青霉烯類化合物及其制備方法

專利名稱：青霉烯類化合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于P —內酰胺類抗生素的藥物化學領域，具體是青霉烯類化合物及其制備方法。
背景技術：
青霉烯類抗生素的研究開發可以追溯到1975年，R.B. Woodward等基于青霉素與頭孢菌
素的融合的概念，向青霉素骨架中引入雙鍵，以增大e-內酰胺環的反應性，從而提高抗菌活
性的設想，而首次設計合成青霉烯類抗生素。青霉烯的母環結構由一個四員P-內酰胺環與一 個五員不飽和含硫雜環組成。但初期的化合物如6-苯氧乙酰氨基青霉烯酸等因反應性高，極 不穩定，與預期相反，未顯示良好的生物活性。直至1976年，借鑒硫霉素的結構將6位酰氨 基改為反式羥乙基，穩定性得到了改善，又保持了青霉烯卩一內酰胺環的反應性。從而建立 了青霉烯類抗生素的基礎。
青霉烯類抗生素具有廣泛的抗菌活性，對厭氧革蘭氏陽性菌及多數革蘭氏陰性菌的抗菌 活性均等同于或優于頭孢菌素及青霉素類抗生素；毒性及耐藥性低；對e-內酰胺酶、脫氫肽 水解酶-I (DHP-I)穩定，不僅可以注射而且可供口服、吸收效果好于其它抗生素，因此對青
霉烯類e-內酰胺化合物的深入研究引起人們的廣泛關注，非常具有發展前景。
在青霉烯類抗生素的研究中，主要是對2位取代側鏈的結構改造。從目前己經完成臨床 試驗的抗菌活性較強的青霉烯類化合物TMA-230(Takeda)的結構來看，2位取代為供電子吡啶 基。碳碳雙鍵和苯環都為供電子基團且比較穩定。根據這一研究結果，選擇苯基及苯乙烯基 作為2位取代合成新的青霉烯類化合物。

發明內容
本發明的目的在于針對過去的青霉烯類抗生素穩定性較差，且具有較強的抗菌活性的青 霉烯類抗生素較少，提供一種2位為(2-氯)苯基、苯乙烯基系列修飾的青霉烯類化合物及 其制備方法。該系列化合物屬于抗生素類藥物領域。
本發明的技術方案是
一種青霉烯類化合物，其特征在于結構式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中R,為:上述的R2為氫、鹵素、甲基、甲氧基、羥基、乙酰基或硝基。 上述青霉烯類化合物包括以下化合物
(5R， 6S)-2-[(2-氯)苯基卜6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酉旨、(5R， 6S)-2-苯乙烯基-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯、(5R， 6S)-2-[(2-甲基)苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯、(5R， 6S)-2-[(4-甲基)苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基節酯、(5R, 6S)-2-[(2-甲氧基)苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酉旨、(5R, 6S)-2-[(4-甲氧基)苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酉旨、(5R， 6S)-2-[(4-氯)苯乙烯基]-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯、(5R， 6S)-2-[(4-溴) 苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯、(5R， 6S)-2-[(4-硝基) 苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯、(5R， 6S)-2-[(4-羥基) 苯乙烯萄-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯或(5R, 6S)-2-[(4-乙酰基) 苯乙烯萄-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯。
上述化合物的制備方法，其制備通式為
<formula>formula see original document page 5</formula>
其特征在于包括以下過程
第一步，將(3R， 4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮雜環丁-2-酮溶于二氧六 環中，加入氯化鋅，攪拌后加入硫代羧酸，再加入三乙胺，加入物質的摩爾比為(3R,
4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮雜環丁-2-酮氯化鋅硫代羧酸三乙胺=1:
0.5 1: 1~2:1.3,在0 40。C下反應10-18小時，經洗滌、提純得到酰硫化合物2;
第二步，將第一歩反應得到的酰硫化合物2溶于二氯甲烷中，加入碳酸鈣，然后加入草
酰氯對硝基芐酯和N，N-二異丙基乙基胺，加入物質的摩爾比為酰硫化合物2:碳酸鈣草酰
氯對硝基芐酯N，N-二異丙基乙基胺-l: 2: 1 3: 2，在0 25°C下反應20~40分鐘生成草 酰亞胺化合物3。
第三步，將第二步反應得到草酰亞胺化合物3溶于二甲苯中，加入對苯二酚和亞磷酸三
乙酯，加入物質的摩爾比為草酰亞胺化合物3:對苯二酚亞磷酸三乙酯二l: 1.75X10'2: 3~8，
回流反應20 50分鐘，經洗滌、提純得到青霉烯類化合物4。
上面所述硫代羧酸為硫代2-氯苯甲酸、硫代3-苯丙烯酸、硫代3-[(2-甲基)苯基]丙烯酸、 硫代3-[(4-甲基)苯萄丙烯酸、硫代3-[(2-甲氧基)苯基]丙烯酸、硫代3-[(4-甲氧基)苯基]丙烯 酸、硫代3-[(4-氯)苯基]丙烯酸、硫代3-[(4-溴)苯蜀丙烯酸、硫代3-[(4-硝基)苯基]丙烯酸、 硫代3-[(4-羥基)苯基]丙烯酸或硫代3-[(4-乙酰基)苯基]丙烯酸。
所述第一步中三乙胺的加入方式為兩步第一步為加入硫代羧酸后加三乙胺一次，攪拌2小時后，第二次加入三乙胺，第一、二次加入量的摩爾比為11: 2。
本發明的有益效果為該系列衍生物可具有多重作用機理，可用于制備具有抗菌作用的 藥物。而且其制備過程簡單易操作。
具體實施例方式
實施例l: 3-[(4-甲基)苯基]丙烯酰氯
三口瓶中加入3-[(4-甲基)苯基]丙烯酸(9.73g， 0.06mol)， 0.6mmolDMF，溶劑甲苯95ml， 緩慢滴加氯化亞砜(14.27g， 0.12mol)，溫度緩慢升高至IO(TC反應3小時，真空旋蒸(真空 度10mmHg，以下實施例同)除甲苯及過量的氯化亞砜，油泵減壓蒸餾(真空度為2mmHg， 以下實施例同)得到白色固體10.29g，收率95.0%。 mp: 60-62°C。 IR(KBr) v (cm"): 3085， 2923， 1741， 1601， 1510， 806, 771。 實施例2: 3-[(2-甲基)苯基]丙烯酰氯
三口瓶中加入3-[(2-甲基)苯基]丙烯酸(9.73g， 0.06mol)， 0.6mmolDMF，溶劑甲苯95ml， 緩慢滴加氯化亞砜(14.27g， 0.12mol)，溫度緩慢升高至IOO'C反應3小時，真空旋蒸除甲苯 及過量的氯化亞砜，油泵減壓蒸熘得到白色固體10.64g，收率98.5%。 實施例3: 3-[(2-甲氧基)苯基]丙烯酰氯
三口瓶中加入3-[(2-甲氧基)苯基]丙烯酸(10.68g, 0.06mol)， 0.6mmolDMF，溶劑甲苯 95ml,緩慢滴加氯化亞砜(14.27g， 0.12mol)，溫度緩慢升高至IO(TC反應3小時，真空旋蒸 除甲苯及過量的氯化亞砜，油泵減壓蒸餾得到白色固體11.50g，收率97.5%。 實施例4: 3-[(4-甲氧基)苯基]丙烯酰氯
三口瓶中加入3-[(4-甲氧基)苯基]丙烯酸(21.38g， 0.12mol)， 1.2mmoIDMF，溶劑甲苯 190ml,緩慢滴加氯化亞砜(28.55g， 0.24mol)'溫度緩慢升高至IO(TC回流3小時，真空旋 蒸除甲苯及過量的氯化亞砜，油泵減壓蒸餾得白色固體22.16g，收率93.9%。 mp: 40-44°C。 IR(KBr) v(cm"): 3052, 2844， 1688， 1600, 1514， 862， 775。 實施例5: 3-[(4-氯)苯基]丙烯酰氯
三口瓶中加入3-[(4-氯)苯基]丙烯酸U8.20g， O.lOmol), l.OmmolDMF，溶劑甲苯160ml， 緩慢滴加氯化亞砜(23.79g， 0.20mol)，溫度緩慢升高至IO(TC回流3小時，真空旋蒸除甲苯 及過量的氯化亞砜，油泵減壓蒸餾得白色固體19.30g，收率96.5°/。。 mp: 61-63°C。 IR(KBr) v (cm"): 3034， 2970， 1699， 1592， 1490， 846, 736。 實施例6: 3-[(4-溴)苯基]丙烯酰氯
三口瓶中加入3-[(4-溴)苯基]丙烯酸(22.70g， O.lOmol)， l.OmmolDMF，溶劑甲苯160ml， 緩慢滴加氯化亞砜(23.79g， 0.20mol),溫度緩慢升高至IO(TC反應3小時，真空旋蒸除甲苯 及過量的氯化亞砜，油泵減壓蒸餾得白色固體24.18g，收率98.5%。 實施例7: 3-[(4-硝基)苯基]丙烯酰氯
