專利名稱：一種七氟烷的新合成方法
技術領域：
本發明涉及可吸入麻醉藥的合成方法，更具體地說，涉及一種七氟烷 的新合成方法。
背景技術：
七氟烷，化學名氟甲基2,2,2-三氟-1-(三氟曱基)乙基醚，1995年首 次在美國被批準上市，用于全身麻醉誘導和維持的吸入麻醉藥。
由于七氟烷是a-氟代烷醚，其化學合成存在諸多難題，其中不同的合 成工藝常常導致產率低、副產物不同、反應條件苛刻。在七氟烷的合成方 法中，最常用的原料為1,1,1,3,3,3-六氟異丙醇(以下簡稱為六氟異丙醇)。 Bemad M. Regan等在美國專利US3683092和US3689571中報道了用六氟 異丙醇、聚甲醛和無水氟化氫以1:2:4的比例、在約9°C下反應2.5小時， 從而得到結晶產物聚醚中間體[(CF3)2CH-0-CH2]20，產率為52°/。，再經過 與無水氟化氫反應從而得到七氟烷。
Clifford L. Coon等在美國專利US4250334中報道了一種一鍋法制備七 氟烷的方法，將聚甲醛加入96%硫酸和氟化氬中，加熱至65。C，然后滴加 六氟異丙醇，反應1小時以上從而得到七氟烷。在該制備方法中，反應產 率較低，而且六氟異丙醇需要回收。此外，該發明人在美國專利US4469898 中公開了對上述美國專利的改進，用磷酸、三氟曱磺酸、濃硫酸/發發煙硫酸 代替了 96%硫酸。
Donald F. Halpem在美國專利US4996371中公開了六氟異丙醇與溴代 乙酸在堿性條件下反應得到六氟異丙氧基乙酸，再用BrF3進行氟化最后制 得七氟烷。
日本的Toshikazu Kawai等在美國專利US5811596中公開了另外一種
制備七氟烷的方法。該方法用聚醚R1O(CH20)nR2與96%克酸、氟化氫反 應從而得到七氟烷。這里，R/0(CH20)nR2，包括(CF3)2CHO(CH20)nCH (CF3)2,其中n為1、 2，是通過六氟異丙醇、98%^酸以及聚甲醛反應得 到的。此外，發明人在該美國專利中還公開了另外一種一鍋法制備七氟烷 的方法，即將98%硫酸、氟化氫以及聚曱醛的混合并加熱65°C,然后滴加 六氟異丙醇，反應2小時。
Thomas Anthony Ryan等在美國專利US5990359中公開了在室溫、加 壓條件下98%硫酸、六氟異丙醇和氟曱醚(由曱醛與HF反應得到)反應 從而得到七氟烷。
Christopher Bieniarz等在美國專利US6100434中公開了 一種合成七氟 烷的方法，首先，六氟異丙醇與聚甲醛(或1,3,5-三氧雜環己烷)在氯化 劑(三氯化鋁或三氯化磷)存在下反應得到氯曱基2,2,2-三氟-l-(三氟甲基) 乙基醚(以下簡稱氯甲醚，chlorosevo)，然后氯甲醚與氟代試劑(如氟化 鉀、氟化鈉等)反應制得七氟烷
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Christopher Bieniarz等在美國專利US6245949中公開了另外一種制備 七氟烷的方法，首先，六氟異丙醇與縮甲醛如CH2(OMe)2并且ZnCl2存在 的條件下反應得到(CF3)2CHOCH20CH3，然后經過如下工藝得到七氟烷
<formula>formula see original document page 6</formula>此外，該發明人在美國專利US6271422中公開了另外一種以六氟異丙 醇為原料合成七氟烷的方法在堿性條件下，ot-卣代乙酸(或a-卣代乙酸 酯)與六氟異丙醇反應得到a-六氟異丙氧基乙酸，然后經四醋酸鉛脫羧得 到正-友離子，再與氯化鋰反應制得氯甲醚，隨后用KF、 PEG-400進行卣 素置換反應得到七氟烷。該發明人還在美國專利US6303831中公開了如下 的合成方法
