專利名稱：用高托品烷胺鹽制備鹽酸格拉司瓊的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機化學(xué)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一種用高托品烷 胺鹽制備格拉司瓊鹽酸鹽的新方法。
背景技術(shù)：
格拉司瓊(Granisetron)的化學(xué)名為l-甲基-N-(內(nèi)向-9-甲基-9-氮雜雙環(huán) [3. 3. 1] 壬垸-3-基) -l爐吲唑-3-酰胺。格拉司瓊及其鹽是一 種5-HT3受體拮抗劑，直接作用于中樞化學(xué)感受區(qū)及外周迷走神經(jīng)末梢 的5-HT3受體，抑制惡心和嘔吐的發(fā)生，對因放療、化療及手術(shù)引起的 惡心和嘔吐具有良好的預(yù)防和治療作用。它由Smith-Kline ,Beecham公 司研制，于1991年在南非上市。格拉司瓊與其它5-HT3受體拮抗體(如 昂丹司瓊)相比，具有受體選擇性更高、止吐作用更強、劑量更少、療 效持久的優(yōu)點，臨床總有效率達96%。
鹽酸格拉司瓊的合成方法的報道有Journal of Medicinal Chemistry, 33(7)， 1924-9; 1990、 WO 95/23799、 WO 97/30049、 AT 406770、 W0 2003/080606、 W0 2007/054764。 一般地，先用靛紅作原料 通過開環(huán)、重氮化、氫化、甲基化制得1-甲基吲唑-3-羧酸，以檸檬酸 作原料，經(jīng)過氧化、曼尼奇反應(yīng)、氫化得到3ci-高托品烷胺；再用高托 品烷胺與氯化后的l-甲基吲唑-3-羧酸反應(yīng)制得格拉司瓊。格拉司瓊與 鹽酸反應(yīng)得到格拉司瓊鹽酸鹽。實驗過程中發(fā)現(xiàn)，高托品烷胺化學(xué)性質(zhì) 活潑，久置后易因光照變黃，且易與空氣中的二氧化碳和水反應(yīng)成碳酸 鹽，影響下一步反應(yīng)的進行，且高托品垸胺為液體，因此，不便于儲存 及運輸。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種原料性能穩(wěn)定、便于貯存和運輸，工藝簡 單易行，產(chǎn)品純度高的用高托品烷胺鹽制備鹽酸格拉司瓊的方法。 本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的
本發(fā)明用高托品烷胺鹽制備鹽酸格拉司瓊的方法，包括如下步驟(1) 將溶劑、氯化劑和l-甲基B引唑-3-羧酸放入容器中攪拌；
(2) 在容器中加入催化劑，攪拌；
(3) 蒸干溶劑，得固體粉末；
(4) 在粉末中加入溶劑，縛酸劑和高托品烷胺鹽，攪拌，溶液為 黃色透明時，停止攪拌；
(5) 用水和飽和碳酸氫鈉液洗滌；
(6) 加入無水碳酸鉀，攪拌干燥，過濾，常壓回收溶劑后，減壓 蒸盡溶劑；
(7) 在殘液中加入氯化氫的乙醇溶液調(diào)pH值至2-3;
(8) 結(jié)晶，過濾得粗品；
(9) 將粗品重結(jié)晶，得鹽酸格拉司瓊精品。
在步驟(1)中攪拌30分鐘，在步驟(2)中攪拌3 5小時，在步
驟(3)中蒸干溫度為30 60°C，在步驟(4)中攪拌2 28小時。
縛酸劑與高托品烷胺鹽的摩爾比為2 30，高托品烷胺鹽與1-甲基
吲唑-3-羧酸的摩爾比為0. 5 5。
溶劑為二氯甲垸或三氯甲烷或二氯乙烷或四氫呋喃或乙酸乙酯或
乙醚或二氧六環(huán)或上述物質(zhì)的混合物。
氯化劑為氯化亞砜或二氯化砜或草酰氯或五氯化磷或三氯化磷。
縛酸劑為三甲胺或三乙胺或吡啶或叔胺或二甲胺或二乙胺。
所用的高托品烷胺鹽包括高托品垸胺的二鹽酸鹽或硫酸鹽或二硫
酸氫鹽或磷酸氫鹽或二磷酸二氫鹽或硝酸鹽或二乙酸鹽或二磷酸三高
托品垸胺鹽。
重結(jié)晶溶劑包括水或甲醇或乙醇或丙醇或異丙醇或正丁醇。 以二氯甲垸作溶劑，以三乙胺作縛酸劑，以草酰氯作氯化劑，以N， N-二甲基甲酰胺作催化劑，在步驟(5)之后用飽和含食鹽水洗滌。
