專利名稱：：一種伊維菌素的制備方法
技術領域：
：本發明屬于一種伊維菌素的制備方法，屬于生物制藥領域。
背景技術：
：伊維菌素是由微生物發酵產物阿維菌素(AvmBl)氫化衍生而得，是雙氫阿維菌素(H2Bla、H2Blb)混合物，白色結晶，無味。現有制作伊維菌素的工藝是使用甲苯作為溶劑、將阿維菌素在催化劑一-三苯基膦氯化銠(I)存在下加氫而得，該工藝的優點是已知雜質(8a-氧-H2Bj低，缺點是四氫阿維菌素含量高，且脫除催化劑-一三苯基膦氯化銠(I)時，必須在回流條件下催化劑與硫脲才能結合為絡合物，時間長達8小時。CN1651449(200410081395.9)公開了一種伊維菌素的制備方法，其特點是將銠化合物或銠膦配合物催化劑1重量份與膦配體140重量份，表面活性劑O.15重量份，溶劑水100500重量份，有機溶劑100500重量份，阿維菌素10200重量份，加入帶有攪拌器、溫度計和氫氣出入口的反應釜中，調節pH^212，在反應前向釜中通入氫氣置換空氣，然后將氫氣壓力升至O.15MPa，于溫度4015(TC反應624小時，產物用HPLC分析。
發明內容針對現有技術的不足，本發明提供一種伊維菌素的制備方法。本發明的技術方案如下一種伊維菌素的制備方法，步驟如下1.由質量體積比濃度95%乙醇加純化水配制成90%乙醇，將90°/。乙醇加入加氫釜中，從加氫釜中加料口加入阿維菌素，攪拌下通入氮氣加入催化劑原料完畢，關閉加氫釜加料口，用氮氣置換加氫釜內的空氣，再用氫氣置換加氫釜內的氮氣，加熱升溫至6874'C，打開氫氣閥至釜壓升至1.21.4Mpa，進行加氫反應1.52小時。所述催化劑是三苯基膦氯化銠。所述阿維菌素與90%乙醇的質量體積比為145155:500(g/ml)，所述阿維菌素與催化劑原料質量比為(145155):(1.21.5)。2.將上述完成加氫反應的料液壓入脫催化劑釜中，加入活性炭，活性炭的加量是阿維菌素質量的1518。/。wt，用水浴保持506(TC，在氮氣流下進行脫催化劑1.52小時，再降溫至2832X:，抽濾，濾餅為活性炭和催化劑的混合物，濾餅用少量乙醇洗滌，得濾液。3.將步驟2的濾液抽入結晶釜中，用熱水浴加熱至5456。C，加入甲酰胺，甲酰胺的加量是阿維菌素質量的1214Xwt，保溫的條件下滴加純化水，純化水的加量是阿維菌素的2-3重量倍，滴加完畢，自然降溫至40'C，然后用水浴降溫至25。C，再用冰鹽水降溫至05°C，抽濾，濾餅用純化水洗滌23次，將抽干的濾餅加入烘箱中烘干，得伊維菌素白色結晶。優選的，步驟1中阿維菌素與90%乙醇的質量體積比為150:500(g/ml)。優選的，步驟1中阿維菌素與催化劑原料質量比為150:1.3。優選的，步驟2中脫催化劑過程中氮氣流的流速為1.5-2M7min。脫催化劑過程中氮氣應緩緩通入，流速不宜過大。優選的，步驟3中烘干條件是溫度657(TC,真空度-O.060.lmpa,時間為67小時。優選的，本發明以上方法所得結晶可按步驟3的條件再進行二次結晶。在步驟l加氫反應中，中控指標最好為阿維菌素Bla殘留<0.7%，8a-氧-H2Bla<l%，4H阿維菌素^2.5%。一般是在反應1小時20分鐘取樣，直至中控指標合格為止。本發明優良效果如下本發明伊維菌素的制備方法是采用毒性低的乙醇代替毒性高的甲苯，采用活性炭代替硫脲，改變了脫除催化劑的機理，而是采用活性炭吸附催化劑的方法進行脫除，減少了傳統工藝中必須使用的兩種環境污染原料甲苯和硫脲，縮短了工時，達到了降低生產成本，提高生產裝置生產能力的目的。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步說明，但不限于此。實施例中溶劑濃度%是質量體積百分比。實施例l:伊維菌素的制備方法，步驟如下(1)將90%乙醇(由95%乙醇加純化水配制而成)500ml加入加氫釜中，從加氫釜中加料口加入一定量的精品阿維菌素150g，攪拌下通入氮氣加入催化劑原料1.3g完畢，關閉高壓室加料口，用氮氣置換加氫釜內的空氣，再用氫氣置換加氫釜內的氮氣，再加熱升溫至68—74°C，打開氫氣閥至釜壓升至1.4MPa進行加氫反應，l小時20分鐘取樣，至中控合格，反應時間為1小時45分鐘。(2)將料液壓入脫催化劑釜中，加入活性炭25g，用水浴保持50—60°C，從罐底以2升/分鐘的速度緩緩通入氮氣，在氮氣保護下下進行2小時，再降溫至30'C，抽濾，濾餅為活性炭和催化劑混合物，盡量抽干(濾餅用少量乙醇洗漆)，濾液進行結晶。