^<formula>formula see original document page 7</formula>Khrimian等在美國專利US6469219中公開了一種對六氟異丙醇、甲醛 和無水氟化氫反應制備七氟烷的改進工藝，通過在反應體系中添加卣代烴 從而蒸餾出七氟烷/氟化氫共沸物，經分離得到七氟烷。
趙志全等在中國專利申請(公開號CN1733675A)中公開了一種六氟 異丙醇、三聚甲醛與MF3 (如B F3、 Al Fs和B F3 . Et20 )反應制備七氟烷 的方法。
OgariPacheco在專利國際申請(公布號WO2008/037039,以及公布號 WO2008/037040 )中公開了 一種合成七氟烷的方法，通過緩慢地將濃硫酸 加入六氟異丙醇、甲醛等同物(如聚甲醛等)和氯化試劑(如二氯亞砜等) 混合物，制備氯曱醚，然后再與氟化試劑(如KF)反應從而得到七氟烷。 盡管在這兩個專利國際申請中公開了將濃^fu酸、六氟異丙醇、甲醛等同物、 和氯化試劑一起反應，得到氯曱醚，但是Ogari Pacheco將氯化試劑限定為 草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、氯化氧磷以及氯化亞砜；此外，Ogari Pacheco 等認為該反應是在大氣濕度條件下進行的，三氯化鋁是極易吸濕的固體， 在此條件下使得反應的產率和純度下降。
盡管在現有技術中公開了多種以六氟異丙醇為原料合成七氟烷的方 法，但是這些方法仍然存在諸多不足，例如不適于工業化生產，反應不完 全，產率比較低，原料需要回收；反應條件苛刻如加壓、設備需要耐腐蝕； 反應試劑或溶劑非環境友好的。此外，這些方法還存在副產物多其成分復 雜的缺點。因此，目前仍然存在開發一種合成七氟烷新方法的需要，來克 服現有技術存在的不足和缺點，更好地實現七氟烷的產業化。
發明內容
本發明提供了一種應用鹵甲基化方法，以六氟異丙醇為原料與聚甲醛 及卣化試劑反應合成高純度、高收率的七氟烷的新方法，克服了現有技術 中不足，適合于大規j莫工業化生產七氟烷。
具體地說，本發明是通過下列技術方案而實施的 本發明提供了一種七氟烷的新合成方法，該方法是以六氟異丙醇、甲 醛等同物、強酸、三氯化鋁和金屬氟化物為原料而合成七氟烷。
這里，所述的強酸是指，濃硫酸、發煙硫酸、濃磷酸，三氟甲磺酸等， 可以是一種，也可以是兩種以上混合，但不僅限于這幾種。其中95%以上 濃硫酸最佳。
這里，所述的甲醛等同物是指，曱醛，三聚甲醛和多聚甲醛。其中三 聚甲醛，多聚甲醛較佳，而以三聚甲醛最佳。
這里，所述的三氯化鋁是指無水三氯化鋁。
這里，所述的堿金屬氟化物是指但不限于KF、 NaF、 KF2H、或NaF2H。
優選地，本發明提供的七氟烷新合成方法，任選地選自下列三個路線 其中一個
路線一
(i) .在強酸作用下，六氟異丙醇與甲醛等同物反應，生成聚醚，即式 III化合物；這里，m為1或2;
(ii) .步驟(i)不經純化直接用氯化鋁在有或無第一溶劑條件下作用生成 氯甲醚(式II化合物)；
(iii) .將步驟(ii)生成的氯甲醚粗品不經純化在第二溶劑中與金屬氟化 物作用生成七氟烷粗品。
路線二
(a).在強酸作用下，將六氟異丙醇、甲醛等同物與三氯化鋁在有或無
第一溶劑條件作用直接生成氯甲醚(式II化合物)；
(b).將步驟(a)生成的氯甲醚粗品不經純化在第二溶劑中與金屬氟化 物作用生成七氟烷粗品。
路線三
將六氟異丙醇、曱醛等同物、三氯化鋁及金屬氟化物于第二溶劑中在 強酸作用生成七氟烷粗品。
注路線一(i)強酸；(ii)三氯化鋁，有或無第一溶劑；(iii)金屬氟化物，第二溶劑。 路線二 (a)強酸，三氯化鋁，有或無第一溶劑；(b)金屬氟化物，第二溶劑。 路線三強酸，三氯化鋁，金屬氟化物，第二溶劑
在上述路線一至三中，所述的強酸是指，濃硫酸、發煙硫酸、濃磷酸， 三氟曱磺酸等，可以是一種，也可以是兩種以上混合，但不僅限于這幾種。 其中95%以上濃石充酸最佳。
