專利名稱：新型功能離子液體催化制備β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及一種高效、綠色的、無溶劑條件下，以新型功能離子液體為催化劑的Michael加成制備β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物的方法。
背景技術：
β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物作為中間體廣泛應用于精細化工和抗生素醫藥領域。一般的合成方法包括Mannich反應和aza-Michael加成。相比之下，Michael加成更適合于制備β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物。多年來，涌現了很多催化劑，如SnCl4/FeCl3，InCl3，CeCl3·7H2O-NaI，Yb(OTf)3，CAN，Bi(NO3)和LiClO4等，雖然這些方法都取得了一定的成功，但是，它們其中存在一些缺陷，如需要大大過量的試劑、長的反應時間、苛刻的反應條件和一些有毒溶劑如二氯甲烷和乙腈的使用。因此，開發高效、綠色的胺共扼加成到缺電子烯烴制備β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物方法不僅具有重要的經濟效益，而且還有良好的環境和社會效益。
近幾年來，功能離子液體為人們指出了探索環境友好的催化反應體系的重要方向。離子液體本身具有特殊的物化特性和熱力學穩定性、溶解能力強、低揮發性、分子結構可調性等特點，使其成功應用于催化反應(用作溶劑或催化劑)，后處理簡單，離子液體可以多次重復使用，表現出非常優異的特點。因此，利用新開發的功能離子液體催化碳氮鍵Michael加成是很有必要的。
發明內容
本發明的目的是取代傳統的催化aza-Michael加成胺和缺電子烯烴制備β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物的方法，提供一種高效、環境友好的催化劑，無溶劑溫和(室溫)反應條件下實現aza-Michael加成。
根據本發明，所述通過胺類物質與缺電子烯烴的aza-Michael加成制備β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物的方法包括以離子液體為催化劑，室溫、常壓下，無需任何溶劑，胺類物質與缺電子烯烴進行aza-Michael加成反應1～24小時，得到相應的β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物；其中，所述離子液體為
其中，所述胺類物質與缺電子烯烴的摩爾比為1∶1～1∶2。
其中，所述離子液體的摩爾量為胺類物質的0.01～1倍。
其中，所述胺類物質為嗎啉、正丙胺、吡咯、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、咪唑、2-異丙基咪唑、哌啶、二乙胺、環己胺、或對甲苯胺。
其中，其特征在于，所述缺電子烯烴為丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、α-甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈、丁烯酮、α，β-不飽和環己烯酮、或丙烯酸酰胺。
其中，反應結束后，用乙醚萃取反應液，合并有機相，拄層析分離得到產品(當底物超過1摩爾后，直接精餾分離反應液，得到高純度產品)，萃余相(精餾塔釜內殘液)離子液體60℃真空干燥5小時后用于下一批次反應，離子液體重復使用5次，未發現反應收率明顯下降。
本發明提供的利用新型離子液體催化共扼加成胺類物質到缺電子烯烴，生成β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物的方法，是通過以下途徑來實現的 本發明所使用的新型功能離子液體的制備過程(已另行申請專利) 將羧酸(乳酸、乙酸、正丙酸和正丁酸)滴加到等摩爾量的DBU中，滴加時反應溫度控制在10℃以下，0.5-2小時滴完，室溫機械攪拌24小時，60-80℃真空干燥5-10小時，得到淡黃色透明液體。制備的離子液體用1H NMR，13C NMR結構確認。四種離子液體分別為所述離子液體為
簡稱為[DBU][Lac]，
簡稱為[DBU][Ac]，
簡稱為[DBU][Pr]，
簡稱為[DBU][n-Bu]。
aza-Michael加成產物制備過程是 在裝有磁力攪拌裝置的三口燒瓶中，依次加入氨類物質、缺電子烯烴和離子液體。其中氨類物質與缺電子烯烴的摩爾比為1∶1-1∶2，離子液體與氨類物質的摩爾比為0.01∶1-1∶1，無需任何溶劑室溫常壓反應1-24小時，薄層色譜(TLC)跟蹤反應進度。反應結束后，用乙醚萃取反應液，合并有機相，拄層析分離得到產品(當底物超過1摩爾后，直接精餾分離反應液，得到高純度產品)，萃余相(塔釜殘液)離子液體60℃真空干燥5小時后用于下一批次反應，離子液體重復使用5次，未發現反應收率明顯下降。
具體實施例方式 以下將結合實施例對本發明做進一步說明，本發明的實施例僅用于說明本發明的技術方案，并非限定本發明。
實施例1 將嗎啉(5mmol)、丙烯酸甲酯(5.5mmol)、1mmol乳酸離子液體[DBU][Lac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫攪拌2小時，TLC檢測，原料消失，用乙醚萃取反應液，合并有機相，拄層析分離得到產品，收率95％，含量98％。3-(1-Morpholinyl)-propionic acid methylester1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)3.66(s，3H，OCH3)，3.67-3.65(m，4H，morpholinyl)，2.65(t，2H，J＝6Hz，CH2)，2.48(t，2H，J＝6Hz，CH2)，2.43-2.41(m，4H，morpholinyl)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)172.8，66.8，53.8，53.3，51.6，31.7. 