專利名稱：1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法
1-二苯甲基-3-氮雜環丁垸基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法
駄鰣
本發明涉及一種二氫吡啶類鈣拮抗劑中間體的合成方法，尤其涉及一種阿折地平中 間體1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法。
背景技術：
阿折地平是日本三共(SANKYO)株式會社和日本宇部興產株式會社共同開發的二 氫吡啶類鈣離子拮抗劑，該公司于1986年在歐洲提出了化合物專利申請，1993年9月 8日授權公告，專利號EP0266922。 1987年日本三共(SANKYO)株式會社在中國提出阿 折地平制備方法的專利申請，1992年8月19日審定公告，專利號為ZL87107150。已于 2003年在日本首次上市，商品名為Calblock,有8mg、 16mg兩個規格，用于治療原發性 高血壓。
有關阿折地平中間體制備方法的參考文獻較少，有代表性的文獻是 Chem. Pharm. Bull. ， 45 (5) ， 797-817(1995); Annu. R印.Sankyo Res. Lab. 54， 1-17 (2002)。 所述文獻(Chera. Pharm. Bull., 45(5)， 797-817(1995))提供的方法是，
1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基氰基乙酸酯7.0g，無水已醇1.26g，氯仿300ml，冰鹽 浴冷卻，通入干燥的氯ft^氫氣體30min，反應液冰鹽浴過夜，室溫真空濃縮至干，加氯 仿300ml，冰鹽浴冷卻，通入氨氣60min，過濾，蒸去溶劑，加入乙腈50ml,乙酸銨1. 76g， 混合物在55'C反應60min,冷卻，過濾，濾液真空濃縮至干，加入乙醚結晶得產物。
上述方法中存在多次真空濃縮，操作繁瑣，成本高，能耗大，且氯仿毒性大于二氯 甲垸毒性，不利于工業化生產。
糊贈
針對現有技術中阿折地平中間體制備方法的不足，本發明要解決的問題是提供一種 改進的阿折地平中間體制備方法，特別是阿折地平中間體1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基 脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法。該方法能獲得高收率、低成本、能耗少、操作簡單且 符合質量要求的阿折地平中間體1-二苯甲基-3-氮雜環丁垸基脒基乙酸酯的乙酸鹽成 品；并且該方法反應周期明顯縮短，所用反應試劑毒性小，極利于工業化生產。
本發明所述l-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法，步驟是
1) 在二氯甲烷中溶解l-二苯甲基-3-氮雜環丁垸基氰基乙酸酯、無水乙醇，攪拌并 冷卻至-20'C 5'C,通入干燥的氯化氫氣體0.5 10小時，然后反應液在所述冷卻溫度 下繼續攪拌1~24小時；
2) 將1)所得反應液在攪拌下倒入堿性試劑的冰水溶液中，置分液漏斗中靜置分出 有機層；將有機層用干燥劑干燥1 10小時，去除干燥劑，濾液用冰鹽浴冷iP至-20'C 5'C，通入干燥的氨氣0.5 10小時，然后在所述冷卻溫度下繼續攪拌1 24小時；
3) 將2)的反應液在-2(TC 5'C滴加冰乙酸，滴加完畢，去冰浴，升溫至5'C 40'C 反應0. 5 10小時，反應液在真空度-O. 04~-0. 09 Mpa、溫度為20'C 50'C條件下減壓 濃縮至干，殘余物用乙腈溶解后升溫至2(TC 80'C，反應0. 5 10小時，再冷卻至-20 IO'C，放置1 24小時進行冷卻結晶，過濾，用預冷的乙腈洗滌結晶物，干燥得1-二苯 甲基_3-氮雜環丁垸基脒基乙酸酯的乙酸鹽成品。
上述l-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法中步驟1)所 述1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基氰基乙酸酯與無水乙醇的重量比為1 : 1 1.5;所述冷
卻溫度優選-10'C 0'C;通入氯化氫氣體的時間優選1 5小時；繼續攪拌反應的時間
優選4 20小時。
進一步的，步驟1)所述1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基氰基乙酸酯與無水乙醇的重