三口瓶中加入3-[(4-硝基)苯基]丙烯酸(9.66g， 0.05mol), 0.5mmolDMF,溶劑甲苯80ml， 緩慢滴加氯化亞砜(11.89g， O.lOmol)，溫度緩慢升高至100'C反應3小時，真空旋蒸除甲苯 及過量的氯化亞砜，油泵減壓蒸餾得白色固體10.23g,收率97.0%。實施例8: 3-[(4-羥基)苯基]丙烯酰氯
三口瓶中加入3-[(4-羥基)苯基]丙烯酸(19.70g， 0.12mol)， 1.2mmolDMF，溶劑甲苯190ml, 緩慢滴加氯化亞砜(28.55g， 0.24mol)，溫度緩慢升高至IOO'C反應3小時，真空旋蒸除甲苯 及過量的氯化亞砜，油泵減壓蒸餾得白色固體20.88g，收率95.3%。 實施例9: 3-[(4-乙酰基)苯基]丙烯酰氯
三口瓶中加入3-[(4-乙酰基)苯基]丙烯酸(19.02g， O.lOmol)， l.Ommo隨F，溶劑甲苯 160ml，緩慢滴加氯化亞砜(23.79g， 0.20moD，溫度緩慢升高至IOO'C反應3小時，真空旋 蒸除甲苯及過量的氯化亞砜，油泵減壓蒸餾得白色固體20.13g,收率96.5%。 實施例10:硫代2-氯苯甲酸
氫氧化鉀(10g)溶解到5ml水和90ml乙醇中。硫化氫氣體通入到此溶液中至飽和(l小時， 0°C)， 2-氯苯甲酰氯(7.00g， 0.04mmo1)在O'C時緩慢滴加到上述反應液中，滴加完畢后在 25X:下攪拌2小時，用水稀釋溶液，用lmol/L氫氧化鈉溶液調至堿性，用乙醚萃取一次棄去有 機相，水相用lmol/L的鹽酸酸化，乙醚萃取，收集有機相，加入無水硫酸鎂干燥，真空旋蒸 除去乙醚得酒紅色油狀物5.27g，收率76.5%。 實施例11:硫代3-苯丙烯酸
氫氧化鉀(10g)溶解到5ml水和90ml乙醇中。硫化氫氣體通入到此溶液中至飽和(l小時， (TC), 3-苯丙烯酰氯(6.66g, 0.04mmo1)在0。C時緩慢滴加到上述反應液中，滴加完畢后在 25'C下攪拌2小時，用水稀釋溶液，用lmol/L氫氧化鈉溶液調至堿性，用乙醚萃取一次棄去有 機相，水相用lmol/L的鹽酸酸化，乙醚萃取，收集有機相，加入無水硫酸鎂干燥，真空旋蒸 除去乙醚，得到淡黃色油狀物4.92g，收率75.0%。 實施例12:硫代3-[(4-甲基)苯基]丙烯酸
氫氧化鉀(10g)溶解到5ml水和90ml乙醇中。硫化氫氣體通入到此溶液中至飽和(1 小時，0。C)，將實施例1制得的3-[(4-甲基)苯基]丙烯酰氯(7.23g， 0.04mol)在CTC時緩慢滴 加到上述反應液中，滴加完畢后在25'C下攪拌2小時，用水稀釋溶液，用lmol/L氫氧化鈉 溶液調至堿性，用乙醚萃取棄去有機相，水相用lmol/L的鹽酸酸化，乙醚萃取，收集有機相， 加入無水硫酸鎂干燥，真空旋蒸除去乙醚，得到白色固體5.44g，收率76.3%。 實施例13:硫代3-[(2-甲基)苯基]丙烯酸
氫氧化鉀(10g)溶解到5ml水和90ml乙醇中。硫化氫氣體通入到此溶液中至飽和(1 小時，Or),將實施例2制得的3-[(2-甲基傳基]丙烯酰氯(7.23g， 0.04mol)在(TC時緩慢滴 加到上述反應液中，滴加完畢后在25'C下攪拌2小時，用水稀釋溶液，用lmol/L氫氧化鈉 溶液調至堿性，用乙醚萃取棄去有機相，水相用lmol/L的鹽酸酸化，乙醚萃取，收集有機相， 加入無水硫酸鎂干燥，真空旋蒸除去乙醚，得到白色固體5.38g，收率75.5%。 實施例14:硫代3-[(2-甲氧基)苯基]丙烯酸
氫氧化鉀(10g)溶解到5ml水和90ml乙醇中。硫化氫氣體通入到此溶液中至飽和(1 小時，(TC)，將實施例3制得的3-[(2-甲氧基)苯基]丙烯酰氯(7.87g， 0.(Mmo1)在(TC時緩慢 滴加到上述反應液中，滴加完畢后在25'C下攪拌2小時，用水稀釋溶液，用lmol/L氫氧化 鈉溶液調至堿性，用乙醚萃取棄去有機相，水相用lmol/L的鹽酸酸化，乙醚萃取，收集有機相，加入無水硫酸鎂干燥，真空旋蒸除去乙醚，得到黃色固體6.04g，收率77.8%。 實施例15:硫代3-[(4-甲氧基)苯基]丙烯酸
氫氧化鉀(10g)溶解到5ml水和90ml乙醇中。硫化氫氣體通入到此溶液中至飽和(1 小時，(TC),將實施例4制得的3-[(4-甲氧基)苯基]丙烯酰氯(7.87g， 0.04mol)在O'C時緩慢 滴加到上述反應液中，然后在室溫下攪拌2小時，用水稀釋溶液，用lmol/L氫氧化鈉溶液調 至堿性，用乙醚萃取一次棄去有機相，水相用lmol/L的鹽酸酸化，乙醚萃取，收集有機相， 加入無水硫酸鎂干燥，真空旋蒸除去乙醚，得到黃色固體6.02g，收率77.5%。 實施例16:硫代3-[(4-氯)苯基]丙烯酸
氫氧化鉀U0g)溶解到5ml水和90ml乙醇中。硫化氫氣體通入到此溶液中至飽和(1 小時，0'C)，將實施例5制得的3-[(4-氯)苯基]丙烯酰氯(7.99g， 0.04mol)在0'C時緩慢滴加 到上述反應液中，然后在室溫下攪拌2小時，用水稀釋溶液，用lmol/L氫氧化鈉溶液調至堿 性，用乙醚萃取一次棄去有機相，水相用lmol/L的鹽酸酸化，乙醚萃取，收集有機相，加入 無水硫酸鎂干燥，真空旋蒸除去乙醚，得到黃色固體6.12g，收率77.3%。 實施例17:硫代3-[(4-溴)苯基]丙烯酸
氫氧化鉀(10g)溶解到5ml水和90ml乙醇中。硫化氫氣體通入到此溶液中至飽和(1 小時，0°C),將實施例6制得的3-[(4-溴)苯基]丙烯酰氯(9.82g, 0.04mol)在O'C時緩慢滴加 到上述反應液中，然后在室溫下攪拌2小時，用水稀釋溶液，用lmol/L氫氧化鈉溶液調至堿 性，用乙醚萃取一次棄去有機相，水相用lmol/L的鹽酸酸化，乙醚萃取，收集有機相，加入 無水硫酸鎂干燥，真空旋蒸除去乙醚，得到黃色固體7.31g,收率75.2%。 實施例18:硫代3-[(4-硝基)苯基]丙烯酸
氫氧化鉀(10g)溶解到5ml水和90ml乙醇中。硫化氫氣體通入到此溶液中至飽和(1 小時，0°C),將實施7制得的3-[(4-硝基)苯基]丙烯酰氯(8.44g， 0.04mol)在O'C時緩慢滴加 到上述反應液中，然后在室溫下攪拌2小時，用水稀釋溶液，用lmol/L氫氧化鈉溶液調至堿 性，用乙醚萃取一次棄去有機相，水相用lmol/L的鹽酸酸化，乙醚萃取，收集有機相，加入 無水硫酸鎂干燥，真空旋蒸除去乙醚，得到黃色油狀物6.32g，收率75.5%。 實施例19:硫代3-[(4-羥基)苯基]丙烯酸
氫氧化鉀(10g)溶解到5ml水和90ml乙醇中。硫化氫氣體通入到此溶液中至飽和(1 小時，0'C)，將實施例8制得的3-[(4-羥基)苯基]丙烯酰氯(7.30g， 0.04mol)在0。C時緩慢滴 加到上述反應液中，然后在室溫下攪拌2小時，用水稀釋溶液，用lmol/L氫氧化鈉溶液調至 堿性，用乙醚萃取一次棄去有機相，水相用lmol/L的鹽酸酸化，乙醚萃取，收集有機相，加 入無水硫酸鎂干燥，真空旋蒸除去乙醚，得到黃色固體5.22g，收率72.5%。 實施例20:硫代3-[(4-乙酰基)苯基]丙烯酸
氫氧化鉀(10g)溶解到5ml水和90ml乙醇中。硫化氫氣體通入到此溶液中至飽和(1 小時，0°C)，將實施例9制得的3-[(4-乙酰基)苯基]丙烯酰氯(8.34g, 0.04mol)在0。C時緩慢 滴加到上述反應液中，然后在室溫下攪拌2小時，用水稀釋溶液，用lmol/L氫氧化鈉溶液調 至堿性，用乙醚萃取一次棄去有機相，水相用lmol/L的鹽酸酸化，乙醚萃取，收集有機相， 加入無水硫酸鎂干燥，真空旋蒸除去乙醚，得到黃色固體6.57g，收率79.6%。實施例21: (5R， 6S)-2-[(2-氯)苯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐 酯
第一步，25 。C下將(3R, 4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮雜環丁-2-酮 (2.87g， O.Olmol)，溶于20ml 二氧六環中(二氧六環為溶劑，加入量為使反應物溶解即可， 以下實施例同)，加入氯化鋅(1.36g， O.Olmol),攪拌15分鐘后，快速加入實施例10制得的 硫代2-氯苯甲酸G.45g, 0.02mol)，然后加入三乙胺(l.llg， O.Ollmol)攪拌2小時后，補 加三乙胺(0.20g， 0.002mol)， 25。C下反應液攪拌16h。將反應混合液倒入0。C的3%亞硫酸氫 鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取，有機相依次用5%亞硫酸氫鈉水溶液，5%碳酸氫鈉水溶液， 水，10%氯化鈉水溶液洗滌(上述無機鹽水溶液均為質量分數，以下實施例同)，無水硫酸鎂 干燥。真空旋蒸(真空度lOmmHg，以下步驟及實施例同)除去乙酸乙酯，正己烷重結晶提 純，最后得到白色固體(3S,4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(2-氯)苯甲酰硫基]-氮雜環 丁-2-酮3.18g,收率79.5%。 mp: 122-123°C。 'H,R(CDC13， 400MHZ) S(卯m): 7.48-7.25 (4H， m， Ar-外 6.48 (1H， s， N-外5.47-5.46 (1H， d， H4); 4.32-4.29 (1H， m， C/f-CH3); 3.28-3.26 (1H, m， H3); 1.25-1.23 (3H， d， CH-C//3); 0.89 (9H， s， SiC(C//3)3); 0.09 (6H, s， Si(C,。