在上述路線一至三中，所述的曱醛等同物是指，甲趁，三聚甲醛和多 聚甲醛。其中三聚甲醛，多聚甲醛較佳，而以三聚甲醛最佳。
在上述路線一至三中，所述的三氯化鋁是指無水三氯化鋁。
在上述路線一至三中，所述的堿金屬氟化物是指但不限于KF、 NaF、 KF2H、或NaF2H。
在上述路線一至三中，所述的第一溶劑可以是囟代烷烴、醚類、或酯 類中的一種或者兩種以上的組合；所述的卣代烷烴可以為但不限于二氯甲
烷、三氯甲烷、四氯化碳；所述的酯類可以為但不限于甲酸乙酯、乙酸乙
酯；所述的醚類可以為但不限于四氫呋喃、二氧六環，氯曱醚(式n化合 物)、七氟烷粗品等。
在本發明中的第二溶劑是指^f旦不限于二氧六環，聚乙二醇、三甘醇、 二甘醇或冠醚等。其中的聚乙二醇和三甘醇較好，聚乙二醇更好。
在本發明的路線一中的聚醚(III)中的m為l或2的自然數，轉化率 為87M(GC),可以反應結束后分出下層強酸，也可以不分離，分離最佳。
在本發明的路線一中的聚醚(III)到氯甲醚(II)及路線二中直接生 成氯甲醚(II)中可以使用也可以不用第一溶劑。其中有溶劑較不使用溶 劑為佳，因為在沒有溶劑的情況下，三氯化鋁較多而難于攪拌充分；使用
溶劑的情況下以氯甲醚(n)、七氟烷粗品(i)較佳，以氯曱醚(n)最佳。 因為以七氟烷粗品(I)為溶劑可以不引入其他雜質而且容易得到。
在本發明合成路線一至三中的氯曱醚(II)粗品可以通過冷稀鹽酸洗 滌、堿水洗滌，干燥、過濾后氟化。也可以不經任何處理直接氟化。二者 對產品的質量，收率沒有顯著影響。
在本發明合成路線一至三中反應溫度、時間及中間體情況
本發明的路線一中(i)步在0-6(TC反應0. 5~5小時即可得到轉化 率大于80%的聚醚(III),其中30 - 45。C反應2~4小時較佳。
本發明的路線一中(ii)步在10~75°(:反應2 48小時即可得到純度大 于98%的氯曱醚(II)粗品，在這步反應中在(i)步為反應完全的六氟異 丙醇仍然參加反應，所以可以得到高轉化，高純度的氯甲醚(II)粗品， 這也是本發明的亮點之一，其中20°C~60 °C反應18~36小時更優。
本發明的路線二中(a)步在0 8(TC反應3~48小時即可得到氯甲醚 (II),其中30~ 70"C反應20~ 36小時較佳。
本發明的路線一或二中氟化步驟(iii或b)在40 130。C反應15~48 小時反應生成純度大于98%的七氟烷(I )粗品，其中55 120。C反應15 ~ 24小時較佳。
本發明的路線三在0 130。C反應15~72小時可以得到純度大于 96. 5°/。七氟烷(I)粗品。
在本發明七氟烷雜質情況
在市場上的七氟烷原料及制劑中大多含有以下幾種雜質
<formula>formula see original document page 11</formula>
(A) (B) (C) (II)
在本發明中的合成方法得到的七氟烷(I)粗品經精餾得到符合USP
藥典要求的七氟烷純度可達99.995%以上，雜質主要為雜質A，其含量在 1 ~ 5ppm之間，沒有雜質B，雜質C在0 ~ 2ppm之間，雜質(II)為氯甲 醚在0 - lppm之間。
本發明的技術特點體現在
(1) 本發明所提供的制備七氟烷的方法具有三廢排放少、成本低、 反應條件容易控制等優點，適合于大規;溪工業化生產。
(2) 整個工藝條件容易控制，沒有不必要的分離純化過程，操作簡 便，生產周期短，提高了生產效率。
(3) 利用本工藝生產的粗品氯甲醚(II)及七氟烷(I)收率高，純 度高，精餾后不含有雜質(B)，含微量的雜質(A)，偶爾含有極微量的雜
質(C)及(式n化合物)
具體實施例方式
下面通過具體的實例來進一步地描述本發明的可實施性，對于本領域 的技術人員而言，應當理解為 一方面，下面的實施例不是對本發明保護 范圍的限制；另一方面，在本發明的教導下，本領域的技術人員可以應用 現有技術對實施例的某些技術特征進行改進或等同替換，但這仍然屬于本 發明請求保護的范圍內。