實施例2 將正丙胺(5mmol)、丙烯酸甲酯(5.5mmol)、1mmol正丙酸離子液體[DBU][Pr]依次加入到50mL單口瓶中，室溫攪拌2小時，TLC檢測，原料消失，用乙醚萃取反應液，合并有機相，拄層析分離得到產品，收率86％，含量95％。3-(1-Propylamine)-propionic acidmethyl ester1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)3.63(s，3H，OCH3)，2.62(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)，2.45(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)，2.58(m，2H，CH2)，1.41(m，2H，CH2)，0.90(m，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)170.5，66.8，52.8，52.1，44.9，28.1，12.3. 實施例3 將哌啶(5mmol)、丙烯酸甲酯(5.5mmol)、1mmol乙酸離子液體[DBU][Ac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫攪拌1.5小時，TLC檢測，原料消失，用乙醚萃取反應液，合并有機相，拄層析分離得到產品，收率96％，含量98％。3-(1-Piperidinyl)-propionic acidmethyl ester1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)3.86(s，3H，OCH3)，2.86(t，2H，J＝6Hz，CH2)，2.68(t，2H，J＝6Hz，CH2)，1.80-1.75(m，4H，piperidinyl)，1.61-1.44(m，4H，piperidiny)，1.42-1.26(m，2H，piperidinyl)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)173.8，54.2，53.8，52.9，31.8，29.3，25.8，24.6，23.1. 實施例4 將2-異丙基咪唑(5mmol)、丙烯酸甲酯(5.5mmol)、1mmol正丁酸離子液體[DBU][n-Bu]依次加入到50mL單口瓶中，室溫攪拌10小時，TLC檢測，原料消失，用乙醚萃取反應液，合并有機相，拄層析分離得到產品，收率87％，含量98％。3-(2-Isopropyl-1-imidazole)-propionic acid methyl ester1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)6.94(d，1H，J＝1.2Hz，imidazole)，6.81(d，1H，J＝1.2Hz，imidazole)，4.20(t，2H，J＝7.2Hz，CH2)，3.71(s，3H，OCH3)，3.03(q，1H，J＝7.2Hz，CH)2.76(t，2H，J＝7.2Hz，CH2)，1.33(d，6H，2CH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)170.9，152.4，127.4，118.3，52.0，40.6，35.6，25.7，21.8. 實施例5 將嗎啉(5mmol)、丙烯酸乙酯(5.5mmol)、1mmol乳酸離子液體[DBU][Lac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫攪拌3小時，TLC檢測，原料消失，用乙醚萃取反應液，合并有機相，拄層析分離得到產品，收率90％，含量96％。3-(1-Morpholinyl)-propionic acid ethylester1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)4.15(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2)，3.7(m，4H，J＝4.4Hz，morpholinyl)，2.69(t，2H，J＝7.6Hz，CH2)，2.50(t，2H，J＝7.6Hz，CH2)，2.47(q，4H，J＝4.4Hz，morpholinyl)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)175.4，66.9，60.4，53.9，53.4，32.1，14.2. 實施例6 將嗎啉(5mmol)、丙烯酸正丁酯(5.5mmol)、1mmol乳酸離子液體[DBU][Lac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫攪拌4小時，TLC檢測，原料消失，用乙醚萃取反應液，合并有機相，拄層析分離得到產品，收率90％，含量96％。3-(1-Morpholinyl)-propionic acid butylester1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)4.09(t，2H，J＝8.4Hz，OCH2)，3.69(t，4H，J＝4.4Hz，morpholinyl)，2.68(t，2H，J＝7.6Hz，CH2)，2.49(t，2H，J＝7.6Hz，CH2)，1.65-1.58(m，2H，CH2)，0.94(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)172.5，66.9，64.3，53.9，53.3，32.1，30.6，19.1，13.7. 實施例7 將嗎啉(5mmol)、α-甲基丙烯酸甲酯(5.5mmol)、1mmol乙酸離子液體[DBU][Ac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫攪拌4小時，TLC檢測，原料消失，用乙醚萃取反應液，合并有機相，拄層析分離得到產品，收率90％，含量96％。