專利名稱：一種改進的制備1-二苯甲基-3-氮雜環丁醇的方法
技術領域：
本發明涉及一種二氫吡啶類鈣拮抗劑中間體的合成方法，尤其涉及一種改進的制備 阿折地平中間體1-二苯甲基-3-氮雜環丁醇的方法。
背景技術：
阿折地平是日本三共(SANKY0)株式會社和日本宇部興產株式會社共同開發的二 氫吡啶類鈣離子拮抗劑，已于2003年在日本首次上市，商品名為Calblock，有8mg、 16mg 兩個規格，用于治療原發性高血壓。口服阿折地平一曰一次能夠平穩、24小時地控制血 壓，增加心臟輸出量，對心律的影響甚微，不引起反射性心動過速，在長期用藥后能夠 略微降低心律，而其他吡啶類的拮抗劑則無此作用，特別適用于有潛在的心臟缺血的高 血壓患者的長期治療。有關阿折地平中間體制備方法的參考文獻較少，有代表性的文獻是 Chem. Pharm. Bull., 45(5), 797-817 (1995); Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 54,1-17 (2002)。 所述文獻(Chem. Pharm. Bull. ， 45(5), 797-817 (1995))提供的方法是反應物二苯甲胺和環氧氯丙烷在室溫反應72h,加熱回流反應72h，冷卻結晶，過 濾，母液濃縮加丙酮重結晶，合并固體后加入乙醚和氫氧化鈉溶液震蕩溶解洗滌，分出 乙醚層，真空濃縮至干，加入己烷結晶，得無色結晶。上述方法反應步驟繁瑣，同時大量使用乙醚、己垸，成本高、毒性大，且多了一步 真空濃縮反應，能耗高，不利于工業化生產。發明內容針對現有技術中阿折地平中間體制備方法的不足，本發明要解決的問題是提供一種 改進的阿折地平中間體制備方法，特別是阿折地平中間體1-二苯甲基-3-氮雜環丁醇的 制備方法。該方法簡便易行，能耗少、成本低，并能獲得較高收率且符合質量要求的l-二苯甲基-3-氮雜環丁醇，為下一步反應的順利進行創造了有利的條件。本發明所述改進的制備1-二苯甲基-3-氮雜環丁醇的方法，步驟包括二苯甲胺和環氧氯丙垸室溫在合適的溶劑中反應；然后加熱回流反應，冷卻結晶，過濾得固體，濾 液真空濃縮、冷卻重結晶，過濾洗滌重結晶所得固體，將所述固體產物合并后干燥，得 鹽酸鹽固體；將所得鹽酸鹽固體溶于水中，調其PH至堿性并攪拌反應，抽濾，收集固 體物，用水洗滌固體物，干燥固體物，得1-二苯甲基-3-氮雜環丁醇；其特征在于所 述二苯甲胺與環氧氯丙烷發反應的摩爾比為1 : 1 1. 1;所述合適的溶劑選自水、甲醇、 乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、苯、 甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲垸或二甲亞砜；所述濾液真空濃縮的條件是真空濃縮壓力為-0.09 MPa至-0.07 MPa，真空濃縮溫度為40 50'C;所述鹽酸鹽固體溶于水中的 重量配比是鹽酸鹽固體水=1 : 8 13;所述pH調節并攪拌反應的方法是0 15。C 條件下攪拌制成的鹽酸鹽溶液，同時用重量比為20 40%堿水滴定溶液至pH為8 13， 然后以40 60轉/分條件攪拌反應0.5 10小時；所述用水洗滌固體物的方法是反復用水洗滌固體物至洗滌水pH=7;所述干燥固體物的條件是干燥溫度為40 50'C，時 間為3 24小時。上述改進的制備l-二苯甲基-3-氮雜環丁醇的方法中所述合適的溶劑優選甲醇、乙醇或異丙醇。所述濾液真空濃縮的條件優選真空濃縮壓力為-0.08MPa,真空濃縮溫度為45'C。所述pH調節并攪拌反應的方法優選5 10'C條件下攪拌制成的鹽酸鹽溶液，同時 用重量比為25 35%堿水滴定溶液至pH為10 12，然后以45 55轉/分條件攪拌反應 3 7小時。進一步優選IO'C條件下攪拌制成的鹽酸鹽溶液，同時用重量比為30%堿水 滴定溶液至pH為10，然后以50轉/分條件攪拌反應3~4小時。上述堿水是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的 水溶液。