第二步，將第一步反應制得的(3S,4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(2-氯)苯甲酰硫 基]-氮雜環丁-2-酮(1.12g， 2.8mmo1)溶解在10ml二氯甲垸中(二氯甲烷為溶劑，加入量為 使反應物溶解即可，以下實施例同)，碳酸鈣(0.56g， 5.6tntno1)加入到反應液中，然后加入 草酰氯對硝基芐酯(1.95g, 8mmo1), N,N-二異丙基乙基胺(0.72g, 5.6mmo1)， 25。C下反應 30分鐘，過濾除去無機鹽，二氯甲垸稀釋，用蒸餾水洗，分液，有機相用無水硫酸鎂干燥。 真空旋蒸除去二氯甲烷，得到淺黃色油狀物(3S,4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(2-氯) 苯甲酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮1.66g (2.74mmo1)，收率98.0%。
第三步，將第二步反應制得的全部(3S,4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(2-氯)苯甲 酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮溶解在32ml 二甲苯中(二甲苯為溶劑，加入量 為使反應物充分溶解即可，以下實施例同)，加入(5.3mg， 0.048mmo1)對苯二酚，加入亞磷 酸三乙酯(2.05g， 12.35mmo1)，回流45分鐘，油泵減壓(真空度為2mmHg,以下實施例同) 除去二甲苯及亞磷酸三乙酯，剩余物用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，分液，有機 相用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=6: 1, v/v) 提純，最后得黃色固體(5R, 6S)-2-[(2-氯)苯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧 酸對硝基芐酯0.82g,收率52.0%。(取代基R,為2-氯苯基)
'HMNR(CDCl3， 400MHZ)S(ppm): 8.12-7.38 (8H, m， Ar-Z/); 5.46 (1H， d， H5); 5.45-5.24 (2H， m， C場);4.31-4.29 (1H， m， C//-CH3); 3.27-3.26 (1H， m， H6); 1.25-1.23 (3H， d， CH-C//3); 0.89 (9H， s， SiC(CH3)3); 0.09 (6H， s， Si(Cif3)2)。
實施例22:
在第一歩反應中，將氯化鋅的用量改為(0.68g， 0.005mol)，硫代2-氯苯甲酸用量改為 U.72g， O.Olmol),其他反應過程同實施例21。所得(3S，4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙 基]-4-[(2-氯)苯甲酰硫基]-氮雜環丁-2-酮收率為45.6%。實施例23:
在第一步反應中，將硫代2-氯苯甲酸用量改為(2.58g， 0.015mol)，反應溫度改為0。C, 反應時間改為IO小時，其他反應過程同實施例21。所得(3S，4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙 基H-[(2-氯)苯甲酰硫基]-氮雜環丁-2-酮收率為39.5%。 實施例24:
在第一步反應中，將氯化鋅的用量改為(1.09g, 0.008mol)，反應溫度改為4(TC，反應 時間為13小時，其他反應過程同實施例21。所得(3S，4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙 基]-4-[(2-氯)苯甲酰硫基]-氮雜環丁-2-酮收率為70.8°/。。 實施例25:
在第一步反應中，將反應溫度改為20°C,反應時間改為15小時，其他反應過程同實施 例21。所得(3S，4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(2-氯)苯甲酰硫基]-氮雜環丁-2-酮收率 為75.4%。 實施例26:
在第二步反應中，將草酰氯對硝基節酯的用量改為(0.68g， 2.8mmo1)，反應溫度改為0 °C,其他反應過程同實施例21。所得(3S,4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(2-氯)苯甲酰 硫基]-N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮收率為76.8%。 實施例27:
在第二步反應中，將草酰氯對硝基芐酯的用量改為U.36g, 5.6mmo1),反應時間改為20 分鐘，其他反應過程同實施例21。所得(3S，4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基卜4-[(2-氯)苯甲 酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮收率為86.5。/。。 實施例28:
在第二步反應中，將反應溫度改為20'C,反應時間改為40分鐘，其他反應過程同實施 例21。所得(3S,4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(2-氯傳甲酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰 基-氮雜環丁-2-酮收率為94.7%。 實施例29:
在第三步反應中，將亞磷酸三乙酯的用量改為(1.39g， 8.4mmo1)，反應時間改為50分 鐘，其他反應過程同實施例21。所得(5R, 63)-2-[(2-氯)苯基]-6-[(111)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯_3-羧酸對硝基芐酯收率為40.5%。 實施例30:
在第三步反應中，將亞磷酸三乙酯的用量改為(3.26g， 19.6mmo1)，反應時間改為20分 鐘，其他反應過程同實施例129。所得(5R, 68)-2-[(2-氯)苯基]-6-[(111)-叔丁基二甲基硅氧乙基〗-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯收率為45.9%。 實施例31:
在第三步反應中，將亞磷酸三乙酯的用量改為(2.32g， 14.0mmo1)，反應時間改為30分 鐘，其他反應過程同實施例21。所得(5R， 65)-2-[(2-氯)苯萄-6-[(111)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基節酯收率為48.2%。
實施例32: (5R, 6S)-2-苯乙烯基-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯第一歩，25'C下將(3R， 4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮雜環丁-2-酮 (2.87g, O.Olmol)，溶于20ml二氧六環中，加入氯化鋅(1.36g, O.Olmol),攪拌15分鐘后， 快速加入實施例11制得的硫代3-苯丙烯酸(3.28g， 0.02moD，然后加入三乙胺(l.llg， O.Ollmol)攪拌2小時后，補加三乙胺(0.20g， O週mol)， 25'C下反應液攪拌16小時。將 反應混合液倒入0'C的3%亞硫酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取，有機相依次用5%亞硫酸 氫鈉水溶液，5%碳酸氫鈉水溶液，水，10%氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸 除去乙酸乙酉旨，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=4:1，^/\0提純，最后得到白色固體(38，411)-3-[(111)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-苯基丙烯酰硫基]-氮雜環丁-2-酮2.82g，收率72.1%。 mp: 72-76 。C 。 'H MNR (CDCh， 400MHZ) S(ppm): 7.67-7.45 (5H， m, Ar-//); 7.44-7.28(1 H， m， CH=C//-Ar): 6.75-6.70 (1H， d, C/f=CH-Ar); 6,40 (1H， s， N-州；5.47-5.45 (1H， d， H4); 4.33-4.30 (1H， m， C//-CH3); 3.27-3.25 (1H, m, H3); 1.27-1.25 (3H, d， CH-C//3); 0.91 (9H， s， SiC(C//3)3)， 0.11 (6H, s, Si(C//3)2)。