2-Methyl-3-(1-morpholinyl)-propionic acid methyl ester1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)3.69(s，3H，OCH3)，3.68-3.64(m，4H，morpholinyl)，2.74-2.62(m，2H，morpholinyl)，2.50-2.41(m，2H，morpholinyl)，2.41-2.36(m，2H，CH2)，2.33-2.28(m，1H，CH)，1.15(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)176.4，67.0，62.0，53.7，51.6，37.5，15.5. 實施例8 將嗎啉(5mmol)、丙烯腈(5.5mmol)、1mmol正丙酸離子液體[DBU][Pr]依次加入到50mL單口瓶中，室溫攪拌3小時，TLC檢測，原料消失，用乙醚萃取反應液，合并有機相，拄層析分離得到產品，收率92％，含量98％。3-(1-Morpholinyl)-propionitrile1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)3.72(t，4H，J＝4.4Hz，morpholinyl)，2.68(t，2H，J＝7.2Hz，CH2)，2.53(t，2H，J＝7.2Hz，CH2)，2.51(t，4H，J＝4.4Hz，morpholinyl)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)118.5，66.5，53.4，52.9，15.6. 實施例9 將嗎啉(5mmol)、丙烯酸酰胺(5.5mmol)、1mmol正丁酸離子液體[DBU][n-Bu]依次加入到50mL單口瓶中，室溫攪拌3小時，TLC檢測，原料消失，用乙醚萃取反應液，合并有機相，拄層析分離得到產品，收率93％，含量98％。3-(1-Morpholinyl)-propanamide1HNMR(400MHz，CDCl3)(ppm)7.84(br，1H，NH)，6.06(br，1H，NH)，3.73(s，4H，morpholinyl)，2.64(t，2H，J＝6Hz，CH2)，2.51(s，4H，morpholinyl)，2.41(t，2H，J＝6Hz，CH2)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)175.0，66.7，54.1，52.9，31.6. 實施例10 將咪唑(5mmol)、丙烯酸甲酯(5.5mmol)、1mmol乳酸離子液體[DBU][Lac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫攪拌2小時，TLC檢測，原料消失，用乙醚萃取反應液，合并有機相，拄層析分離得到產品，收率92％，含量96％。3-Imidazol-1-yl-propionic acid methylester1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)7.54(s，1H，imidazole)，7.05(s，1H，imidazole)，6.93(s，1H，imidazole)，4.27(t，2H，J＝6.6Hz，CH2)，3.70(s，3H，OCH3)，2.78(t，2H，J＝6.6Hz，CH2)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)172.8，66.8，53.8，53.3，51.6，31.7. 實施例11 將二乙胺(5mmol)、丁烯酮(5.5mmol)、1mmol乳酸離子液體[DBU][Lac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫攪拌2小時，TLC檢測，原料消失，用乙醚萃取反應液，合并有機相，拄層析分離得到產品，收率88％，含量96％。4-Diethyamino-1-yl-butan-2-one1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)2.76(m，4H，2CH2)，2.52(q，4H，J＝7.2Hz，2CH2)，2.14(s，3H，CH3)，1.03(t，6H，J＝7.2Hz，2CH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)207.3，52.4，47.1，40.0，30.3，12.2. 實施例12 將咪N-甲基哌嗪(5mmol)、α，β-不飽和環己烯酮(5.5mmol)、1mmol乳酸離子液體[DBU][Lac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫攪拌2小時，TLC檢測，原料消失，用乙醚萃取反應液，合并有機相，拄層析分離得到產品，收率95％，含量98％。3-(1-Methylpiperazine)-6-yl-cyclohexan-1-one1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)2.88(m，4H)，2.70(m，1H，CH)，2.27(s，3H，CH3)，2.13(m，2H，CH2)，1.72(m，2H，CH2)，1.55(m，2H，CH2)，1.42(m，2H，CH2)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)207.0，55.9，49.1，47.9，45.8，40.8，32.8，27.8，22.2. 實施例13 將咪N-己基哌嗪(5mmol)、α，β-不飽和環己烯酮(5.5mmol)、1mmol乳酸離子液體[DBU][Lac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫攪拌2小時，TLC檢測，原料消失，用乙醚萃取反應液，合并有機相，拄層析分離得到產品，收率96％，含量98％。3-(1-ethylpiperazine)-6-yl-cyclohexan-1-one1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)3.25(q，2H，J＝7.2Hz，CH2)，2.85(m，4H)，2.65(m，1H，CH)，2.35(m，2H，CH2)，2.15(q，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.08(m，2H，CH2)，1.69(m，2H，CH2)，1.52(m，2H，CH2)，1.40(m，2H，CH2)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)206.8，56.7，50.2，48.7，40.3，32.5，21.8，11.5. 