pH值至9 12，趁熱過濾；
c) 濾液加無機酸調節pH值至7 8，析晶得產品(環丙沙星粗品)。
所述的反應體系含的水，可以是反應物溶液中的水，也可以來自對反應 體系加水(或兩者結合)，體系中水的總重量為環丙羧酸重量的8倍以內。體 系中有水反應就能順利進行，不需使用有機溶劑。
在步驟a)結束后加入助劑，助劑的摩爾用量為金屬路易斯酸的1 5倍； 所述助劑選自苯甲酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、EDTA、有商業供應的EDTA 可溶性鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、鹵酸鹽、氟化鹽，以及上述鹽 的水合物中的一種或幾種。該助劑可以在水中與路易斯酸中金屬形成可溶于 水的絡合物或可以將金屬從水中沉淀出來，有效控制環丙沙星中金屬離子的
所述的路易斯酸催化劑，通式為mxyz，其中，m為鋁(m)或鐵(m)， x，
y， z各自獨立地選自鹵素、氮、磷、氧、羥基、垸氧基、烷基乙酰氧基；或 者，所述的路易斯酸催化劑是其水合物。
本發明通過在哌嗪化反應中加入金屬路易斯酸催化劑，采用水相反應， 并控制反應體系的水量，可使反應效率有較大提高。
本發明的優點是-
61) 采用無溶劑水相反應，極大地減輕了環境污染。
2) 哌嗪的使用量和消耗量都有減少，降低了生產成本。
3) 反應速度加快，縮短了生產周期，降低了能耗；總收率比現有傳統工
藝提高5°/。左右。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發明做進一步描述，所述實施例僅用于說明目的， 而不意在限制本發明的范圍。 實施例1:
a)lL四口瓶中投入環丙羧酸100.0g，六五哌嗪141.2g,緩慢加熱至70~80 °C，加入催化劑無水三氯化鋁3g，加熱至約12(TC，回流反應l 3h， TLC監 測反應進行完全。b)加入助劑Na2HP04 15g，滴加18.5g/50ml的NaOH/水溶 液，調節反應體系pH值至9 12;滴加畢，繼續攪拌20min，加入活性炭3g， 回流脫色0.5h，趁熱過濾(保持過濾溫度8(TC以上)。c)濾液用鹽酸調節pH 值至7 8，室溫攪拌析晶，升溫至70~80°C，攪拌0.5h，趁熱過濾，濾餅用150ml 約5(TC熱純凈水洗滌3次;濾餅烘干，得環丙沙星粗品為淡黃色固體，約116g。 粗收率99°/。。
HPLC分析檢測純度94.8%， 6-位氟取代雜質(R—1.2): 4.1%，脫羧 物0.02%，乙二胺類似物0.09%,不明雜質A (R^0.15): 0.14%,不明雜 質B (R，1.8): 0.8%。外標法測色譜含量85.0%。實際轉化收率85.0%X 99%=84.1%。
按照文獻方法成鹽精制得鹽酸環丙沙星，以環丙羧酸計，總收率78%， 質量符合歐洲藥典標準。 實施例2:
a) 1L四口瓶中投入環丙羧酸100.0g，無水哌嗪61.2g，緩慢加熱至70~80 。C，加入催化劑結晶三氯化鋁5g，純凈水100g，加熱至約115。C，回流反應 3 4h， TLC監測反應進行完全。b)加入助劑苯甲酸鉀6g，滴加18.5g/50ml 的NaOH/水溶液，調節反應體系pH值至9 12;滴加畢，繼續攪拌20min， 加入活性炭3g，回流脫色0.5h，趁熱過濾(保持過濾溫度8(TC以上)。c)濾液用鹽酸調節pH值至7-8，室溫攪拌析晶，升溫至70 8(TC，攪拌0.5h，趁 熱過濾，濾餅用150ml約5(TC熱純凈水洗滌3次；濾餅烘干，得環丙沙星粗 品為淡黃色固體，約112.5g。粗收率96%。
HPLC分析檢測純度94.3%, 6-位氟取代雜質(Rf=1.2): 4.45%，脫 羧物0.04%，乙二胺類似物0.1%，不明雜質A (RfK).15): 0.16%，不明 雜質B (R一1.8): 0.9%。外標法測色譜含量82.0%。實際轉化收率82.0。/。X 96%=78.7%。