第二步，將第一歩反應制得的(3S,4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-苯基丙烯酰硫 基]-氮雜環丁-2-酮(1.09g， 2.8mmol)溶解在10ml 二氯甲烷中，碳酸鈣(0.56g， 5.6mmol) 加入到反應液中，然后加入草酰氯對硝基芐酯(1.95g， 8mmo1)， N,N-二異丙基乙基胺(0.72g， 5.6mmol)， 25'C下反應30分鐘，過濾除去無機鹽，二氯甲垸稀釋，用蒸餾水洗，分液，有機 相用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去二氯甲烷，得到桔黃色油狀物(3S，4R)-3-[(lR)-叔丁基二 甲基硅氧乙基]-4-[3-苯基丙烯酰硫基]-N-對硝基節氧草酰基-氮雜環丁-2-酮L62g (2.71mmol)， 收率96.8%。
第三步，將第二步反應制得的全部(3S，4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-苯基丙烯 酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮溶解在30ml 二甲苯中，加入(5.2mg， 0.047mmoD 的對苯二酚，加入亞磷酸三乙酯(2.03g, 12.20mmo1)，回流45分鐘，油泵減壓除去二甲苯 及亞磷酸三乙酯，剩余物用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，分液，有機相用無水硫 酸鎂干燥。真空旋蒸除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯-10: 3， v/v)提純，最后 得黃色固體(5R,6S)-2-苯乙烯基-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯 0.77g，收率50.0%。(取代基R,為苯乙烯基，R2為氫)
mp: 125oC-1280C。 'H MNR(CDC13，400MHZ) S(ppm): 8.23-7.26 (9H， m， Ar-外7.33-7.32 (1H， m， CH=C/f-Ar;h 6.85-6.80 (1H, d, C//=CH-Ar); 5.60-5.59 (1H， d, H5); 5.47-5.24 (2H, m， C坊)；4.30-4.27(lH, m， C//-CH3); 3.74-3.73 (1H， m， H6); 1.29-1.27(3H， d， CH-C//3); 0.84 (9H, s， SiC(C坊Kh 0.08 (6H, s, Si(C//3)2)。
實施例33: (5R,6S)-2-[(4-甲基)苯乙烯基]-6-[(111)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝
基芐酯
第一步，25。C下將(3R， 4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮雜環丁-2-酮 (2.87g， O.Olmol)，溶于20ml二氧六環中，加入氯化鋅(1.36g， O.Olmol),攪拌15分鐘后，
快速加入實施例12制得的硫代3-[(4-甲基)苯基]丙烯酸(3.56g， 0.02mol)，然后加入三乙胺 (l.llg， O,Ollmol)攪拌2小時后，補加三乙胺(0.20g， 0.002mol), 25。C下反應液攪拌16
小時。將反應混合液倒入O'C的3%亞硫酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取，有機相依次用5%亞硫酸氫鈉水溶液，5%碳酸氫鈉水溶液，水，10%氯化鈉水溶液洗漆，無水硫酸鎂干燥。真 空旋蒸除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=4: 1， v/v)提純，最后得到白色固體 (3S,4R)-3-[l(R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-甲基)苯基丙烯酰硫基]-氮雜環丁-2-酮2.83g， 收率70,0%。 mp: 88.5 -90.5。C。 'H MNR (CDC13， 400MHZ) 5(ppm): 7.73-7.69 (1H， m， CH=C/f-Ar); 7.46-7.20 (4H， m， Ar-^); 6.53 (1H， s， N-//); 6.41-6.36 (1H， d， C /=CH-Ar); 5.98 (1H, d， H4); 4.27-4.24 (1H， m， C//-CH3); 3.29-3.27 (1H， m， H3); 2.38 (3H， s， Ar-C//3); 1.30-1.28 (3H， d' CH-C//3); 0.87 (9H， s， SiC(C//3)3)， 0.08 (6H， s， Si(C//3)2)。
第二步，將第一步反應制得的(3S,4R)-3-[l(R)-叔丁基二甲基硅氧乙基H-[3-(4-甲基)苯基 丙烯酰硫基]-氮雜環丁-2-酮(U3g， 2.8mmol)溶解在10ml 二氯甲烷中，碳酸鈣(0.56g, 5.6mmoJ)加入到反應液中，然后加入草酰氯對硝基芐酯(L95g， 8mmo1)， N,N-二異丙基乙 基胺(0.72g， 5.6mmo1)， 25'C下反應30分鐘，過濾除去無機鹽，二氯甲烷稀釋，用蒸餾水 洗，分液，有機相用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去二氯甲烷，得到橙黃色油狀物 (3S,4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-甲基)苯基丙烯酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮L68g (2.74mmo1)，收率98.0%。
第三步，將第二步反應制得的全部(3S,4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-甲基) 苯基丙烯酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮溶解在32ml二甲苯中，加入(5.3mg， 0.048mmo1)對苯二酚，加入亞磷酸三乙酯(2.05g, 12.35mmo1)，回流45分鐘，油泵減壓除 去二甲苯及亞磷酸三乙酯，剩余物用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，分液，有機相
用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=6: 1， V/V)提
純，最后得黃色固體(511，65)-2-[(4-甲基傳乙烯基]-6-[(111)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯0.78g,收率49.0%。(取代基R,為4-取代苯乙烯基，&為甲基)
'H MNR(CDC13' 400MHZ) S(ppm): 8.12-7.45 (8H， m， Ar-7.43-7.42 (1H， m， CH=C/f-Ar); 6.58-6.50 (1H， d， C//=CH-Ar); 5.60-5.59 (1H， d， H5); 5.41-5.20 (2H, m， C私)；4.30-4.27 (1H， m， C//-CH3); 3.29-3.27 (1H, m, H6); 2'35(3H， s, Ar-Cft); 1.29-1.27 (3H， d， CH-C柳 0.85 (9H, s， SiC(C坊)3); 0.08 (6H， s， Si(C//3)2)。
實施例34: (5R，6S)-2-[(2-甲基)苯乙烯基]-6-[(111)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝
基芐酯