實施例14 將環己胺(5mmol)、丁烯酮(5.5mmol)、1mmol乳酸離子液體[DBU][Lac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫攪拌2小時，TLC檢測，原料消失，用乙醚萃取反應液，合并有機相，拄層析分離得到產品，收率85％，含量96％。4-Cyclohexylamine-1-yl-butan-2-one1HNMR(400MHz，CDCl3)(ppm)2.73(m，4H，2CH2)，2.30(m，1H)，2.12(s，3H，CH3)，1.90(m，1H)，2.30(m，1H)，1.73(m，1H)，1.62(m，1H)，1.14(m，1H)，1.02(m，1H)，；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)207.5，53.1，51.1，41.2，37.5，30.9，27.2，25.4. 實施例15 將4-甲基苯胺(5mmol)、丙烯酸甲酯(5.5mmol)、1mmol乳酸離子液體[DBU][Lac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫攪拌3小時，TLC檢測，原料消失，用乙醚萃取反應液，合并有機相，拄層析分離得到產品，收率94％，含量98％。3-(4-Methlphenyl)-propionic acidmethyl ester1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)6.79-6.73(m，2H，ArH)，6.59-6.56(m，2H，ArH)，1.73(s，3H，CH3)，3.73(s，3H，OCH3)，3.37(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)，2.58(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)168.9，149.4，139.5，112.9，112.4，53.6，49.7，38.8，32.1. 實施例16 將嗎啉(5mmol)、丙烯酸甲酯(5.5mmol)、實施例1中萃余相經過60℃真空干燥5小時后的離子液體依次加入到50mL單口瓶中，室溫攪拌2小時，TLC檢測，原料消失，用乙醚萃取反應液，合并有機相，拄層析分離得到產品，收率93％，含量98％。離子液體重復使用5次，未發現收率明顯下降，具體見表1.NMR數據實施例1。
表1
需要說明的是，上述發明內容及具體實施方式
意在證明本發明所提供技術方案的實際應用，不應解釋為對本發明保護范圍的限定。本領域技術人員在本發明的精神和原理內，當可作各種修改、等同替換、或改進。本發明的保護范圍以所附權利要求書為準。
權利要求
1.一種通過胺類物質與缺電子烯烴的aza-Michael加成制備β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括以離子液體為催化劑，室溫、常壓下胺類物質與缺電子烯烴進行aza-Michael加成反應，得到相應的β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物；其中，所述離子液體為
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述胺類物質與缺電子烯烴的摩爾比為1∶1～1∶2。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述離子液體的摩爾量為胺類物質的0.01～1倍。
4.如權利要求1、2、或3所述的方法，其特征在于，所述胺類物質為嗎啉、正丙胺、吡咯、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、咪唑、2-異丙基咪唑、哌啶、二乙胺、環己胺、或對甲苯胺。
5.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述缺電子烯烴為丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、α-甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈、丁烯酮、α，β-不飽和環己烯酮、或丙烯酸酰胺。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，反應過程無需任何溶劑。
7.如權利要求1或6所述的方法，其特征在于，反應時間為1～24小時。
8.如權利要求7所述的方法，其特征在于，反應結束后，用乙醚萃取反應液，合并有機相，柱層析分離得到產品。
9.如權利要求8所述的方法，其特征在于，反應結束后，乙醚萃取反應液后，萃余相經過60℃真空干燥5小時重復多次使用，其中，萃余相為離子液體。
10.如權利要求7所述的方法，其特征在于，反應結束后，如果所述胺類物質超過1摩爾時，直接精餾、分離反應液，得到高純度產品。
全文摘要
本發明涉及一種高效、環境友好的催化劑，無溶劑溫和(室溫)反應條件下實現aza-Michael加成胺類物質到缺電子烯烴，生成β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物的方法。所述方法包括以離子液體為催化劑，室溫、常壓下胺類物質與缺電子烯烴進行aza-Michael加成反應，得到相應的β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物，離子液體重復使用5次，未發現反應收率明顯下降。該法操作簡單、收率高、催化反應體系可重復使用性好、反應條件溫和，具有良好的工業化前景。
文檔編號C07D295/14GK101723771SQ20081016760
公開日2010年6月9日 申請日期2008年10月20日 優先權日2008年10月20日
發明者應安國, 劉濼, 張國鈞, 吳國鋒, 葉偉東, 陳新志, 陳建輝, 張開元, 錢勝 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠, 浙江大學