按照文獻方法成鹽精制得鹽酸環丙沙星，以環丙羧酸計，總收率74.4%， 質量符合歐洲藥典標準。 實施例3-
a)lL四口瓶中投入環丙羧酸100.0g，六五哌嗪188.3g，緩慢加熱至70 80 °C，加入催化劑硫酸鋁6g，加熱至約120。C，回流反應l 3h， TLC監測反應 進行完全。b)滴加18.5g/50ml的NaOH/水溶液，調節反應體系pH值至9 12; 滴加畢，繼續攪拌20min，加入活性炭3g，回流脫色0.5h，趁熱過濾(保持 過濾溫度8(TC以上)。c)濾液用鹽酸調節pH值至7-8，室溫攪拌析晶，升溫 至70 80。C，攪拌0.5h，趁熱過濾，濾餅用150ml約50。C熱純凈水洗滌3次； 濾餅烘干，得環丙沙星粗品為淡黃色固體，約116g。粗收率99%。
HPLC分析檢測純度95.2°/。， 6-位氟取代雜質(Rf=1.2): 3.8%，脫羧 物- 0.02%，乙二胺類似物0.08°/。，不明雜質A (Rf=0.15): 0.1%，不明雜 質B (Rf=1.8): 0.75%。外標法測色譜含量86.7%。實際轉化收率86.7%X 99%=85.8%。
按照文獻方法成鹽精制得鹽酸環丙沙星，以環丙羧酸計，總收率78%， 質量符合歐洲藥典標準。 實施例4:
a) 1L四口瓶中投入環丙羧酸50.0g，無水哌嗪150g，緩慢加熱至70~80 °C，加入催化劑醋酸鋁5g，純凈水300g，加熱至約11(TC，回流反應6 8h， TLC監測反應進行完全。b)滴加9g/30ml的NaOH/水溶液，調節反應體系 pH值至9 12;滴加畢，繼續攪拌20min，加入活性炭1.5g，回流脫色0.5h，趁熱過濾(保持過濾溫度80'C以上)。c)濾液用鹽酸調節pH值至7 8，室溫 攪拌析晶，升溫至70 8(TC，攪拌0.5h，趁熱過濾，濾餅用100ml約50"C熱 純凈水洗滌3次；濾餅烘干，得環丙沙星粗品為淡黃色固體，約54.5g。粗收 率93%。
HPLC分析檢測純度93.7%， 6-位氟取代雜質(Rf=1.2): 4.9°/。，脫羧 物0.05%，乙二胺類似物0.12%，不明雜質A (R^0.15): 0.18%，不明雜 質B (RfH.8): 1.0%。外標法測色譜含量80.0%。實際轉化收率80.0%X 930/0=74.4% 。
按照文獻方法成鹽精制得鹽酸環丙沙星，以環丙羧酸計，總收率72%， 質量符合歐洲藥典標準。 實施例5:
在1L四口瓶中投入環丙羧酸100.0g，六五哌嗪141.2g，緩慢加熱至70 80 °C，加入催化劑水合三氯化鐵7g，加熱至約12(TC，回流反應3 5h， TLC監 測反應進行完全。加入助劑乙二胺四乙酸(EDTA)，滴加18.5g/50ml的NaOH/ 水溶液，調節反應體系pH值至9 12，滴加畢，繼續攪拌20min，加入活性炭 3g，回流脫色0.5h，趁熱過濾(保持過濾溫度8(TC以上)；濾液用鹽酸調節 pH值為中性(7 8)，室溫攪拌析晶，升溫至70 80。C，攪拌0.5h，過濾，濾 餅用150ml約50。C熱純凈水洗滌3次；濾餅烘干，得環丙沙星粗品為淡黃色 固體約116g。粗收率99%。
HPLC分析檢測純度94.2%， 6-位氟取代雜質(Rf=1.2) :4.6%，脫羧 物0.03%，乙二胺類似物0.08%，不明雜質A (RfH).15) :0.15%，不明雜 質B (R一1.8): 0.9%。外標法測色譜含量83.0%。實際轉化收率83.0%X 99%=82.2%。
按照文獻方法成鹽精制得鹽酸環丙沙星，以環丙羧酸計，總收率73%，質 量符合歐洲藥典標準。