第一步，25。C下將(3R, 4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮雜環丁-2-酮 (2.87g， O.Olmol)，溶于20ml二氧六環中，加入氯化鋅(1.36g， O.Olmol),攪拌15分鐘后， 快速加入實施例13制得的硫代3-[(2-甲基)苯基]丙烯酸G.56g， 0.02mol),然后加入三乙胺 (l.llg, O.Ollmol)攪拌2小時后，補加三乙胺(0.20g， 0.002mol)， 25。C下反應液攪拌16 小時。將反應混合液倒入ox:的3%亞硫酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取，有機相依次用5% 亞硫酸氫鈉水溶液，5%碳酸氫鈉水溶液，水，10%氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。真 空旋蒸除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=4: 1, v/v)提純，最后得到白色固體 2.94g，收率72.5%。
第二步，將第一歩反應制得的(3S，4R)-3-[l(R)-叔丁基二甲基硅氧乙萄-4-[3-(2-甲基)苯基 丙烯酰硫基]-氮雜環丁-2-酮(1.13g， 2.8mmo1)溶解在10ml 二氯甲烷中，碳酸鈣(0.56g，5.6mmol)加入到反應液中，然后加入草酰氯對硝基芐酯Q.95g， 8mmo1)， N,N-二異丙基乙 基胺(0.72g, 5.6mmo1), 25'C下反應30分鐘，過濾除去無機鹽，二氯甲烷稀釋，用蒸餾水 洗，分液，有機相用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去二氯甲垸，得到橙黃色油狀物 (3S,4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(2-甲基)苯基丙烯酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酉同1.68g (2.74mmo1)，收率98.0%。
第三歩，將第二歩反應制得的全部(3S,4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙萄-4-[3-(4-甲基) 苯基丙烯酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮溶解在32ml二甲苯中，加入(5.3mg， 0.048mmo1)對苯二酚，加入亞磷酸二乙酯(2.05g， 12.35mmo1)，回流45分鐘，油泵減壓除 去二甲苯及亞磷酸三乙酯，剩余物用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，分液，有機相 用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=6: 1， v/v)提 純，最后得黃色固體(5R,6S)-2-[(2-甲基)苯乙烯基]-6-[(111)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯 -3-羧酸對硝基芐酯0.79g，收率50.0°/0。(取代基Ri為2-取代苯乙烯基，112為甲基) 實施例35: (5R， 6S)-2-[(2-甲氧基)苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸 對硝基芐酯
第一步，25。C下將(3R, 4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮雜環丁-2-酮 (2.87g， O.Olmol),溶于20ml二氧六環中，加入氯化鋅(1.36g， O.Olmol)，攪拌15分鐘后， 快速加入實施例14制得的硫代3-[(2-甲氧基)苯基]丙烯酸(3.88g， 0.02mol)，然后加入三乙 胺(l.llg， O.Ollmol)攪拌2小時后，補加三乙胺(0.20g， 0.002mol)， 25。C下反應液攪拌
16小時。將反應混合液倒入ot;的3y。亞硫酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取，有機相依次用
5%亞硫酸氫鈉水溶液，5%碳酸氫鈉水溶液，水，10%氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。 真空旋蒸除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=10: 3， v/v)提純。最后得到白色固 體(3S，4R)-3-[l(R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(2-甲氧基)苯基丙烯酰硫基]-氮雜環丁-2-酮 3.10g，收率73.6°/。。
第二步，將第一歩反應制得的(3S,4R)-3-[l(R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(2-甲氧基)苯 基丙烯酰硫基]氮雜環丁-2-酮(0.59g, 1.4mmo1)溶解在5ml 二氯甲烷中，碳酸鈣(0.28g， 2.8mmo1)加入到反應液中，然后加入草酰氯對硝基節酯(0.97g， 4mmo1)， N，N-二異丙基乙 基胺(0.36g， 2.8mmo1)， 25'C下反應30分鐘，過濾除去無機鹽，二氯甲烷稀釋，用冷的蒸 餾水洗，分液，有機相用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去二氯甲烷，得到淺黃色油狀物 (3S，4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(2-甲氧基)苯基丙烯酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰 基-氮雜環丁-2-酮0.87g (1.386mmo1)，收率99.0%。
第三步，將第二步反應制得的全部(3S,4R)-3-[l(R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(2-甲氧基) 苯基丙烯酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮溶解在16ml二甲苯中，加入(2.7mg， 0.024mmo1)對苯二酚，加入亞磷酸三乙酯(1.04g, 6.24mmo1)，回流45分鐘，油泵減壓除 去二甲苯及亞磷酸三乙酯，剩余物用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，分液，有機相
用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=4: 1， V/V)提
純，最后得黃色固體(5R， 6S)-2-[(2-甲氧基)苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯 -3-羧酸對硝基芐酯0.42g，收率51.0%。(取代基R,為2-取代苯乙烯基，R2為甲氧基)實施例3。 (5R, 6S)-2-[(4-甲氧基傳乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸 對硝基芐酯
第一步，25'C下將(3R, 4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮雜環丁-2-酮 (2.87g' O.Olmol),溶于20ml二氧六環中，加入氯化鋅(1.36g， O.Olmol),攪拌15分鐘后， 快速加入實施例15制得的硫代3-[(4-甲氧基)苯基]丙烯酸(3.88g， 0.02moD，然后加入三乙 胺(l.llg， O.Ollmol)攪拌2小時后，補加三乙胺(0.20g， O皿mol)， 25。C下反應液攪拌 16小時。將反應混合液倒入0'C的3。/。亞硫酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取，有機相依次用 5%亞硫酸氫鈉水溶液，5%碳酸氫鈉水溶液，水，10%氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。 真空旋蒸除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=10: 3， v/v)提純。最后得到白色固 體(3S，4R)-3-[l(R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-甲氧基)苯基丙烯酰硫基]-氮雜環丁-2-酮 3.03g，收率72.0%。 mp:82-85。C。 'H MNR (CDC13， 400MHZ) S(ppm): 7.60-7.56 (1H， m， CH=C//-Ar); 7.52-6.91 (4H， m， Ar-Z/); 6.59-6.55 (1H， d， C//=CH-Ar); 6.33 (1H， s， N-/f); 5.43-5.42 (1H, d， H4); 4.30-4.27 (1H， m， C//-CH3); 3.85 (3H， s， Ar-0-C//3); 3.23-3.21 (1H， m， H3); 1.25-1.22 (3H， d， CH-C場);0.89 (9H, s， SiC(C//3)3)， 0.08 (6H， s， Si(C//3)2)。