(3)將濾液抽入結晶釜中，用熱水浴加熱至55'C，加入甲酰胺20g，再保溫的條件下滴加純化水400g，滴加完畢，自然降溫至40'C，再用水浴降溫至25'C，再用冰鹽水降溫至0—5'C，共需18h，過濾，濾餅用純化水洗滌三次，抽干，加入烘箱中烘干，烘干溫度70。C，真空度-0.06即a'時間為7hr。產品伊維菌素白色結晶，包裝入庫干重133.8g;收率89.2M。上述步驟(l)中的中控指標如表l所述表l.中控指標<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>實施例2:不同溶劑操作條件比較AvmBl:90%乙醇(ml):催化劑(g):活性炭(g):甲酰胺(g):純化水(g)=150:500:1.3:25:20:400將上式中的90%乙醇分別用無水甲苯，無水乙醇，95%乙醇代替后實驗數據如表2:表2.不司溶劑操作條件比較<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由上表2可知，用90%乙醇做溶劑進行反應后所得到的伊維菌素產品，含量達96.55%，為最高，而各雜質:AvmBl，8a-氧-H2Bla及四氫阿維菌素卻是最低的，各指標均比其他溶劑反應的情況要好。權利要求1.一種伊維菌素的制備方法，步驟如下(1)由質量體積比濃度95％乙醇加純化水配制成90％乙醇，將90％乙醇加入加氫釜中，從加氫釜中加料口加入阿維菌素，攪拌下通入氮氣加入催化劑原料完畢，關閉加氫釜加料口，用氮氣置換加氫釜內的空氣，再用氫氣置換加氫釜內的氮氣，加熱升溫至68～74℃，打開氫氣閥至釜壓升至1.2～1.4Mpa，進行加氫反應1.5～2小時；(2)將上述完成加氫反應的料液壓入脫催化劑釜中，加入活性炭，活性炭的加量是阿維菌素質量的15～18％wt，用水浴保持50～60℃，在氮氣流下進行脫催化劑1.5～2小時，再降溫至28～32℃，抽濾，濾餅為活性炭和催化劑的混合物，濾餅用少量乙醇洗滌，得濾液；(3)將步驟(2)的濾液抽入結晶釜中，用熱水浴加熱至54～56℃，加入甲酰胺，甲酰胺的加量是阿維菌素質量的12～14％wt，保溫的條件下滴加純化水，純化水的加量是阿維菌素的2-3重量倍，滴加完畢，自然降溫至40℃，然后用水浴降溫至25℃，再用冰鹽水降溫至0～5℃，抽濾，濾餅用純化水洗滌2～3次，將抽干的濾餅加入烘箱中烘干，得伊維菌素白色結晶。2.如權利要求l所述的伊維菌素的制備方法，其特征在于所述催化劑是三苯基膦氯化銠，所述阿維菌素與催化劑原料質量比為(145155):(1.21.5)。3.如權利要求l所述的伊維菌素的制備方法，其特征在于所述阿維菌素與90%乙醇的質量體積比為145155:500g/ml。4.如權利要求1或3所述的伊維菌素的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中阿維菌素與90%乙醇的質量體積比為150:500g/ml。5.如權利要求1或2所述的伊維菌素的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中阿維菌素與催化劑原料質量比為150:1.3。6.如權利要求l所述的伊維菌素的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中脫催化劑過程中氮氣流的流速為l.5-2M7min。7.如權利要求l所述的伊維菌素的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中烘干條件是溫度6570。C，真空度-O.060.lmpa,時間為67小時。8.如權利要求l所述的伊維菌素的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中所得結晶可再進行二次結晶。全文摘要本發明涉及一種伊維菌素的制備方法，包括用毒性低的乙醇代替甲苯對阿維菌素進行加氫反應，用活性炭代替硫脲并在氮氣流下脫除催化劑，最后在54～56℃加入甲酰胺和純化水進行結晶得伊維菌素產品。本發明的方法減少了傳統工藝中的兩種環境污染原料甲苯和硫脲，縮短了工時，達到了降低生產成本、提高生產裝置生產能力的目的。文檔編號C07H17/08GK101362786SQ20081015752公開日2009年2月11日申請日期2008年10月6日優先權日2008年10月6日發明者姜守成,王德明申請人:山東齊發藥業有限公司