專利名稱：伊曲康唑關鍵中間體三唑物的合成方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學合成技術領域，涉及藥物關鍵中間體的制備方法，更具體的
說是伊曲康唑關鍵中間體順-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2，4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧
戊環-4-甲醇(簡稱"三唑物")的合成方法。
背景技術：
伊曲康唑屬于一種化學合成的廣譜抗真菌藥，為三氮唑衍生物，它對皮膚癬菌(毛 癬菌屬、小孢子菌屬、絮狀表皮癬菌)酵母菌[新型隱球菌、糠秕孢子菌屬、念珠菌 屬(包括白色念珠菌、光滑念珠菌和g柔念珠菌)]、曲霉菌屬、組織胞漿菌屬、巴 西副球孢子菌、申g孢子絲菌、著色真菌屬、枝孢霉屬、皮炎芽生菌以及各種其它的 酵母菌和真菌感染有效。體外研究已證實本品可抑制真菌細胞膜的主要成分之一麥角 甾醇的合成，從而發揮抗真菌效應。與現有抗真菌藥相比有如下優點比灰黃霉素、 三并萘芬抗菌譜廣，對皮膚癬菌、酵母菌、念珠菌及一些霉菌的感染有滿意療效。對 有些菌可以釆用短程治療方案，副作用輕，復發率低；與酮康唑相比，伊曲康唑對真 菌細胞色素P450具有高度特異性，在低濃度下較酮康唑更有效；伊曲康唑是高度親
脂性的，在皮膚和角質層中濃度比血漿中濃度高，因而療程短，治療結束后繼續發揮 療效，具有活性強，抗菌譜廣，臨床及真菌治愈率高等特點。
伊曲康唑的化學名稱為順一4 [4— [4— [4一 [ [2— (2， 4一二氯苯基)一 2_ (1 H—1, 2， 4—三唑一1—基甲基)一1, 3 — 二惡茂垸—4一基]甲氧基]苯基] 一1一哌嗪基]苯基]—2， 4一二氫一2 —2— (1一甲基丙基)一3H—1，2，4—三唑_ 3 —酮。伊曲康唑的合成工藝非常復雜，收率較低，特別是三唑物，它是伊曲康唑關 鍵的中間體。其合成路線在專利US4101665, US5998413, EP0402989, US4267179 和文獻丄Med.chem，1983，26，611-613以及丄Med.chem,1984,27，894-900中都已 公開，其中典型的三唑物的合成路線為-
<formula>formula see original document page 5</formula>上述的合成方法存在如下不足(1)工藝操作復雜繁瑣，需要經過先制備三氮 唑鈉，再與順式溴代酯N —垸基化，最后經氫氧化鈉堿水解等三個步驟合成三唑物，
生產周期長。(2)由于三氮唑鈉的制備中使用了極易燃易爆化合物氫化鈉，安全隱 患很大，工業化生產非常危險(3)收率較低只有50% 60%，異構體雜質含量較高， 在15%左右，異構體雜質含量過高會導致伊曲康唑成品的有關物質含量很高，甚至超 標，嚴重影響了對伊曲康唑產品的內在質量控制。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術中的缺點與不足，提供一種工藝操作簡便，安全性 高，耗能少，周期短，成本低，質量好，易于生產的伊曲康唑關鍵中間體"三唑物" 的合成方法。為實現上述目的，本發明提供了如下的技術方案
伊曲康唑關鍵中間體三唑物的合成方法，其特征在于該方法包括如下的步驟-a.在催化劑、堿存在的有機溶劑中，使化合物(II)與化合物(in)反應，得到
化合物(I )粗品；
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(順式溴代酯) (ii)
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(三氮唑)
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b.將化合物(1)粗品在有機溶劑中重結晶。
本發明所述的合成方法中，步驟a中化合物(III)與化合物(II)的摩爾比為-
1 5: 1。
本發明所述的合成方法中，步驟a中無機堿與順式溴代酯化合物(II)的摩爾比
為1 5:1;催化劑與化合物(II)的重量份數比為0.01 0.5:1;有機溶劑與化
合物(II)的重量份數比為1 5:1;水與無機堿的重量份數比為0.01 0.5:1。 本發明所述的合成方法中，其中的催化劑為聚乙二醇400 1000及其混合物包