久置后的高托品烷胺顏色發(fā)黃、且有碳酸鹽析出，若不進行純化會 影響格拉司瓊產(chǎn)品的色澤及純度，若進行純化會損失高托品烷胺且操作 復(fù)雜。通過研究，我們發(fā)現(xiàn)高托品烷胺鹽的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，久置無變化， 用它進行鹽酸格拉司瓊的合成收率穩(wěn)定，反應(yīng)徹底，粗品純度更高，通 過重結(jié)晶可得到高純度的鹽酸格拉司瓊。
本發(fā)明制備鹽酸格拉司瓊方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，用高托品垸胺鹽 代替高托品垸胺，排除了高托品垸胺久置后產(chǎn)生的雜質(zhì)對反應(yīng)的影響，由于高托品垸胺鹽化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定且為固體，便于儲存和運輸，適合工業(yè) 化生產(chǎn)。本發(fā)明所用高托品垸胺鹽比高托品垸胺更穩(wěn)定，并易于運輸和 儲存，且易于得到更高純度的格拉司瓊。本發(fā)明所涉及的步驟操作方便， 條件溫和；用的試劑都為常用試劑、無害且價格較低。
具體實施例方式
本發(fā)明提供了一種鹽酸格拉司瓊的合成方法。合成步驟包括先將1-
甲基吲唑-3-羧酸加入非質(zhì)子溶劑中，降溫并在攪拌下滴加?；瘎?，加 入催化量的N， N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)3 5小時得到1-甲基吲唑-3-甲 酰氯；蒸干后溶于非質(zhì)子溶劑中，加入縛酸劑和高托品烷胺鹽酸鹽，與 酰氯化后產(chǎn)物反應(yīng)2 28小時，經(jīng)過后處理得到鹽酸格拉司瓊粗品，再 經(jīng)過重結(jié)晶得到鹽酸格拉司瓊精制品。
用高托品烷胺鹽酸鹽為起始原料，按以下路線反應(yīng)制得鹽酸格拉司瓊。
下面的實施實例將對本發(fā)明做進一步的解釋，但是本發(fā)明并不僅僅 局限于這些實施例，這些實施例不以任何方式限制并發(fā)明的范圍。本領(lǐng) 域的技術(shù)人員在權(quán)利要求的范圍內(nèi)所做出的某些改變和調(diào)整也應(yīng)認為 屬于本發(fā)明的范圍。
實施例1:
將3000ml 二氯甲烷、71. lgl-甲基吲唑-3-羧酸、34. 6ml草酰氯加 入5000ml三口瓶中，攪拌。滴加入7. lmlN， N-二甲基甲酰胺，攪拌反 應(yīng)4小時。蒸掉二氯甲垸，重新加入3000ml 二氯甲烷溶解，加入130g 高托品烷胺鹽酸鹽、180ml三乙胺，攪拌至次日。溶液為黃色透明。停 止攪拌，用飽和碳酸氫鈉液洗漆三次。加入無水碳酸鉀，攪拌干燥。過 濾，常壓回收二氯甲垸后，減壓蒸盡溶劑，加入1000ml無水乙醇，用
6氯化氫的乙醇溶液調(diào)ra值至2 3。加入晶種結(jié)晶。過濾，得粗品。用
水和乙醇重結(jié)晶，得到最終產(chǎn)物110. 7克。收率87. 7%。熔點290. 2 291. 1 。C。
該實例為本發(fā)明的優(yōu)選方案。
實施例2:
將6000ml三氯甲垸、142.2gl-甲基吲唑-3-羧酸、100ml 二氯亞砜 加入10000ml三口瓶中，攪拌。滴加入14.2mlN， N-二甲基甲酰胺，攪 拌反應(yīng)4小時。蒸掉三氯甲烷，重新加入3000ml三氯甲垸溶解，加入 188g高托品垸胺硫酸鹽、130ml 二甲胺，攪拌至次日。溶液為黃色透明。 停止攪拌，用飽和碳酸氫鈉液洗滌三次。用水加130mll2N鹽酸萃取。 測得Wi值為2 3。用水加20ral鹽酸萃取2次。合并水相，用三氯甲烷 洗滌一次。用三氯甲垸加10N的氫勢化鈉液萃取，PH值為10 11。用 三氯甲垸萃取兩次，合并三氯甲垸層。用飽和碳酸氫鈉液洗滌一次。用 飽和食鹽水洗滌一次。加入無水碳酸鉀，攪拌干燥。過濾，常壓蒸餾， 加入2000ml無水乙醇，用氯化氫的乙醇溶液調(diào)PH值至2 3。加入晶種 結(jié)晶。過濾，得粗品。用水和乙醇重結(jié)晶，得到最終產(chǎn)物200.7克。收 率77.5%。熔點290.8 291.0。C。