第二步，將第一步反應制得的(3S，4R)-3-[l(R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-甲氧基)苯 基丙烯酰硫基]氮雜環丁-2-酮(0.59g， 1.4mmol)溶解在5ml 二氯甲烷中，碳酸鈣(0.28g， 2.8mol) 加入到反應液中，然后加入草酰氯對硝基芐酯(0.97g， 4mo1)， N,N-二異丙基乙基胺(0.36g， 2.8mol), 25'C下反應30分鐘，過濾除去無機鹽，二氯甲烷稀釋，用冷的蒸餾水洗，分液， 有機相用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去二氯甲垸，得到淺黃色油狀物(3S,4R)-3-[(lR)-叔丁 基二甲基硅氧乙基]-4- [3-(4-甲氧基)苯基丙烯酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮 0.86g (1.365mmo1)，收率97.5%。
第三步，將第二步反應制得的全部(3S，収)-3-[l(R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-甲氧基) 苯基丙烯酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮溶解在15ml二甲苯中，加入(2.6mg， 0.024mmo1)對苯二酚，加入亞磷酸三乙酯(1.02g， 6.14mmo1)，回流45分鐘，油泵減壓除 去二甲苯及亞磷酸三乙酯，剩余物用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，分液，有機相 用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=6: 1, v/v)提 純，最后得黃色固體(5R, 6S)-2-[(4-甲氧萄苯乙烯蜀-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙萄-青霉烯 -3-羧酸對硝基芐酯0.41§，收率51.0%。(取代基R!為4-取代苯乙烯基，R2為甲氧基) 實施例37: (5R， 6S)-2-[(4-氯)苯乙烯蜀-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙萄-青霉烯-3-羧酸對硝 基節酯
第一步，25。C下將(3R, 4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮雜環丁-2-酮 (2.87g， O.Olmol)，溶于20ml二氧六環中，加入氯化鋅(1.36g， O.Olmol)，攪拌15分鐘后， 快速加入實施例16制得的硫代3-[(4-氯)苯基]丙烯酸(3.96g，0.02mol)，然后加入三乙胺(Ulg， O.Ollmol)攪拌2小時后，補加三乙胺(0.20g， 0.002mol), 25。C下反應液攪拌16小時。將 反應混合液倒入O'C的3%亞硫酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取，有機相依次用5%亞硫酸 氫鈉水溶液，5%碳酸氫鈉水溶液，水，10%氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂千燥。真空旋蒸 除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=6:1^")提純。最后得到白色固體(38，411)-3-[1(11)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-氯)苯基丙烯酰硫基]-氮雜環丁-2-酮3.30g，收率77.6%。 mp: 56陽60。C。 'HMNR(CDCl3， 400MHZ) S(ppm): 7.49-7.47 (1H, m, CH=C//-Ar); 7.47-7.36 (4H， m， Ar-7/); 6.67-6.63 (1H， d， C//=CH-Ar); 6.46(1H， s， N-外5.43-5.42 (1H， d， H4); 4.30-4.26 (1H， m， C//-CH3); 3.24-3.22 (1H， m， H3); 1.25-1.22 (3H， d， CH-C仏)；0.89 (9H, s, SiC(C勒)， 0.08 (6H， s， Si(C//3)2)。
第二步，將第一歩反應制得的(3S，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-氯)苯基丙 烯酰硫基]-氮雜環丁-2-酮(1.19g，2.8mmol)溶解在10ml 二氯甲烷中，碳酸鈣(0.56g， 5.6mmo1) 加入到反應液中，然后加入草酰氯對硝基芐酯(1.95g， 8mmo1)， N,N-二異丙基乙基胺(0.72g， 5.6mol), 25'C下反應30分鐘，過濾除去無機鹽，二氯甲烷稀釋，用冷的蒸餾水洗，分液， 有機相用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去二氯甲烷，得到桔黃色油狀物(3S,4R)-3-[(lR)-叔丁 基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-氯)苯基丙烯酰硫基卜N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮1.73g (2.74mmo1),收率98.0%。
第三步，將第二步反應制得的全部(3S，4R)-3-[l(R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]斗[3-(4-氯)苯 基丙烯酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮溶解在32ml 二甲苯中，加入(5.3mg， 0.048mmo1)對苯二酚，加入亞磷酸三乙酯(2.05g， 12.35mmo1),回流45分鐘，油泵減壓除 去二甲苯及亞磷酸三乙酯，剩余物用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，分液，有機相 用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=6: 1， v/v)提 純，最后得黃色固體(5R， 63)-2-[(4-氯)苯乙烯基]-6-[(11^)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯0.84g，收率51.0°/。。(取代基R,為4-取代苯乙烯基，R2為氯) 實施例38: (5R， 6S)-2-[(4-溴)苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝 基芐酯
第一步，25'C下將(3R， 4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮雜環丁-2-酮 (2.87g， O.Olmol)，溶于20ml二氧六環中，加入氯化鋅(1.36g， O.Olmol)，攪拌15分鐘后， 快速加入實施例17制得的硫代3-[(4-溴)苯基]丙烯酸(4.86g，0.02mol)，然后加入三乙胺(l.llg， O.Ollmol)攪拌2小時后，補加三乙胺(0.20g， 0.002mol), 25'C下反應液攪拌16小時。將 反應混合液倒入0。C的3%亞硫酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取，有機相依次用5%亞硫酸 氫鈉水溶液，5%碳酸氫鈉水溶液，水，10°/。氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸 除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=6:1^ )提純。最后得到白色固體(38,411)-3-[1(11)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-溴)苯基丙烯酰硫基]-氮雜環丁-2-酮3.46 g，收率73.5%。