括例如聚乙二醇400，聚乙二醇600，聚乙二醇800，聚乙二醇1000等以及聚乙
二醇400-1000混合物，聚乙二醇800-1000混合物等等。
本發明所述的合成方法中，其中所述的堿選自堿金屬碳酸鹽及其混合物，例如碳
酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、無水碳酸鉀等，特別優選無水碳酸鉀。
本發明所述的堿金屬碳酸鹽混合物指的是碳酸鉀與碳酸鈉的混合物。 本發明所述的合成方法中，其中化合物(II)與化合物(III)反應的時間為15
40小時；反應溫度為120 189°C。
本發明所述的合成方法中，其中化合物(ii)與化合物(in)反應的有機溶劑為 二甲基亞砜。
本發明所述的合成方法中，其中步驟b的精制所采用的有機溶劑一般為乙醇、異丙
醇、乙醚、乙酸乙酯、三氯甲烷或乙腈等，優選乙醇、乙醚、乙酸乙酯，更加優選為 乙酸乙酯。
為了得到更好的效果，本發明優選無機堿與順式溴代酯化合物(n)的摩爾比為1
3: 1，三氮唑化合物(III)與順式溴代酯化合物(II)的摩爾比為1 4:1，催化劑
與順式溴代酯的重量份數比為0.01 0.3:1，水與無機堿的重量份數比為0.01 0.2:1，有機溶劑與順式溴代酯化合物(II)的摩爾比為1 2.8:1;優選反應時間為 24小時；優選反應溫度為120 160°C。
更優選無機堿與順式溴代酯化合物(II)的摩爾比為2.5: 1，三氮唑(III)與順 式溴代酯化合物(II)的摩爾比為2.0:1，催化劑與順式溴代酯化合物(II)的重量 份數比0.2:1，水與無機堿的重量份數比為0.1:1，有機溶劑與順式溴代酯化合物 (II)的重量份數比為2.2:1。
本發明的反應過程如下
K 1^vJ丄 DMSO催化劑
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本發明伊曲康唑中間體三唑物的合成方法與現有技術公開的內容相比所具有的
優點和特點在于
(1)本發明伊曲康唑中間體三唑物的合成步驟是將原專利方法的3步合成，改
變為一步合成，總合成步驟明顯縮短，合成成本明顯降低，約是原專利方法的40%左 右，在價格方面更具有市場競爭力。
(2) 采用本發明方法合成的中間體三唑物，具有操作簡便，生產周期短，耗能少， 安全性高，質量好，易于工業化生產的特點。
(3) 釆用本發明方法合成的中間體三唑物，收率高達80%以上，異構體雜質含量 低于11%以下，更適合伊曲康唑的大規模工業化生產。
具體實施例方式
為了簡單和清楚的目的，下文恰當的省略了公知技術的描述，以免那些不必要的 細節影響對本技術方案的描述。以下結合較佳實施例，對本發明的伊曲康唑關鍵中間 體"三唑物"合成方法加以進一步說明，特別加以說明的是順式溴代酯化合物(II)， 三氮哇化合物(III)可以參考專利CN86100562, EP0402989進行制備或從市場上 買到。 實施例1
分別向反應瓶中加入10g (0.022 mol)順式溴代酯，11. 8g (0.086mol)無水碳 酸鉀，1.2g水，6g (0.090 mol)三氮唑，0.1g聚乙二醇600， 50g二甲基亞砜，升溫 至189'C，反應15小時，反應畢。加入水，然后用二氯甲烷提取，分去水層，蒸除有 機層中的二氯甲垸，直至蒸干，加入乙酸乙酯重結晶，得"三唑物"6.1g，收率82.4 %，含量為87. 60%，異構體含量IO. 5%。 實施例2
分別向反應瓶中加入10g (0.022 mol)順式溴代酯，8.3g (0.06 mol)無水碳酸 鉀，0. lg水，5g C0.075mo1)三氮唑，0. 5g聚乙二醇400， 40g二甲基亞砜，升溫至 160°C，反應20小時，反應畢。加入水，然后用三氯甲烷提取，分去水層，蒸除有機 層中的三氯甲垸，直至蒸干，加入乙酸乙酯重結晶，得三唑物5.8g，收率78.4%，含 量為88.20%，異構體含量10.0%。 實施例3
分別向反應瓶中加入10g (0.022 mol)順式溴代酯，3. 0g (0.022 mol)無水碳
酸鉀，1.5g水，5g (0.075 mol)三氮唑，lg聚乙二醇800， 30g二甲基亞砜，升溫至 140°C，反應40小時，反應畢。加入水，然后用二氯甲垸提取，分去水層，蒸除有機 層中的二氯甲烷，直至蒸干，加入乙酸乙酯重結晶，得"三唑物"5.2g，收率70.3%， 含量為89.80%，異構體含量9. 7%。 實施例4