路線一
實施例1:
將六氟異丙醇400g、三聚甲醛84g、濃硫酸30ml加入到500ml燒瓶 中，攪拌加熱到45 50。C，反應2小時，停止攪拌，降溫至室溫，備用。
將七氟烷粗品300.0g，無水三氯化鋁340g加入到3000ml三頸瓶中， 降溫到0。C后攪拌滴加實施例1待用的反應溶液，控制反應液溫度不超過 10°C，加畢在0。C反應0.5小時，加熱升溫到25~30 。C ，反應10小時后 加入聚乙二醇1000ml,在攪拌加入無水氟化鉀232 g,常壓下加熱回流反 應4小時；常壓蒸餾，收集所有餾分，得七氟烷粗品共661.5g(GC97.360/0， 收率70.1% )。粗品經精餾可以得到七氟烷584.7g (GC 99.998%,收率 88.4% )。
實施例2:
將六氟異丙醇400g、三聚甲醛84g、濃硫酸40ml加入到500ml燒瓶 中，攪拌加熱到45~50°C，反應2小時，停止攪拌，降溫至室溫，分出下 層濃硫酸后備用。
將七氟烷粗品300.0g，無水三氯化鋁340g加入到3000ml三頸瓶中， 降溫到0。C后攪拌滴加實施例1待用的反應溶液，控制反應液溫度不超過 10°C，加畢在O'C反應0.5小時，加熱升溫到25 30 。C,反應10小時后 加入聚乙二醇1000ml,在攪拌加入無水氟化鉀232 g,常壓下加熱回流反 應4小時；常壓蒸餾，收集所有餾分，得七氟烷粗品共676.5g(GC97.360/0， 收率73.2% )。粗品經精餾可以得到七氟烷603.4g (GC 99.998%,收率 89.2% )。
路線二 實施例3:
將七氟烷粗品300.0g,無水三氯化鋁340g，六氟異丙醇400g,三聚甲醛 84g加入到3000ml三頸瓶中，降溫到0°C后攪拌滴加濃硫酸40ml,控制 反應液溫度不超過10。C，加畢在0。C反應0.5小時，加熱升溫到25~30 °C, 反應10小時后加入聚乙二醇1000ml，在攪拌加入無水氟化鉀232g，常壓 下加熱回流反應4小時；常壓蒸餾，收集所有餾分，得七氟烷粗品共636.5g
(GC97.36%，收率65.3%)。粗品經精餾可以得到七氟烷542.3g (GC 99.998%,收率85.2% )。
實施例4:
將七氟烷粗品300.0g,無水三氯化鋁340g,六氟異丙醇400g，三聚 甲醛84g加入到3000ml三頸瓶中，降溫到0°C后攪拌滴加濃硫酸40ml， 控制反應液溫度不超過10。C，加畢在O'C反應0.5小時，加熱升溫到25 30 °C ，反應10小時后加入聚乙二醇lOOOml，在攪拌加入無水鈉化鉀167.9 g,常壓下加熱回流反應4小時；常壓蒸餾，收集所有餾分，得七氟烷粗 品共630.2g( GC97.36%，收率64.2 % )。粗品經精餾可以得到七氟烷540.7g (GC 99.997%,收率85.8% )。
路線三
實施例5:
將無水三氯化鋁340g ( 2. 55mol )，氟化鉀193. 8g ( 3. 33mol )懸浮于 600ml三甘醇中，加入三聚甲醛84g (0. 93mol ),降溫至5。C下滴加六氟異 丙醇400g( 2. 38mol ),滴加完畢后在加入9緣硫酸40ml ，同溫攪拌30min 后，升溫50-55。C條件下攪拌反應20小時，反應完全后，進行常壓蒸餾， 收集所有餾分得七氟烷粗品328. 6g (GC 97.5%,收率69%)，經精餾得到 七氟烷284g (GC 99.997%，收率86. 7% )。
實施例6
將無水三氯化鋁50kg,氟化鈉28kg懸浮于PEG-400 85L，加入三聚 甲醛12. 5kg，降溫到5。C下滴加六氟異丙醇58. 8kg，再滴加98%濃石危酸2L, 滴加完畢后同溫攪拌30min后，升溫45-50。C條件下攪拌反應30小時，反 應完全后，進行常壓蒸餾，收集所有餾分得七氟烷粗品44. 9kg ( GC 97. 5%， 收率64. 1% ),經精餾得到七氟烷39. 15kg ( GC 99. 997%,收率87. 2% )。