進一步優選氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液。所述干燥固體物的條件優選干燥溫度為50'C，時間為12 20小時。本發明方法制備的1-二苯甲基-3-氮雜環丁醇平均收率為65%，收率較高，并且本 發明方法簡便易行，安全性和可控性都有了一定程度的提高，同時具有低成本、能耗少 的特點，生產出的1-二苯甲基-3-氮雜環丁醇完全符合質量要求，為下一步反應的順利 進行創造了有利的條件。本發明方法得到的產物l-二苯甲基-3-氮雜環丁醇為合成阿折地平成品的初級產 物，通過該產物可合成1-二苯甲基-3-氮雜環丁垸基氰基乙酸酯，繼續合成1-二苯甲基 -3-氮雜環丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽，再進一步合成即得阿折地平。與文獻提供的方法比較，本發明方法在二苯甲胺和環氧氯丙垸反應，冷卻析晶，過 濾、重結晶、固體干燥等步驟得到了干燥的鹽酸鹽固體之后，特別設計了 "將所得鹽酸 鹽固體溶于水中，在一定溫度下用堿水調節其pH大于8并攪拌反應，抽濾，收集固體 物，用水洗滌固體物至洗滌水p&7，干燥固體物，得1-二苯甲基-3-氮雜環丁醇"的步 驟，這一步反應與文獻提供的方法比，具有操作簡便，反應終點可控，減少了因乙醚自 身的可燃性和毒性所帶來的安全隱患，清潔環保，降低了損耗和成本，產物收率較高等 優點，更有利于工業化生產。在本發明所闡述內容的基礎上，按照本領域內的技術知識和慣用手段，相關人員和 機構還可以做出其他多種形式的修改、替換或變更。
具體實施方式
通過以下實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。 對于本領域的技術人員而言，不應將此理解為本發明上述主體的范圍僅限于以下的實 例；凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。實施例l1000ml的反應瓶中加入600ml甲醇、183g 二苯甲胺、100g環氧氯丙垸，25'C攪拌 反應72小時(溶液呈無色透明)。在65'C條件下加熱回流反應72小時，冷卻，過濾除 去固體，固體用冷丙酮洗滌，在45。C鼓風干燥箱內干燥2小時，濾液用啟轉蒸發儀在 45°C， -0.08mpa條件下蒸去甲醇。加入100ml丙酮，冷卻至20'C結晶過夜，抽濾，用 冷丙酮洗滌，干燥，得鹽酸鹽固體(mpl91 193'C)。取所得鹽酸鹽固體180g加入1500ml 水中，l(TC條件下攪拌條件下用30%的氫氧化鈉水溶液滴定溶液至pH為10,并在l(TC條件下以50轉/分條件攪拌反應3小時，抽濾，收集固體物，反復用水洗滌固體物至洗 滌水pH-7，在50'C條件下干燥過夜，取樣化驗。 收率63%， mpl13—115。C。
上述反應中若甲醇改用乙醇或異丙醇亦可獲得較好的收率，收率分別為58%和55%。 上述反應的結構式為-
實施例2
按照上述實施例1提供的制備方案，僅投料完畢分別在10'C、 20°C、 25'C、 3CTC、 40'C攪拌反應72小時(溶液呈無色透明)，收率分別為30%、 40%、 67%、 60%、 55%，卿113 115。C。
實施例3按照上述實施例1提供的制備方案，僅分別在50'C、 60'C、 65'C、 70'C條件下加熱 回流反應72小時，收率分別為30%、 60%、 65%、 60%， mpll3 115。C。
實施例4按照上述實施例1提供的制備方案，僅分別在O'C、 5X:、 IO'C、 15'C攪拌條件下用 30%的氫氧化鉀水溶液滴定中和至pH10，并分別在O'C、 5'C、 IO'C、 15'C條件下攪拌反 應3小時，收率分別為50%、 62%、 68%、 60%， mpll3 115t)。
實施例5按照上述實施例1提供的制備方案，僅在IO'C條件下攪拌反應分別為0. 5小時、1 小時、2小時、3小時、4小時、5小時、7小時、10小時，收率分別為55%、 60%、 63%、 64%、 66%、 65%、 67%、 66%， mpll3 115C。
