專利名稱：：酰胺基噻唑衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及與糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及對糖尿病有治療作用的含酰胺基噻唑結構的二肽基肽酶-IV抑制劑及其制備方法，以及含有它們的藥物組合物。
背景技術：
：根據統計，目前全球糖尿病患者大約有1.7億左右，其中約90%為11型(即非胰島素依賴型)糖尿病患者。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有二甲雙胍類、磺酰脲類和胰島素類藥物，近年來上市的還有噻唑烷二酮類藥物和a-葡糖苷酶抑制劑等。這些藥物具有良好的治療效果，但長期治療存在安全性問題，如肝毒性和體重增加等諸多問題。二肽基肽酶IV(dip印tidylpeptidaseIV，DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高血糖素樣肽l(GLP-1)，GLP-1是胰島素生產和分泌最有效的刺激劑之一，因此抑制DPP-IV能加強內源性GLP-1的作用，從而提高血液中胰島素的水平(CN200480017355.6)。目前醫學已經證實DPP-IV抑制劑是一種新型的抗糖尿病治療藥物(DeaconC.F.,HoistJ.J.,DipeptidylPeptidaseIVInhibitors:APromisingNewTherapeuticApproachfortheManagementofType2Diabetes.77je/"/er爐/o"a//owrwa/0/說oc/zem紐7&CW/2006,卩-6」831—844)。臨床結果顯示該類藥物具有良好的降糖效果，同時未發現其他糖尿病藥物所產生的常見體重增加和低血糖等不良反應物。現有DPP-IV抑制劑的主要結構類型有從化學結構類型劃分主要分為哌嗪并三唑類、2-氰基-吡咯垸類、噻唑垸類、嘧啶酮類、以及其他類型結構藥物。本發明公開了非常有效地降低血漿葡萄糖水平的新型酰胺基噻唑類DPP-IV抑制劑，這些化合物為進一步可以用于治療糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病的藥物打下了基礎。
發明內容本發明的一個目的是克服現有技術的缺點和不足，提供一種具有良好活性，具有通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽的方法。本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療糖尿病方面的應用。現結合本發明的目的對本
發明內容進行具體描述。本發明具有通式I的化合物具有下述結構式H其中，=H，F，Cl，Br，I，C廣Cs的烷基，COOR3，Ph，其中，R3為d-C5的烷基。R2=苯基，被F，Cl，Br，I，d-C5的烷基,CN，N02以單取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F，Cl，Br，I，C廣Cs的垸基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F，Cl，Br，I，d-Cs的烷基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-噻吩基，2-吡咯基，被F，Cl，Br，I，d-C5的烷基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-吡咯基。優選以下通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，射，R!=H，Cl，Br，C廣C2的烷基，COOR3，Ph，其中，R3為d陽C2的烷基。R2=苯基，被F，Cl，Br，C,-Ct的烷基，CN，N02以單取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F，Cl，Br，CrC4的烷基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F，Cl，Br，CrC4的垸基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-噻吩基。更優選的本發明具有通式I的化合物如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發明所述通式I化合物通過以下步驟合成:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物II按照傳統的Hansch合成法合成，或者從商業途徑購得。化合物II在有機堿存在下與氯乙酰氯反應，得到化合物III。有機堿包括三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶和4-二甲胺基吡啶等。化合物III在有機堿存在下與化合物IV反應，得到化合物I。有機堿的定義如前所述。化合物I與酸HA反應，得到對應于酸HA的鹽。其中，R!和R2的定義如前所述。