量比最優選l : 1 1.3;所述冷卻溫度最優選是-5r 0'C;通入氯化氫氣體的時間最優
選是1 3小時；繼續攪拌反應的時間最優選是8 16小時。
上述1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法中步驟2)所
述堿性試劑的冰水溶液是指氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或
/和碳酸氫鉀的冰水溶液；所述堿性試劑的用量以重量比計是所述反應液的1 10倍； 優選是所述反應液的1 3倍。
其中步驟2)所述堿性試劑的冰水溶液優選氨水與冰的混合溶液，所述氨水與冰
的重量比為i~io : io i;優選1 3 : 3 1。
上述l-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法中步驟2)所
述靜置分出的有機層如果有乳化現象，用含冰飽和鹽溶液洗滌后再用干燥劑干燥。
其中所述含冰飽和鹽溶液是指氯化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或/和碳酸氫 鉀的含冰飽和水溶液。進一步優選氯化鈉或碳酸鈉的含冰飽和水溶液。
上述1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法中步驟2)所 述干燥劑選無水硫酸鈉、吸水樹脂、無水硫酸鎂或碳酸鉀。進一步優選無水硫酸鈉或吸 水樹脂。
上述1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法中步驟2)所 述干燥時間優選2 6小時；所述冷卻溫度優選-10'C 0'C;通入氨氣的時間優選1 5 小時，然后在所述冷卻溫度下繼續攪拌4 20小時。
進一步的，步驟2)所述干燥時間最優選2 4小時;所述冷卻溫度最優選-5匯 (TC; 通入氨氣的時間最優選1 3小時，然后在所述冷卻溫度下繼續攪拌8 16小時。
上述l-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法中步驟3)所
述冰乙酸的滴加的量以冰乙酸與1-二苯甲基-3-氮雜環丁垸基氰基乙酸酯的重量比計為 1 : 1 1.3。
上述l-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法中步驟3)所 述滴加冰乙酸的溫度優選-10'C 0。C;所述去冰浴后優選升溫至20'C 40'C反應0. 5 4小時；所述反應液優選在真空度-0. 07 -0. 09 Mpa、溫度為30'C 40'C條件下減壓濃 縮至干；所述殘余物用乙腈溶解后優選升溫至40'C 6(TC,反應1 3小時，再優選冷 卻至-5 10'C,放置8 16小時進行冷卻結晶。
利用本發明所述制備阿折地平中間體l-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙 酸鹽的方法，能獲得高收率、低成本、能耗少、操作簡單且符合要用質量桌求的產品。 所述產品1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽與2- (3-硝基亞芐基)乙酰
乙酸異丙酯按常規方法在一定的溶劑中一定條件下反應即可生成阿折地平。
本發明方法較于文獻提供的方法具有如下優點1)用二氯甲垸替代氯仿，降低了操作過程中溶劑毒性對環境和人體的傷害。2)用堿性溶劑處理反應后的溶液，減少了 —步真空濃縮，更減少了有機溶劑的使用量，成本低，能耗少。處理后通干燥堿性氣體 溫度變化小，更有利于反應進行且能耗小。3)由于醋酸銨比較容易吸潮，濕度控制不 好容易導致反應失敗。通過滴加冰乙酸生成醋酸銨來代替直接加入醋酸銨，節省成本， 且操作簡單。4)在乙腈中直接冷卻結晶，減少了一步真空濃縮，更減少了有機溶劑的 用量，不但減低了能耗，而且節省成本。
具體實施例方式
通過以下實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。 對于本領域的技術人員而言，不應將此理解為本發明上述主體的范圍僅限于以下的實 例；凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。
1) 在600ml二氯甲垸中溶解61.2gl-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基氰基乙酸酯、llg 無水乙醇，攪拌冷卻至-5'C,通入干燥的氯化氫氣體約1.5小時，反應液在(TC攪拌16 小時。