實施例6按照上述實施例1提供的制備方案，僅用30%的氫氧化鉀水溶液滴定溶液至pH分別 為8、 8.5、 9、 9.5、 10、 10.5、 11、 11.5、 12、 12.5、 13，然后以50轉/分條件攪拌反 應3小時，收率分別為50%、 55%、 60%、 65%、 69%、 68%、 67%、 65%、 63%、'62%、 60%， 卿113 115。C。
權利要求
1.一種改進的制備1-二苯甲基-3-氮雜環丁醇的方法，步驟包括二苯甲胺和環氧氯丙烷室溫在合適的溶劑中反應；然后加熱回流反應，冷卻結晶，過濾得固體，濾液真空濃縮、冷卻重結晶，過濾洗滌重結晶所得固體，將所述固體產物合并后干燥，得鹽酸鹽固體；將所得鹽酸鹽固體溶于水中，調其pH至堿性并攪拌反應，抽濾，收集固體物，用水洗滌固體物，干燥固體物，得1-二苯甲基-3-氮雜環丁醇；其特征在于所述二苯甲胺與環氧氯丙烷發反應的摩爾比為1∶1～1.1；所述合適的溶劑選自水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷或二甲亞砜；所述濾液真空濃縮的條件是真空濃縮壓力為-0.09MPa至-0.07MPa，真空濃縮溫度為40～50℃；所述鹽酸鹽固體溶于水中的重量配比是鹽酸鹽固體∶水＝1∶8～13；所述pH調節并攪拌反應的方法是0～15℃條件下攪拌制成的鹽酸鹽溶液，同時用重量比為20～40％堿水滴定溶液至pH為8～13，然后以40～60轉/分條件攪拌反應0.5～10小時；所述用水洗滌固體物的方法是反復用水洗滌固體物至洗滌水pH＝7；所述干燥固體物的條件是干燥溫度為40～50℃，時間為3～24小時。
2. 根據權利要求1所述改進的制備1-二苯甲基-3-氮雜環丁醇的方法，其特征在于 所述合適的溶劑選甲醇、乙醇或異丙醇。
3. 根據權利要求1所述改進的制備1-二苯甲基-3-氮雜環丁醇的方法，其特征在于 所述濾液真空濃縮的條件是真空濃縮壓力為-0.08MPa，真空濃縮溫度為45'C。
4. 根據權利要求1所述改進的制備1-二苯甲基-3-氮雜環丁醇的方法，其特征在于 所述pH調節并攪拌反應的方法是5 1(TC條件下攪拌制成的鹽酸鹽溶液，同時用重量 比為25 35%堿水滴定溶液至pH為10 12，然后以45 55轉/分條件攪拌反應3 7小 時。
5. 根據權利要求4所述改進的制備1-二苯甲基-3-氮雜環丁醇的方法，其特征在于 所述pH調節并攪拌反應的方法是IO'C條件下攪拌制成的鹽酸鹽溶液，同時用重量比 為30%堿水滴定溶液至pH為10，然后以50轉/分條件攪拌反應3 4小時。
6. 根據權利要求l、 4或5所述改進的制備1-二苯甲基-3-氮雜環丁醇的方法，其 特征在于所述堿水是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸 氫鉀的水溶液。
7. 根據權利要求6所述改進的制備1-二苯甲基-3-氮雜環丁醇的方法，其特征在于 所述堿水是氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液。
8. 根據權利要求1所述改進的制備l-二苯甲基-3-氮雜環丁醇的方法,其特征在于 所述干燥固體物的條件是干燥溫度為5(VC，時間為12 20小時。
全文摘要
本發明公開了一種改進的制備1-二苯甲基-3-氮雜環丁醇的方法，步驟包括二苯甲胺和環氧氯丙烷室溫在合適的溶劑中反應；然后加熱回流反應，冷卻結晶，過濾得固體，濾液真空濃縮、冷卻重結晶，過濾洗滌重結晶所得固體，將所述固體產物合并后干燥，得鹽酸鹽固體；將所得鹽酸鹽固體溶于水中，調其pH至堿性并攪拌反應，抽濾，收集固體物，用水洗滌固體物，干燥固體物，得1-二苯甲基-3-氮雜環丁醇。本發明方法操作簡便安全，收率較高，成本低廉，能耗少，有較好的推廣價值。
文檔編號C07D205/04GK101402598SQ20081015976
公開日2009年4月8日 申請日期2008年11月13日 優先權日2008年11月13日
發明者祝少良, 趙明媚, 宇 隋 申請人:青島黃海制藥有限責任公司