本發明所述式I化合物的藥學上可接受的鹽包括，但不限于與各種無機酸，例如，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有機酸，例如甲酸、乙酸、擰檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、氨基酸等所生成的藥學上可接受的鹽。本發明所述式I化合物或其藥學上可接受的鹽，可以與一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑共同制成藥物組合物。該藥物組合物可以制成固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑等劑型。所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、糖衣劑、顆粒劑、干粉劑、膠囊劑和溶液劑。所述的注射劑包括小針、大輸液、凍干粉針等。本發明的組合物，所述的藥學或食品學上可接受輔料選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料、或其它賦形劑。本發明的組合物，所述的藥學或食品學上可接受輔料。填充劑為填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物；所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物；所述的崩解劑包括淀粉、交聯聚微酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。本發明所述通式I化合物或其鹽具有DPP-IV的抑制作用，可作為有效成分用于制備糖尿病方面的治療藥物。本發明所述通式I化合物的活性是通過體內降糖模型驗證的。本發明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-1000mg/人范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明通式I化合物的劑量可由醫生根據有關的情況來決定。這些情況包括被治療者的身體狀態、給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個體反應，癥狀的嚴重程度等。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應在本申請權利要求所要求的保護范圍之內。實施例l2-(2-氯乙酰基)氨基-4-甲基噻唑(III-1)H2NvS、HCICH2COCI,CIEt3N/CH2CI2'一只100mL的圓底燒瓶中加入1.14g(10mmol)化合物II-l，1.31g(13mmol)干燥的三乙胺和50mL干燥的CH2Cl2，該混合物在攪拌下用冰水浴冷卻，而后慢慢滴加1.24g(11mmol)氯乙酰氯溶解于5mL干燥的CH2C12制成的溶液，滴加完畢后，反應混合物在室溫下攪拌l小時。反應混合物用50mLCH2Cl2稀釋后，再用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水Na2S04干燥，在旋轉蒸發儀上脫去溶劑，得到的殘余物柱層析純化，得到化合物in-l的純品，1.75g，產率92%。無色晶體，熔點128-129°C，IR(KBr),3185,3053,1653,1578,1380cm"。化合物n-i和ni-i分別是具有通式ii和具有通式m的化合物中的一個。實施例2-5同實施例1的操作，用下表中的化合物II-2到II-5代替實施例1中的化合物II-1，部分實施例用有機堿二異丙基乙基胺或4-二甲胺基吡啶代替實施例1中的三乙胺，其余操作同實施例l，得到下表中所列化合物III-2到111-5。化合物II-2到II-5和化合物III-2到HI-5分別屬于具有通式II和具有通式<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表中所列化合物III-2到III-5的表征數據如下:III-2:2-(2-氯乙酰基)氨基噻唑無色晶體，IR(KBr),3187,3031，1654cm"。III-3:4-溴-2-(2-氯乙酰基)氨基噻唑無色晶體，IR(KBr),3178，3032,1656cm'1。IH-4:2-(2-氯乙酰基)氮基-4-苯基噻唑無色晶體，熔點144-145°C，&NMR(DMSO-d6，400MHz),7.82-7.85(m,2H):7.42-7.46(m,2H),7.34-7.37(m,IH)，7.20(s,1H),4.22(s，2H)。HI-5:2-(2-氯乙酰基)氨基噻唑-4-甲酸甲酯無色晶體，IR(KBr),3182,3030，1691，1656cm—1。實施例64-溴-2-{2-[(2-氯芐基)氨基乙酰基}氨基噻唑(1-1)一只100mL的圓底燒瓶中加入1.77g(10mmol)化合物111-2，1.61g(15mmol)芐胺(IV-l)和1.01g(10mmol)三乙胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應化合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物在旋轉蒸發儀上蒸去溶劑，得到化合物I-1的粗品，該粗品經柱層析純化，得到化合物I-1的純品。