雖然根據以上特定實施方案描述了本發明，但是應該認識到，可以由本 領域技術人員對本發明進行多種修改和改變，而這些修改和改變都落在所附 的權利要求定義的本發明的范圍內。
權利要求
1、一種通過哌嗪化反應制備環丙沙星的方法，其特征在于，a)式(iii)所示的哌嗪和式(ii)所示的環丙羧酸混合，其摩爾比為1～10∶1，加入化學當量在1％～30％的金屬路易斯酸催化劑，在含水體系中，80℃～150℃下充分反應得含式(i)的反應液，反應式為所述的金屬路易斯酸催化劑選自鋁(III)、鐵(III)路易斯酸的一種或幾種；b)上述反應液在20℃～100℃條件下，加無機堿調節反應體系pH值至9～12，趁熱過濾；c)濾液加無機酸調節pH值至7～8，析晶得產品。
2、 根據權利要求1所述的制備環丙沙星的方法，其特征在于體系中水的 總重量為環丙羧酸重量的8倍以內。
3、 根據權利要求1或2所述的制備環丙沙星的方法，其特征在于，在步 驟a)結束后加入助劑，助劑的摩爾用量為金屬路易斯酸的1~5倍；所述助劑 選自苯甲酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、EDTA、有商業供應的EDTA可溶性鹽、 磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、鹵酸鹽、氟化鹽，以及上述鹽的水合物中 的一種或幾種。
4、 根據權利要求1或2所述的制備環丙沙星的方法，其特征在于，所述 的金屬路易斯酸催化劑，通式為MXYZ，其中，M為鋁(III)或鐵(in)， X， Y，Z各自獨立地選自鹵素、氮、磷、氧、羥基、垸氧基、垸基乙酰氧基；或者， 所述的路易斯酸催化劑是其水合物。
5、 根據權利要求3所述的制備環丙沙星的方法，其特征在于，所述的金屬路易斯酸催化劑，通式為mxyz，其中，m為鋁(ni)或鐵(m)， x， y， z各自獨立地選自鹵素、氮、磷、氧、羥基、垸氧基、烷基乙酰氧基；或者，所述的路易斯酸催化劑是其水合物。
6、 根據權利要求1或2所述的制備環丙沙星的方法，其特征在于，所述 哌嗪與環丙羧酸的摩爾比為3 6: 1。
7、 根據權利要求3所述的制備環丙沙星的方法，其特征在于，所述哌嗪 與環丙羧酸的摩爾比為3 6: 1。
8、 根據權利要求4所述的制備環丙沙星的方法，其特征在于，所述哌嗪 與環丙羧酸的摩爾比為3 6: 1。
9、 根據權利要求5所述的制備環丙沙星的方法，其特征在于，所述哌嗪 與環丙羧酸的摩爾比為3 6: 1。
10、 根據權利要求6所述的制備環丙沙星的方法，其特征在于，所述哌 嗪與環丙羧酸的摩爾比為3 4: 1。
11、 根據權利要求7所述的制備環丙沙星的方法，其特征在于，所述哌 嗪與環丙羧酸的摩爾比為3 4: 1。
12、 根據權利要求1或2所述的制備環丙沙星的方法，其特征在于，所 述反應溫度為80°c~114°c，或115°c 130°c。
全文摘要
本發明涉及一種通過哌嗪化反應制備環丙沙星的方法。它需要解決的技術問題有1)減少或不使用溶劑，2)降低哌嗪的使用量，3)縮短反應時間，簡化操作，提高總體收率。其特征在于，a)式(iii)所示的哌嗪和式(ii)所示的環丙羧酸混合，其摩爾比為1～10∶1，加入化學當量在1％～30％的金屬路易斯酸催化劑，在含水體系中，80℃～150℃下充分反應得反應液，所述的金屬路易斯酸催化劑選自鋁(III)、鐵(III)路易斯酸的一種或幾種；b)上述反應液在20℃～100℃條件下，加無機堿調節反應體系pH值至9～12，趁熱過濾；c)濾液加無機酸調節pH值至7～8，析晶得產品。
文檔編號C07D498/00GK101481381SQ200810168470
公開日2009年7月15日 申請日期2008年9月28日 優先權日2008年9月28日
發明者達 張, 李昌龍, 樓科俠, 斌 韓 申請人:寧波經濟技術開發區九勝創新醫藥工藝開發有限公司