第二步，將第一步反應制得的(3S，4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-溴)苯基丙 烯酰硫基]-氮雜環丁-2-酮(1.32g, 2.8mmol)溶解在10ml 二氯甲烷中，碳酸鈣(0.56g， 5.6mmo1) 加入到反應液中，然后加入草酰氯對硝基芐酯(1.95g， 8mmo1)， N,N-二異丙基乙基胺(0.72g, 5.6mmo1)， 25'C下反應30分鐘，過濾除去無機鹽，二氯甲垸稀釋，用冷的蒸餾水洗，分液， 有機相用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去二氯甲烷，得到桔黃色油狀物(3S，4R)-3-[(lR)-叔丁 基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-溴)苯基丙烯酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮1.83g (2.7mmo1)，收率96.4%。
第三步，將第二歩反應制得的全部(3S,4R)-3-[l(R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-溴)苯基丙烯酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮溶解在30ml 二甲苯中，加入(5.2mg， 0.047mmo1)對苯二酚，加入亞磷酸三乙酯(2.02g， 12.15mmo1)，回流45分鐘，油泵減壓除 去二甲苯及亞磷酸三乙酯，剩余物用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，分液，有機相 用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=6: 1， v/v)提 純，最后得黃色固體(5R， 6S)-2-[(4-溴)苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯0.88g,收率50.5%。(取代基R,為4-取代苯乙烯基，112為溴) 實施例39: (5R， 6S)-2-[(4-硝基)苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對 硝基芐酯
第一歩，25'C下將(3R， 4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮雜環丁-2-酮 (2.87g， O.Olmol)，溶于20ml二氧六環中，加入氯化鋅(1.36g， O.Olmol)，攪拌15分鐘后， 快速加入實施例18制得的硫代3-[(4-硝基)苯基]丙烯酸(4.18g， 0.02mol)，然后加入三乙胺 (l.llg， O.Ollmol)攪拌2小時后，補加三乙胺(0.20g, O觀mol)， 25'C下反應液攪拌16 小時。將反應混合液倒入O'C的3°/。亞硫酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取，有機相依次用5% 亞硫酸氫鈉水溶液，5%碳酸氫鈉水溶液，水，10%氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。真 空旋蒸除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=10: 3， v/v)提純。最后得到白色固體 (3S，4R)-3-[l(R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-硝基)苯基丙烯酰硫基]-氮雜環丁-2-酮3.18 g， 收率72.8%。
第二步，將第--歩反應制得的(3S,収)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-硝基)苯基 丙烯酰硫基]-氮雜環丁-2-酮(1.22g, 2.8mmo1)溶解在10ml 二氯甲烷中，碳酸鈣(0.56g, 5.6mmo1)加入到反應液中，然后加入草酰氯對硝基節酯(1.95g， 8mmo1)， N,N-二異丙基乙 基胺(0.72g， 5.6mmo1), 25。C下反應30分鐘，過濾除去無機鹽，二氯甲垸稀釋，用冷的蒸 餾水洗，分液，有機相用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去二氯甲烷，得到桔黃色油狀物 (33,411)-3-[(111)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-蹈基)苯基丙烯酰硫基]-^對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮1.76g (2.74mmo1)，收率98.0%。
第三步，將第二步反應制得的全部(3S，4R)-3-[l(R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-硝基) 苯基丙烯酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮溶解在32ml二甲苯中，加入(5.3mg， 0.048mmo1)對苯二酚，加入亞磷酸三乙酯(2.05g, 12.35mmo1),回流45分鐘，油泵減壓除 去二甲苯及亞磷酸三乙酯，剩余物用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，分液，有機相
用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=6: 1, Wv)提 純，最后得黃色固體(5R， 63)-2-[(4-硝基)苯乙烯基]-6-[(111)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯0.88g，收率52.5%。(取代基R,為4-取代苯乙烯基，112為硝基) 實施例40: (5R， 6S)-2-[(4-羥基)苯乙烯蜀-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對
硝基芐酯
第一步，2Sr下將(3R, 4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮雜環丁-2-酮 (2.87g, O.Olmol)，溶于20ml二氧六環中，加入氯化鋅(1.36g， O.Olmol)，攪拌15分鐘后， 快速加入實施例19制得的硫代3-[(4-羥基)苯基]丙烯酸G.60g， 0.02mol)，然后加入三乙胺 (l.llg， O.Ollmol)攪拌2小時后，補加三乙胺(0.20g， 0.002mol)， 25"C下反應液攪拌16小時。將反應混合液倒入0'C的3%亞硫酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取，有機相依次用5% 亞硫酸氫鈉水溶液，5。/。碳酸氫鈉水溶液，水，10%氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。真 空旋蒸除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=4: 1， v/v)提純。最后得到白色固體 (3S,4R)-3-[l(R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-羥基)苯基丙烯酰硫基]-氮雜環丁-2-酮2.86g， 收率70.2%。
第二歩，將第一步反應制得的(3S,4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-羥基)苯基 丙烯酰硫基]-氮雜環丁-2-酮(U4g， 2.8mmo1)溶解在10ml 二氯甲烷中，碳酸鈣(0.56g， 5.6mmo1)加入到反應液中，然后加入草酰氯對硝基卡酯(1.95g， 8mmo1)， N,N-二異丙基乙 基胺(0.72g， 5.6mmo1)， 25'C下反應30分鐘，過濾除去無機鹽，二氯甲烷稀釋，用冷的蒸 餾水洗，分液，有機相用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去二氯甲垸，得到桔黃色油狀物 (38，411)-3-[(111)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-羥基)苯基丙烯酰硫基]->4-對硝基節氧草酰基-氮雜環丁-2-酮1.60g (2.6mmo1)，收率92.8°/0。
第三步，將第二步反應制得的全部(3S，4R)-3-[l(R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-羥基) 苯基丙烯酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮溶解在28ml二甲苯中，加入(5.0mg， 0.045mmo1)對苯二酚，加入亞磷酸三乙酯(1.94g,1.7mmo1),回流45分鐘，油泵減壓除 去二甲苯及亞磷酸三乙酯，剩余物用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，分液，有機相 用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=6: 1， v/v)提 純，最后得黃色固體(5R, 63)-2-[(4-羥基)苯乙烯基]-6-[(111)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯0.71g，收率46.8%。(取代基R,為4-取代苯乙烯基，R2為羥基) 實施例41: (5R， 6S)-2-[(4-乙酰基)苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸 對硝基芐酯