2) 將l)所得反應液在攪拌下倒入250ml濃氨水、250g冰混合液中，置分液漏斗 中靜置分出有機層。如果有機層有乳化現象，用500ml含冰飽和食鹽水洗滌，有機層用 無水硫酸鈉干燥，抽濾除去硫酸鈉，濾液用冰鹽浴冷卻至-5'C，通入干燥氨氣1. 5小時， 然后在O'C攪拌16小時。
3)反應液繼續在-5'C，滴加12.5g冰乙酸，滴加完畢，去冰浴，25'C反應1小時， 反應液用旋轉蒸發儀在30'C， -0.09MPa條件下減壓濃縮至干。向殘余物中加入460ml 乙腈將其溶解，在55'C條件下反應2小時，再冷卻至4'C， 4'C冰箱內放置16小時，抽 濾，用預冷的乙腈洗漆，得固體產物，室溫風干，產物即為l-二苯甲基-3-氮雜環丁垸 基脒基乙酸酯的乙酸鹽成品。產物收率78%±2%，即99 103。C。
上述l-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基氰基乙酸酯的結構式為
1) 在1200ml 二氯甲垸中溶解122. 4g 1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基氰基乙酸酯、22g 無水乙醇，攪拌冷卻至-5C，通入干燥的氯化氫氣體約3小時，反應液在O'C攪拌過夜。
2) 將1)所得反應液在攪拌下倒入500ml濃氨水、500g冰混合液中，置分液漏斗 中靜置分出有機層。如果有機層有乳化現象，用1000ml含冰飽和碳酸鈉水溶液洗滌， 有機層用吸水樹脂干燥，抽濾除去吸水樹脂，濾液用冰鹽浴冷卻至-5'C，通入干燥氨氣 3小時，然后在O'C攪拌過夜。
3) 反應液在-5'C，滴加25g冰乙酸，滴加完畢，去冰浴，室溫反應l小時，反應
實施例l
實施例2液用旋轉蒸發儀在37'C， -0.08MPa條件下減壓濃縮至干。向殘余物中加入920ml乙腈， 在60'(:條件下反應2.5小時，冷卻，冰箱過夜，抽濾，用預冷的乙腈洗滌，得固體產物， 室溫風干，產物即為1-二苯甲基-3-氮雜環丁垸基脒基乙酸酯的乙酸鹽成品。產物收率 80%±2%， mp99 103'C。
實施例3
按照上述實施例1提供的制備方案，僅使步驟1)通干燥氯化氫氣體和步驟2)通 干燥氨氣的溫度分別改變為-20°C、 -IO'C、 -5'C或0'C，產物收率分別為20%、 60%、 78%、 40%, mp99 103'C。
實施例4
按照上述實施例1提供的制備方案，僅使通完干燥氯化氫氣體和干燥氨氣后反應過 夜的溫度分別改變為-5'C、 (TC或5'C，產物收率分別為50%、 80%、 40%, mp99 103'C。
實施例5
按照上述實施例1提供的制備方案，有機層去乳化僅換用碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸 鉀或碳酸氫鉀的含冰飽和水溶液，產物收率不變，rap99 103'C。
實施例6
按照上述實施例1提供的制備方案，干燥劑換用吸水樹脂或無水硫酸鎂，收率不變， mp99 103'C。
實施例7
按照上述實施例1提供的制備方案，滴加冰乙酸完畢，分別在0"、 l(TC、 20'C、 3tTC、 40'C反應1小時，產物收率分別為70%、 75%、 77%、 78%、 78%，即99一103'C。
權利要求
1. 一種1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法，步驟是1)在二氯甲烷中溶解1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基氰基乙酸酯、無水乙醇，攪拌并冷卻至-20℃～5℃，通入干燥的氯化氫氣體0.5～10小時，然后反應液在所述冷卻溫度下繼續攪拌1～24小時；2)將1)所得反應液在攪拌下倒入堿性試劑的冰水溶液中，置分液漏斗中靜置分出有機層；將有機層用干燥劑干燥1～10小時，去除干燥劑，濾液用冰鹽浴冷卻至-20℃～5℃，通入干燥的氨氣0.5～10小時，然后在所述冷卻溫度下繼續攪拌1～24小時；3)將2)的反應液在-20℃～5℃滴加冰乙酸，滴加完畢，去冰浴，升溫至5℃～40℃反應0.5～10小時，反應液在真空度-0.04～-0.09Mpa、溫度為20℃～50℃條件下減壓濃縮至干，殘余物用乙腈溶解后升溫至20℃～80℃，反應0.5～10小時，再冷卻至-20～10℃，放置1～24小時進行冷卻結晶，過濾，用預冷的乙腈洗滌結晶物，干燥得1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽成品。