無色油狀物，2.22g，產率90%。IR(KBr),3237,3186，3030,1654cm-1。化合物IV-1和1-1分別是具有通式IV和具有通式I的化合物中的一個。實施例7-16同實施例6的操作，用下表中的化合物III-l到III-5代替實施例6中的化合物in-2(部分實施例中in-2仍被使用)，化合物iv-i到iv-io代替實施例6中的化合物IV-1(部分實施例中IV-1仍被使用)，部分實施例中用二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或4-二甲胺基吡啶代替實施例1中的三乙胺，其余操作同實施例6，得到下表中所列化合物1-2到1-11。化合物IV-2到IV-10和化合物1-2到1-11分別屬于具有通式IV和具有通式I的兩類化合物。實施例序號產率/%有機堿IIIIV1790三乙胺ni-3IV-2:2-氯芐胺1-2:4-溴-2-{2-[(2-氯芐基)氨基]乙酰基}氨基噻唑891吡啶m國iIV-3:2-氟-4-甲基節胺1-3:2-{2-[(2-氟-4-甲基節基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑9卯二異丙基乙基胺m-4IV-4:2-氰基-3-硝基-4-叔丁基芐胺1-4:2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-叔丁基芐基)氨基]乙酰基}氨基-4-苯基噻唑10892，6-二甲III-5IV-1:芐胺<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表中所列化合物1-2到1-11的表征數據如下:1-2:4-溴-2-{2-[(2-氯芐基)氨基]乙酰基}氨基噻唑無色晶體，IR(KBr),3233，3185,3030,1657cnT1。1-3:2-{2-[(2-氟-4-甲基芐基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑無色晶體，IR(KBr),3240，3185,3032,1652cm"。1-4:2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-叔丁基芐基腐基]乙酰基}氨基-4-苯基噻唑無色晶體，IR(KBr)，3218,3182,3033,2223,1654cm-1。1-5:2-{2-[(節基)氨基]乙酰基}氨基噻唑-4-甲酸甲酯無色晶體，IR(KBr)，3237，3183，3030,1694,1655cm"。L6:4-甲基-2-(2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基)氨基噻唑無色晶體，力NMR(CDC13，400MHz),7.23-7.24(m，1H),6.94-6.95(m，2H),6.518-6.520(d，1H,J=0.8Hz)，4.04(s，2H)，3.52(s,2H),2.350-2.352(d,3H,/=0.8Hz)。L7:4-溴-2-口-[(3-溴噻吩-2-甲基)氨萄乙酰基》氨基噻無色晶體，IR(KBr),3245,3188,3028,1655cm"。1-8:2-{2-[(3-溴-4-甲基噻吩-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑-4-甲酸甲酯無色晶體，IR(KBr),3236,3179,3032，1693,1657cm"。1-9:2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑無色晶體，IR(KBr),3233,3189,3030,1652cm"。1-10:4-溴-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氦基噻唑無色晶體，IR(KBr),3231,3177，3018,1658cm"。1-11:2-{2-[(3-氯-5-氰基-4-甲基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑無色晶體，IR(KBr),3241,3189，3030,2227，1654cm"。實施例172-{2-[(節基)氨基乙酰基}氨基噻唑鹽酸鹽(1-12)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>一只50mL的圓底燒瓶中加入2.47g(10mmol)化合物1-1，以20inL無水乙醚溶解，室溫攪拌下滴加10。/。的HC乙醚溶液，滴加完畢后室溫下攪拌半小時。抽濾收集沉淀，干燥得到化合物I-l的鹽酸鹽1-12，白色粉末，2.78g，產率98%。化合物1-12是具有通式I的化合物中的一個，是化合物I-l的鹽酸鹽。實施例18-20同實施例17的操作，分別用下表中的化合物1-2，1-6和1-10代替實施例17中的化合物I-1，其余操作同實施例n，得到它們的對應鹽酸鹽1-13到1-15。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>硬脂酸鎂和滑石粉預先過篩，然后加入到上述的顆粒中壓片。