專利名稱：：一種地塞米松21-羥基物的生產工藝方法
技術領域：
：本發明涉及甾體藥物的生產工藝，特別涉及地塞米松中間體的生產工藝。
背景技術：
：地塞米松是一種重要的強效糖皮質激素，現有的合成工藝，具有合成路線長，工藝復雜，收率低的缺點。地塞米松21-羥基物(I)是一種合成地塞米松的重要中間體，Rl=-OH，R2=_F或-H，R3=-OH或-H，R4=_CH3或_H。CH2OHC=0(I)現有技術中合成式(I)化合物主要采用將中間體21-醋酸酯(II)水解的方法QH2OCOCH3(II)傳統制備式(I)化合物的生產工藝方法，為采用水解反應由式(II)化合物制得以中間體21-醋酸酯為底物，將底物溶解于甲醇中，待全部溶清后加入堿催化劑進行水解反應，反應完全后用醋酸中和，將反應液減壓濃縮至適當體積，加入大量的水使結晶析出，繼續濃縮將甲醇蒸干后，降溫，過濾，干燥；再進行一步精制，用適當體積的乙酸乙酯進行半溶熱洗，過濾，干燥，得21-羥基物。其缺點是在進行水解反應時，底物與生成的21-羥基物長時間在堿性溶液狀態下存在，容易造成甾體結構破壞；所用甲醇量很大，濃縮時間過長，生成很多副產物，導致21-羥基物的質量和收率都不高。
發明內容本發明針對現有技術存在的問題與不足，提供一種新的地塞米松21-羥基物(I)的生產工藝方法，以中間體21-醋酸酯(II)為底物，用甲醇和氯仿混合溶媒作為溶劑對底物進行溶解，用堿作為催化劑進行水解反應，反應完全后用醋酸中和，將反應液減壓濃縮至適當體積，降溫，過濾，用水沖洗濾餅，干燥得21-羥基物(I)。CCOCH3CH2OH(I):-0H或-H，R4=-CH3或-H10100:1，所述堿優選氫氧化鈉、氫氧(II)注其中Rl=-OH，R2=-F或_H，R3所述的溶媒優選體積比為甲醇氯仿化鉀。所述堿與底物的摩爾比優選ii.5:i。由于反應過程中，生成的21-羥基物以穩定的結晶狀態存在，甲醇用量大幅減少，濃縮時間減少，從而生成的副產物減少，并且由于水解反應及精制兩步間歇操作改進為一步得到高純度的21-羥基物，使產物的質量與收率得到了提高。為了實現本發明的目的，本發明提供了如下技術方案以中間體21-醋酸酯為底物，用甲醇和氯仿混合溶媒(體積比為10:lioo:i)作為溶劑對底物進行溶解，用堿作為催化劑進行水解反應，反應完全后用醋酸中和，將反應液減壓濃縮至適當體積，降溫，過濾，用水沖洗濾餅，干燥得21-羥基物。本發明的優益效果可以通過下面的實驗效果得到證實。表1:本發明地塞米松21-羥基物的生產工藝與現有技術效果比較<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注收率％=(21-羥基物產量X含量)+(21-醋酸酯投料量X含量)X100%提高含量％=(21-羥基物含量-對照21_羥基物含量)+對照21-羥基物含量X100%以上樣品經高效液相色譜檢測，色譜柱0DS-C18，10ii，4.6X250mm不銹鋼柱；色譜柱溫度室溫；檢測波長:254nm;流動相體積比乙腈:水=55:45;流速0.8ml/min;樣品濃度:3mg/ml;進樣量2iU。通過對檢測結果進行比較，可以發現采用本發明的工藝可在收率有所提高的同時，有效降低副產物的含量，并顯著提高產物的含量，大大降低了后續將要進行的精制工序的成本。從而增加了該反應的經濟性。同樣，該水解工藝還可以應用于其他具有類似結構的甾體藥物生產中。具體實施例實施例1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IIa)(Ia)用21-醋酸酯(IIa)10g，加入lmL氯仿和100mL甲醇升溫至4(TC進行溶解，加入40mllO^NaOH溶液進行水解反應，反應完全后用醋酸中和至ra二7，將反應液于354(TC減壓濃縮至適當體積，降溫至0l(TC，過濾，用水沖洗濾餅，干燥得21-羥基物(Ia)8.3g，含量96.7%。實施例2:(pH2OCOCH3(H2OHOHO…OHNaOH—CH3_^HO(lib)(lb)用21-醋酸酯(lib)10g，加入5mL氯仿和lOOmL甲醇升溫至4(TC進行溶解，加入40mllO^NaOH溶液進行水解反應，反應完全后用醋酸中和至ra二7，將反應液于354(TC減壓濃縮至適當體積，降溫至010°C，過濾，用水沖洗濾餅，干燥得21-羥基物(lb)8.5g，含量96.0%。實施例3:CH2OCOCH3CH2OH(lie)(Ic)用21-醋酸酯(1Ic)10g，加入10mL氯仿和100mL甲醇升溫至4(TC進行溶解，加入40mllO^NaOH溶液進行水解反應，反應完全后用醋酸中和至ra二7，將反應液于354(TC減壓濃縮至適當體積，降溫至0l(TC，過濾，用水沖洗濾餅，干燥得21-羥基物(Ic)8.4g，含量96.3%。權利要求一種式(I)化合物的生產工藝方法，以(II)化合物為底物，采用堿催化水解得到式(I)化合物，反應結束后用酸中和過量的堿，濃縮，過濾，干燥，其特征在于用甲醇和氯仿混合溶媒作為溶劑對底物進行溶解，水解反應在該混合溶媒中進行；其中R1＝-OH，R2＝-F或-H，R3＝-OH或-H，R4＝-CH3或-H。F200810153610XC0000011.tif2.如權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述的堿優選氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，所述的堿所述堿與底物的摩爾比優選i1.5:i。3.如權利要求1或2所述的合成工藝，其特征是所述反應結束后中和酸優選醋酸。4.如權利要求1至3中任一所述的合成工藝，其特征是所述混和溶媒體積比為甲醇氯仿=ioioo:i。全文摘要一種地塞米松21-羥基物的生產工藝方法，以中間體21-醋酸酯(II)為底物，用甲醇和氯仿混合溶媒作為溶劑對底物進行溶解，用堿作為催化劑進行水解反應，反應完全后用醋酸中和，將反應液減壓濃縮至適量體積，降溫，過濾，用水沖洗濾餅，干燥得21-羥基物(I)。該工藝可縮短生產周期，提高21-羥基物的質量和收率，減少21-羥基物中雜質的含量。文檔編號C07J5/00GK101759744SQ200810153610公開日2010年6月30日申請日期2008年11月28日優先權日2008年11月28日發明者李健,王福軍,蔣基平,蔣曉蕓申請人:天津金耀集團有限公司