實施例3:
將6000ml乙酸乙酯、142.2gl-甲基卩引唑-3-羧酸、50ml三氯氧磷加 入10000ml三口瓶中，攪拌。滴加入14.2mlN， N-二甲基甲酰胺，攪拌 反應(yīng)4小時。蒸掉乙酸乙酯，重新加入3000ml乙酸乙酯溶解，加入260g 高托品烷胺硫酸二氫鹽、240ml二乙胺，攪拌至次日。溶液為黃色透明。 停止攪拌，用水洗滌1次，飽和碳酸氫鈉液洗滌兩次。用水加130mll2N 鹽酸萃取。測得PH值為2 3。用水加20ml鹽酸萃取2次。合并水相， 用乙酸乙酯洗滌一次。用乙酸乙酯加10N的氫氧化鈉液萃取，PH值為 10 11。用乙酸乙酯萃取兩次，合并乙酸乙酯層。用飽和碳酸氫鈉液洗 滌一次。用飽和食鹽水洗滌一次。加入無水碳酸鉀，攪拌干燥。過濾， 常壓蒸餾，加入2000ml無水乙醇，用氯化氫的乙醇溶液調(diào)PH值至2 3。 加入晶種結(jié)晶。過濾，得粗品。用水和乙醇重結(jié)晶，得到最終產(chǎn)物178.4 克。收率68.8%。熔點290. 4 290. 7 。C。
實施例4:
將3000ml四氫呋喃、71. lgl-甲基吲唑-3-羧酸、50ml五氯化磷加入5000ml三口瓶中，攪拌。滴加入7. lmlN， N-二甲基甲酰胺，攪拌反 應(yīng)4小時。蒸掉四氫呋喃，重新加入3000ml四氫呋喃溶解，加入82g 高托品烷胺磷酸鹽、180ml三乙胺，攪拌至次日。溶液為黃色透明。停 止攪拌，濃縮至干，加入3000ml 二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉液洗滌兩 次。用水加65mll2N鹽酸萃取。測得PH值為2 3。用水加10ml鹽酸萃 取2次。合并水相，用二氯甲垸洗滌一次。用二氯甲垸加ION的氫氧化 鈉液萃取，PH值為10 11。用二氯甲垸萃取兩次，合并二氯甲烷層。 用飽和碳酸氫鈉液洗滌一次。用飽和食鹽水洗滌一次。加入無水碳酸鉀， 攪拌干燥。過濾，常壓蒸餾，加入1000ml無水乙醇，用氯化氫的乙醇 溶液調(diào)PH值至2 3。加入晶種結(jié)晶。過濾，得粗品。用水和乙醇重結(jié) 晶，得到最終產(chǎn)物90. l克。收率69.7%。熔點290. 0 290. 7 °C。 實施例5:
將3000ml 二氯甲垸、71. lgl-甲基吲唑-3-羧酸、34. 6ml草酰氯加 入5000ml三口瓶中，攪拌。滴加入7. lmlN， N-二甲基甲酰胺，攪拌反 應(yīng)4小時。蒸掉二氯甲垸，重新加入3000ml 二氯甲烷溶解，加入85g 高托品垸胺磷酸氫鹽、180ml三乙胺，攪拌至次日。溶液為黃色透明。 停止攪拌，用飽和碳酸氫鈉液洗滌兩次。用水加65mll2N鹽酸萃取。測 得PH值為2 3。用水加10ml鹽酸萃取2次。合并水相，用二氯甲烷洗 滌一次。用二氯甲烷加10N的氫氧化鈉液萃取，PH值為10 11。用二 氯甲烷萃取兩次，合并二氯甲烷層。用飽和碳酸氫鈉液洗滌一次。用飽 和食鹽水洗滌一次。加入無水碳酸鉀，攪拌干燥。過濾，常壓蒸餾，加 入1000ml無水乙醇，用氯化氫的乙醇溶液調(diào)PH值至2 3。加入晶種結(jié) 晶。過濾，得粗品。用水和乙醇重結(jié)晶，得到最終產(chǎn)物92.6克。收率 71.7%。熔點290. 2 291. 1°C。 實施例6:
將3000ml 二氯甲垸、71.1gl-甲基吲唑-3-羧酸、34. 6ml草酰氯加 入5000ml三口瓶中，攪拌。滴加入7. lmlN, N-二甲基甲酰胺，攪拌反 應(yīng)4小時。蒸掉二氯甲烷，重新加入3000ml 二氯甲垸溶解，加入85g 高托品垸胺磷酸氫鹽、180ml三乙胺，攪拌至次日。溶液為黃色透明。 停止攪拌，用飽和碳酸氫鈉液洗滌兩次。用水加65mll2N鹽酸萃取。測 得PH值為2 3。用水加10ml鹽酸萃取2次。合并水相，用二氯甲烷洗 滌一次。用二氯甲烷加ION的氫氧化鈉液萃取，PH值為10 11。用二氯甲烷萃取兩次，合并二氯甲烷層。用飽和碳酸氫鈉液洗滌一次。用飽 和食鹽水洗滌一次。加入無水碳酸鉀，攪拌干燥。過濾，常壓蒸餾，加