第一步，25t:下將(3R， 4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮雜環丁-2-酮 (2.87g， O.Olmol)，溶于20ml二氧六環中，加入氯化鋅(1.36g， O.Olmol)，攪拌15分鐘后， 快速加入實施例20制得的硫代3-[(4-乙酰基)苯基]丙烯酸(4.12g， (X02mo1)，然后加入三乙 胺(l.llg， O.Ollmol)攪拌2小時后，補加三乙胺(0.20g， 0.002mol)， 25'C下反應液攪拌 16小時。將反應混合液倒入0'C的3。/。亞硫酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取，有機相依次用 5%亞硫酸氫鈉水溶液，5%碳酸氫鈉水溶液，水，10%氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。 真空旋蒸除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=6: 1， v/v)提純。最后得到白色固 體(3S,4R)-3-[l(R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[M4-乙酰基)苯基丙烯酰硫基]-氮雜環丁-2-酮 3.08 g，收率75.6%。
第二步，將第一歩反應制得的(3S，4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-乙酰基)苯 基丙烯酰硫基]-氮雜環丁-2-酮(1.21g， 2.8mmo1)溶解在10ml 二氯甲烷中，碳酸鈣(0.56g， 5.6mmo1)加入到反應液中，然后加入草酰氯對硝基節酯(1.95g， 8mmo1)， N,N-二異丙基乙 基胺(0.72g， 5.6mrno1), 25'C下反應30分鐘，過濾除去無機鹽，二氯甲烷稀釋，用冷的蒸 餾水洗，分液，有機相用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去二氯甲烷，得到桔黃色油狀物 (3S，4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-乙酰基)苯基丙烯酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰 基-氮雜環丁-2-酮1.73g (2.7mmo1)，收率96.4%。第三步，將第二步反應制得的全部(3S，4R)-3-[l(R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[3-(4-乙酰基) 苯基丙烯酰硫基]-N-對硝基芐氧草酰基-氮雜環丁-2-酮溶解在30ml二甲苯中，加入(5.2mg, 0.047mmo1)對苯二酚，加入亞磷酸三乙酯(2.02g， 12.15mmo1)，回流45分鐘，油泵減壓除 去二甲苯及亞磷酸三乙酯，剩余物用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，分液，有機相 用無水硫酸鎂干燥。真空旋蒸除去乙酸乙酯，柱層析法(石油醚乙酸乙酯=6: 1， v/v)提 純，最后得黃色固體(5R， 6S)-2-[(4-乙酰基傳乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯 -3-羧酸對硝基芐酯0.81§，收率49.5%。(取代基R,為4-取代苯乙烯基，R2為乙酰基)
權利要求
1，一種青霉烯類化合物，其特征在于具有如下結構式其中R1為或上述的R2為氫、鹵素、甲基、甲氧基、羥基、乙酰基或硝基。
2，如權利要求1中青霉烯類化合物，其特征為包括以下化合物(5R， 6S)-2-[(2-氯)苯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯、(5R， 6S)-2-苯乙烯基-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基節酯、(5R， 6S)-2-[(2-甲基)苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯、(5R， 6S)-2-[(4-甲基)苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯、(5R， 6S)-2-[(2-甲氧基)苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯、(5R， 6S)-2-[(4-甲氧基)苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯、(5R， 6S)-2-[(4-氯)苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基卜青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯、(5R， 6S)-2-[(4-溴) 苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯、(5R， 6S)-2-[(4-硝基) 苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯、(5R， 6S)-2-[(4-羥基) 苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯或(5R， 6S)-2-[(4-乙酰基) 苯乙烯基]-6-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯。
3，如權利要求1中青霉烯類化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟 第一步，將(3R， 4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮雜環丁-2-酮溶于二氧六 環中，加入氯化鋅，攪拌后加入硫代羧酸，再加入三乙胺，加入物質的摩爾比為(3R，4R)-3-[(lR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮雜環丁-2-酮氯化鋅硫代羧酸三乙胺=1:0.5~1: 1~2:1.3，在0 4(TC下反應10-18小時，經洗滌、提純得到酰硫化合物2;第二步，將第一歩反應得到的酰硫化合物2溶于二氯甲烷中，加入碳酸鈣，然后加入草酰氯對硝基芐酯和N,N-二異丙基乙基胺，加入物質的摩爾比為酰硫化合物2:碳酸鈣草酰氯對硝基芐酯N,N-二異丙基乙基胺二1: 2: 1~3: 2，在0 25'C下反應20~40分鐘生成草 酰亞胺化合物3。第三步，將第二步反應得到草酰亞胺化合物3溶于二甲苯中，加入對苯二酚和亞磷酸三乙酯，加入物質的摩爾比為草酰亞胺化合物3:對苯二酚亞磷酸三乙酯二l: 1.75 X10—2: 3~8， 回流反應20 50分鐘，經洗滌、提純得到青霉烯類化合物。
4，如權利要求3中青霉烯類化合物的制備方法，其特征在于所述硫代羧酸為硫代2-氯苯甲酸、硫代3-苯丙烯酸、硫代3-[(2-甲基)苯基]丙烯酸、硫代3-[(4-甲基)苯基]丙烯酸、硫 代3-[(2-甲氧基)苯基]丙烯酸、硫代3-[(4-甲氧基)苯基]丙烯酸、硫代3-[(4-氯)苯基]丙烯酸、 硫代3-[(4-溴)苯基]丙烯酸、硫代3-[(4-硝基)苯基]丙烯酸、硫代3-[(4-羥基)苯基]丙烯酸或硫 代3-[(4-乙酰基)苯基]丙烯酸。
5，如權利要求3中青霉烯類化合物的制備方法，其特征在于所述第一歩中三乙胺的加入 方式為兩步第一歩為加入硫代羧酸后加三乙胺一次，攪拌2小時后，第二次加入三乙胺，第一、二次加入量的摩爾比為11: 2。
全文摘要
本發明是青霉烯類化合物及其制備方法，屬于β-內酰胺類抗生素。本發明的青霉烯類化合物，其結構式如右上式，其中R₁為右下式，上述的R₂為氫、鹵素、甲基、甲氧基、羥基、乙酰基或硝基。本發明的青霉烯類化合物可具有多重作用機理，可用于制備具有抗菌作用的藥物。而且其制備過程簡單易操作。
文檔編號C07F7/18GK101412729SQ20081015355
公開日2009年4月22日 申請日期2008年11月27日 優先權日2008年11月27日
發明者東 劉, 敏 劉, 甘泉瑛, 章文軍, 姣 趙 申請人:河北工業大學