實施例22用量/片實施例7樣品(I-2)100mg微晶纖維素80mg預膠化淀粉70mg聚乙烯吡咯烷酮6mg羧甲基淀粉鈉鹽5mg硬脂酸鎂2mg滑石粉2mg將活性成分、預膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-6(TC干燥，將羧甲基淀粉鈉鹽，硬脂酸鎂和滑石粉預先過篩，然后加入到上述的顆粒中壓片。實施例23用量/粒實施例ll樣品(I-6)50mg微晶纖維素30mg預膠化淀粉20mg聚乙烯吡咯垸酮3mg硬脂酸鎂2mg滑石粉1mg將活性成分、預膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-6(TC干燥，將硬脂酸鎂和滑石粉預先過篩，然后加入到上述的顆粒中，裝膠囊，即得。實施例24用量/粒實施例12樣品(I-7)50mg微晶纖維素30mg預膠化淀粉20mg聚乙烯吡咯垸酮3mg硬脂酸鎂2mg滑石粉1mg將活性成分、預膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯垸酮溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-6(TC干燥，將硬脂酸鎂和滑石粉預先過篩，然后加入到上述的顆粒中，裝膠囊，即得。實施例25實施例18樣品(1-13)檸檬酸NaOH蒸餾水用量/50mL50mg100mg適量(調pH4.0-5.0)50mL在蒸餾水中，先加入蒸餾水和檸檬酸，攪拌溶解和后，再加入樣品，微熱使溶解，調pH值為4.0-5.0，加0.2克活性碳，室溫下攪拌20分鐘，過濾，濾液，中控測定溶液濃度，按每安瓶5毫升分裝，高溫滅菌30分鐘，即得注射液。實施例26用量/50mL50mg100mg適量(調pH4.0-5.0)50mL在蒸餾水中，先加入蒸餾水和檸檬酸，攪拌溶解和后，再加入樣品，微熱使溶解，調pH值為4.0-5.0，加0,2克活性碳，室溫下攪拌20分鐘，過濾，濾液，實施例19樣品(1-14)檸檬酸NaOH蒸餾水中控測定溶液濃度，按每安瓶5毫升分裝，高溫滅菌30分鐘，即得注射液。實施例27實施例20樣品(1-15)3.0g泊洛沙姆l.Og氫氧化鈉0.2g枸櫞酸QS甘露醇26.0g乳糖23.0g注射用水100ml制備工藝取注射用水80ml，加主藥、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆攪拌使溶解后，力卩lmol/L的枸櫞酸調節PH至7.0—9.0，補加水至100ml。加入0.5g活性炭，在30。C下攪拌20分鐘，脫炭，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支lml進行分裝，預凍2小時后，冷凍下減壓干燥12小時，至樣品溫度到室溫后，再干燥5小時，制得白色疏松塊狀物，封口即得。實施例28顆粒劑100袋實施例13樣品(I-8)30.0g乳糖55.0g甘露醇14.0g阿司巴甜0.05g香精0.05g2%羥丙甲纖維素(純水配制)QS制備工藝將主藥與輔料分別過IOO目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，14目篩制粒，55'C干燥，12目篩整粒，測定袋重包裝。實施例29樣品以1%羧甲基纖維素鈉配制成5mg/mL濃度的混懸液，給藥容量為0.4mL/20g體重，相當于100mg/kg劑量。健康ICR小鼠，雌雄各半，體重20-24g，符合一級標準。動物禁食16小時，藥后2h腹腔注射2g/kg的葡萄糖鹽水溶液(達美康藥后1.5h注射葡萄糖)，于造模后0.5h、lh、2h、3h和4h定時取用毛細管自小鼠球后靜脈叢取血，離心分離血清，用葡萄糖氧化酶法測定各時間點血清葡萄糖含量。結果見下表組別劑量(mg/kg)0.5h血.糖值(mg/dl)lh血糖值(mg/dl)2h血糖值(mg/dl)3h血糖值(mg/dl)4h血糖值(mg/dl)模型388,2±43.3260.8±31.2147.3±26.993.3士21.298.2±8.5達美康100211.0±91.3140.3±74.4103.4±31.777.2±25.862.3±22.31-1100266.4±56.9182.3±57.688.2±17.660.0±15.652.3±28.11-2100199.2±37.6153.3±62.793.3±48.758.2±29.060.0±18.21-6100240.1±41.1186.8±45.9113.6±30.976.6±48.488.0±20,11-7100186.0±67.8130,2±37.7脂.9士29.683.3±91.872.1±29.71-8100162.5±20.6102.0±30.598.7±20.562.5±15.350.6±18.91-13100195.6±78.1166.5±44.299.3±20.968.1±21.559.2±18.31-14100233.2±18.1176.2±25.295.4±46.965.3±20.170.1±15.31-15100193,6±76.4161.5±42.691.3±20.064.1±20.255,1±14.2以上結果表明，各給藥均能顯著降低葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量。