入1000ml無水乙醇，用氯化氫的乙醇溶液調(diào)PH值至2 3。加入晶種結(jié) 晶。過濾，得粗品。用水和乙醇重結(jié)晶，得到最終產(chǎn)物92.6克。收率 69.8%。熔點- 290. 5 291.8 0C。
本發(fā)明最大的優(yōu)點是使用高托品烷胺鹽合成鹽酸格拉司瓊，解決了 高托品垸胺久置導(dǎo)致質(zhì)量下降，反應(yīng)收率降低的問題；同時，提高了鹽 酸格拉司瓊粗品的純度，使其純化工藝更簡單，從而節(jié)約成本。
權(quán)利要求
1、用高托品烷胺鹽制備鹽酸格拉司瓊的方法，包括如下步驟(1)將溶劑、氯化劑和1-甲基吲唑-3-羧酸放入容器中攪拌；(2)在容器中加入催化劑，攪拌；(3)蒸干溶劑，得固體粉末；(4)在粉末中加入溶劑，縛酸劑和高托品烷胺鹽，攪拌，溶液為黃色透明時，停止攪拌；(5)用水和飽和碳酸氫鈉液洗滌；(6)加入無水碳酸鉀，攪拌干燥，過濾，常壓回收溶劑后，減壓蒸盡溶劑；(7)在殘液中加入氯化氫的乙醇溶液調(diào)pH值至2-3；(8)結(jié)晶，過濾得粗品；(9)將粗品重結(jié)晶，得鹽酸格拉司瓊精品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在步驟(1)中攪拌30 分鐘，在步驟(2)中攪拌3 5小時，在步驟(3)中蒸干溫度為30 6(TC，在步驟(4)中攪拌2 28小時。
3、根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于縛酸劑與高托品垸胺 鹽的摩爾比為2 30，高托品垸胺鹽與1-甲基吲唑-3-羧酸的摩爾比為 0. 5 5。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于溶劑為二氯甲烷或三 氯甲烷或二氯乙烷或四氫呋喃或乙酸乙酯或乙醚或二氧六環(huán)或上述物 質(zhì)的混合物。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于氯化劑為氯化亞砜或 二氯化砜或草酰氯或五氯化磷或三氯化磷。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于縛酸劑為三甲胺或三 乙胺或吡啶或其它叔胺。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所用的高托品烷胺鹽 包括高托品烷胺的二鹽酸鹽或硫酸鹽或二硫酸氫鹽或磷酸氫鹽或二磷 酸二氫鹽或硝酸鹽或二乙酸鹽或二磷酸三高托品烷胺鹽。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于重結(jié)晶溶劑包括水或甲醇或乙醇或丙醇或異丙醇或正丁醇。
9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于以二氯甲垸作溶劑，以三乙胺作縛酸劑，以草酰氯作氯化劑，以N， N-二甲基甲酰胺作催化劑，在步驟(5)之后用飽和含食鹽水洗滌。
全文摘要
本發(fā)明涉及用高托品烷胺鹽制備鹽酸格拉司瓊的方法，解決已有的格拉司瓊制備用高托品烷胺為原料化學(xué)性質(zhì)活潑，不便貯存和運輸，所得格拉司瓊純度低的問題。用高托品烷胺鹽制備鹽酸格拉司瓊的方法，包括如下步驟(1)將溶劑、氯化劑和1-甲基吲唑-3-羧酸放入容器中攪拌；(2)在容器中加入催化劑，攪拌；(3)蒸干溶劑，得固體粉末；(4)在粉末中加入溶劑，縛酸劑和高托品烷胺鹽，攪拌，溶液為黃色透明時，停止攪拌；(5)用水和飽和碳酸氫鈉液洗滌；(6)加入無水碳酸鉀，攪拌干燥，過濾，常壓回收溶劑后，減壓蒸盡溶劑；(7)在殘液中加入氯化氫的乙醇溶液調(diào)pH值至2-3；(8)結(jié)晶，過濾得粗品；(9)將粗品重結(jié)晶，得鹽酸格拉司瓊精品。
文檔編號C07D451/14GK101475569SQ200810148020
公開日2009年7月8日 申請日期2008年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月25日
發(fā)明者嘯 劉, 樂 張, 宏 張, 林 艾 申請人:中國醫(yī)藥集團總公司四川抗菌素工業(yè)研究所