分別向反應瓶中加入10g (0.022 mol)順式溴代酯，6. lg (0.044mol)無水碳酸 鉀，0.3g水，1.4g (0.022 mol)三氮唑，5g聚乙二醇1000， 10g 二甲基亞砜，升溫 至120。C，反應40小時，反應畢。加入水，然后用二氯甲垸提取，分去水層，蒸除有 機層中的二氯甲垸，直至蒸干，加入乙酸乙酯重結晶，得"三唑物"5.5g，收率74.3 %，含量為87.90%，異構體含量IO. 4%。 實施例5
分別向反應瓶中加入10g (0.022 mol)順式溴代酯，15. 2g (0.11 mol)無水碳 酸鉀與無水碳酸鈉的混合物(其中無水碳酸鉀10g，無水碳酸鈉5.2g) ， 0.2g水，6g (0. 090 mol)三氮唑，2g聚乙二醇1000-聚乙二醇800混合物(其中聚乙二醇800 lg， 聚乙二醇1000 1g) ,50g二甲基亞砜，升溫至12(TC，反應40小時，反應畢加入水， 然后用二氯甲烷提取，分去水層，蒸除有機層中的二氯甲垸，直至蒸干，加入乙酸乙 酯重結晶，得三唑物5.5g，收率74.3%，含量為87.90%，異構體含量10.4%。 實施例6
分別向反應瓶中加入10g (0.022 mol)順式溴代酯，7.6g (0.055mol)無水碳酸 鉀，0.8g水，2.8g (0.044 mol)三氮唑，2g聚乙二醇1000， 22g 二甲基亞砜，反應 時間為24小時；反應溫度為16(TC。加入乙酸乙酯重結晶，得-三唑物5.8g，收率78.4 %，含量為90. 3%,異構體含量7. 7%。
在詳細說明的較佳實施例之后，熟悉該項技術人士可清楚地了解，在不脫離上述 申請專利范圍與精神下可進行各種變化與修改，凡依據本發明的技術實質對以上實施 例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均屬于本發明技術方案的范圍。且本發明 亦不受說明書中所舉實例實施方式的限制。
權利要求
1、伊曲康唑關鍵中間體三唑物的合成方法，其特征在于該方法包括如下的步驟a. 在催化劑、堿存在的有機溶劑中，使化合物(II)與化合物(III)反應，得到化合物(I)粗品；b. 將化合物(I)粗品在有機溶劑中重結晶。
2、 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟a中化合物(KI)與化合物 (II)的摩爾比為1 5: 1。
3、 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟a中堿與化合物(II)的摩爾比為1 5:1;催化劑與化合物(II)的重量份數比為0.01 0.5:1;有機溶劑與化合物(II)的重量份數比為1 5:1;水與堿的重量份數比為0.01 0.5:1
4、 如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的催化劑為聚乙二醇400 聚乙二醇1000及其混合物。
5、如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的堿選自堿金屬碳酸鹽 及其混合物。
6、 如權利要求1所述的合成方法，其中化合物(II)與化合物(ni)反應的時間 為15 40小時；反應溫度為120 189°C。
7、 如權利要求1所述的合成方法，其中化合物(II)與化合物(III)反應的有機 溶劑為二甲基亞砜。
全文摘要
本發明涉及伊曲康唑關鍵中間體三唑物的合成方法，它包括a.在催化劑、堿存在的有機溶劑中使順式溴代酯與三氮唑反應，得到三唑物粗品，然后在有機溶劑中重結晶得到三唑物精品。采用本發明方法合成的中間體三唑物，具有操作簡便，生產周期短，耗能少，成本低，安全性高，質量好的特點。同時所得到的中間體三唑物，收率高達80％以上，異構體雜質含量低于11％以下，更適合大規模的工業化生產伊曲康唑。
文檔編號C07D405/00GK101391994SQ20081015280
公開日2009年3月25日 申請日期2008年11月5日 優先權日2008年11月5日
發明者姜根華, 瑜 張, 王麗紅, 霍志甲 申請人:天津力生制藥股份有限公司