權利要求
1. 一種七氟烷的新合成方法，該方法是以六氟異丙醇、甲醛等同物、強酸、三氯化鋁和金屬氟化物為原料而合成七氟烷。
2. 才艮據權利要求1所述的方法，任選地選自下列三個路線其中 一個路線一(i) .在強酸作用下，六氟異丙醇與曱醛等同物反應，生成聚醚， 即式III化合物；這里，式III中m為1或2;(ii) .步驟(i)不經純化直接用氯化鋁在有或無第一溶劑條件下作 用生成氯甲醚即式II化合物；(iii) .將步驟(ii)生成的氯曱醚粗品不經純化在第二溶劑中與金屬 氟化物作用生成七氟烷粗品；路線二(a) .在強酸作用下，將六氟異丙醇、曱醛等同物與三氯化鋁在有 或無第一溶劑條件作用直接生成氯曱醚即式II化合物；(b) .將步驟(a)生成的氯曱醚粗品不經純化在第二溶劑中與金屬 氟化物作用生成七氟烷粗品；路線三將六氟異丙醇、曱醛等同物、三氯化鋁及金屬氟化物于第二溶劑 中在強酸作用生成七氟烷粗品； <formula>formula see original document page 3</formula>
3、 根據權利要求1或2所述方法，其中，所述強酸是指，濃硫 酸、發煙硫酸、濃磷酸，三氟甲磺酸等，可以是一種，也可以是兩種 以上混合。
4、 根據權利要求1或2所述方法，所述甲醛等同物是指，曱醛， 三聚甲醛和多聚曱醛。
5、 根據權利要求2所述方法，其中，所述路線一步驟(i)中反 應結束后任選地分出下層強酸。
6、 根據權利要求1或2所述方法，其中，所述三氯化鋁是指無 水三氯化鋁。
7、 根據權利要求1或2所述方法，所述堿金屬氟化物是指但不限 于KF、 NaF、 KF2H、或NaF2H。
8、 根據權利要求1或2所述方法，所述第二溶劑是指二氧六環， 聚乙二醇、三甘醇、二甘醇或冠醚。
9、 根據權利要求2所述方法，其中，所述第一溶劑可以是鹵代 烷烴、醚類、或酯類中的一種或者兩種以上的組合；所述的卣代烷烴 可以為但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳；所述的酯類可以為 但不限于甲酸乙酯、乙酸乙酯；所述的醚類可以為但不限于四氫呋喃、 二氧六環，氯曱醚(II)、七氟烷^L品。
10、 根據權利要求2所述方法，其中，所述氯甲醚(II)粗品可 以通過冷稀鹽酸洗滌、堿水洗滌，干燥、過濾后氟化；或者可以不經 任何處理直接氟化。
11、 根據權利要求2所述方法，其中，所述路線一中(i)步在0-60。C反應0. 5~5小時。
12、 根據權利要求2所述方法，其中，所述路線一中步驟(ii) 在10 75。C反應2~48小時。
13、 根據權利要求2所述方法，其中，所述路線二中步驟(a) 步在0 80。C反應3~48小時。
14、 根據權利要求2所述方法，所述路線一步驟(iii)或路線二 中步驟(b)在40~ 130。C反應15~48小時。
15、 根據權利要求2所述方法，所述路線三在0 ~ 130。C反應15 ~ 72小時。
全文摘要
本發明是一種應用鹵甲基化方法，以六氟異丙醇、甲醛等同物、強酸、三氯化鋁、金屬氟化物為原料反應合成高純度、高收率的七氟烷的新方法。本發明的特點是反應的條件容易控制，沒有不必要的中間分離純化過程，后處理簡單，大部分原輔料都可以回收重復利用以致三廢極少，產品的收率高，單批生產時間大大縮短，提高了生產效率，適合大規模工業化生產。
文檔編號C07C41/01GK101381289SQ20081016759
公開日2009年3月11日 申請日期2008年10月14日 優先權日2008年10月14日
發明者汪天祥, 晨 蔣, 郭子維 申請人:重慶福安藥業有限公司