2. 如權利要求1所述l-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法， 其特征是步驟1)所述1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基氰基乙酸酯與無水乙醇的重量比 為l : 1 1.5;所述冷卻溫度是-10'C 0'C;通入氯化氫氣體的時間是1 5小時；繼續 攪拌反應的時間是4 20小時。
3. 如權利要求1所述1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法， 其特征是步驟2)所述堿性試劑的冰水溶液是指氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鈉、 碳酸鉀、碳酸氫鈉或/和碳酸氫鉀的冰水溶液；所述堿性試劑的用量以重量比計是所述 反應液的1 10倍。
4. 如權利要求3所述l-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法， 其特征是步驟2)所述堿性試劑的冰水溶液是氨水與冰的混合溶液，所述氨水與冰的重量比為i~io : io i。
5. 如權利要求1所述1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法， 其特征是步驟2)所述靜置分出的有機層如果有乳化現象，用含冰飽和鹽溶液洗滌后再用干燥劑干燥。
6. 如權利要求5所述1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法， 其特征是所述含冰飽和鹽溶液是指氯化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或/和碳酸氣鉀的含冰飽和水溶液。
7. 如權利要求1所述l-二苯甲基-3-氮雜環丁垸基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法，其特征是步驟2)所述干燥劑選無水硫酸鈉、吸水樹脂、無水硫酸鎂或碳酸鉀。
8. 如權利要求1所述1-二苯甲基-3-氮雜環丁垸基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法，其特征是步驟2)所述干燥時間是2 6小時；所述冷卻溫度為-10'C 0'C;通入氨氣的時間是1 5小時，然后在所述冷卻溫度下繼續攪拌4 20小時。
9. 如權利要求1所述1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法，其特征是步驟3)所述冰乙酸的滴加的量以冰乙酸與1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基氰基乙酸酯的重量比計為l: i~i.3。
10.如權利要求1所述l-二苯甲基-3-氮雜環丁垸基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法，其特征是步驟3)所述滴加冰乙酸的溫度為-1(TC 0'C;所述去冰浴后升溫至20'C 40。C反應0.5 4小時；所述反應液在真空度-0. 07 -0.09Mpa、溫度為30'C 40'C條 件下減壓濃縮至干；所述殘余物用乙腈溶解后升溫至40'C 60'C,反應1 3小時，再 冷卻至-5 l(TC，放置8 16小時進行冷卻結晶。
全文摘要
本發明公開了一種1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法，是將1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基氰基乙酸酯、乙醇在合適的溶劑中，一定的條件下通干燥氯化氫氣體并攪拌反應；反應液用堿性試劑的冰水溶液處理、洗滌、干燥，一定條件下通干燥氨氣并攪拌反應；向反應液中加冰乙酸，一定條件下反應0.5-10小時，真空濃縮至干，用乙腈溶解后升溫至一定溫度反應0.5-10小時，再冷卻結晶，過濾，固體用冷的乙腈洗滌，干燥得1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽成品。本發明方法制備1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽收率高，成本低廉，能耗少，操作簡單且降低得了毒性。
文檔編號C07D205/00GK101475521SQ20081015976
公開日2009年7月8日 申請日期2008年11月13日 優先權日2008年11月13日
發明者祝少良, 趙明媚, 宇 隋 申請人:青島黃海制藥有限責任公司