權利要求1.具有通式I的化合物或其藥學上可以接受的鹽其中，R1＝H，F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基，COOR3，Ph，其中，R3為C1-C5的烷基；R2＝苯基，被F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基，CN，NO2以單取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-噻吩基，2-吡咯基，被F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-吡咯基。2.權利要求1所定義的具有通式I的化合物或其藥學上可以接受的鹽，其中，R,H，Cl，Br，d-C2的烷基，COOR3，Ph，其中，R3為C廣C2的垸基。R2=苯基，被F，Cl，Br，C!-C4的烷基，CN，N02以單取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F，Cl，Br，d-Q的烷基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F，Cl，Br，CVC4的垸基以單取代或在空間要求允許的情況下以二取代的方式取代的2-噻吩基。3.權利要求2所定義的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，選自2-{2-[(芐基)氨基]乙酰基}氨基噻唑4-溴-2-{2-[(2-氯芐基)氨萄乙酰基}氨基噻唑2-{2-[(2-氟-4-甲基芐基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-叔丁基芐基)氨基]乙酰基}氨基-4-苯基噻唑2-{2-[(芐基)氨基]乙酰基}氨基噻唑-4-甲酸甲酯4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑4-溴-2-{2-[(3-溴噻吩-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑2-{2-[(3-溴-4-甲基噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑-4-甲酸甲酯2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑4-溴-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑2-{2-[(3-氯-5-氰基-4-甲基呋喃-2-甲基嵐基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑2-{2-[(芐基)氨基]乙酰基}氨基噻唑鹽酸鹽4-溴-2-{2-[(2-氯芐基)氨基]乙酰基}氨基噻唑鹽酸鹽4-甲基2-{2-[(噻吩-2-甲基虔基]乙酰基}氨基噻唑鹽酸鹽4-溴-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑鹽酸鹽。4.合成權利要求1-3所定義的通式I化合物的方法，包括以下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(1)化合物n在有機堿存在下與氯乙酰氯反應，得到化合物in。(2)化合物III在有機堿存在下與化合物IV反應，得到化合物I。(3)化合物I與酸HA反應，得到對應于酸HA的鹽。5.權利要求4所述的方法，其中步驟(1)、步驟(2)的有機堿分別選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶和4-二甲胺基吡啶的一種或幾種。6.權利要求1-3所定義的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療糖尿病藥物方面的應用。7.—種藥物組合物，含有權利要求1-3之一的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，以及適當的載體或賦形劑。8.權利要求7所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。9.根據權利要求8所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑，所述注射劑制劑包括注射用水針、注射用凍干粉針、大輸液、小輸液。全文摘要本發明涉及與糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及具有通式I的對糖尿病有治療作用的含酰胺基噻唑結構的二肽基肽酶-IV抑制劑及其制備方法、含有它們的藥物組合物、以及它們在制備糖尿病藥物中的應用。其中，基團定義如說明書所述。文檔編號C07D277/46GK101445492SQ20081015415公開日2009年6月3日申請日期2008年12月16日優先權日2008年12月16日發明者巍劉,張士俊,徐為人,戰付旭,李祎亮,湯立達,王建武,王玉麗,趙桂龍,鄒美香申請人:天津藥物研究院