專利名稱：制備3—甲基氨基—1—(2—噻吩基)—1—丙醇化合物的方法
技術領域：
本發明涉及一種藥用化合物的制備方法，具體講涉及一種合成3—甲基氨 基一1—(2—噻吩基)一1 一丙醇的方法。
背景技術：
由于3—甲基氨基一1—(2—噻吩基)一1一丙醇是合成抗抑郁癥藥 (duloxetineHCl，Cymbalta)的重要中間體，所以引起了藥物合成工作者對其制 備方法的興趣。
在已有技術中，在曼尼烯反應條件下(C.Mannich， G.Heilner， Chore. Ber. 1922， 55， 362-365)，由式V化合物和式R2NH2垸基胺在多聚甲醛存在下合成式 ir的仲氨基酮是困難的，因為牛成的式II'仲氨基酮中大多直接作為起始原
料發生第二次氨甲基化反應，結果得到主產物為式in'化合物<formula>formula see original document page 5</formula>
這種情況特別適用于2-乙酰噻吩(Va)與一甲胺鹽酸鹽在多聚甲醛存在下 進行反應，結果只生成二聚物III，沒有所需要的單體II (F. F. Blicke， J. H. Burckhalter, J. <formula>formula see original document page 5</formula>
在已有技術中，2-乙酰噻吩、 一甲胺鹽酸鹽和多聚甲醛反應，結果只生成 二聚物，若想獲得單體產物，需要將二聚物或其鹽R2NH2烷基胺存在下再次進 行反應。
專利號為ZL03820305.7的專利中公開了一種制備式III' 二聚物來制備單 烷基氨基酮的方法，其中由式V與R2NH2烷基胺和過甲醛反應生成二聚體，再 由二聚體生成單烷基氨基酮。
該發明缺陷為該發明僅僅在于由式V、 R2NH2烷基胺和甲醛反應僅生成 二聚體，而且沒有公開將單烷基氨基酮進一步還原成單烷基氨基醇。
發明內容
本發明人通過大量試驗，找到了一種合成3—甲基氨基一1—(2—噻吩基) 一l一丙醇的新方法。
本發明人提出了利用2—乙酰噻吩、多聚甲醛和一甲胺鹽酸鹽反應生成3 —甲基氨基一1一(2—噻吩基)一l一丙酮鹽酸鹽和二聚體的混合物，繼而在不分 離的條件下將二聚體轉化為3—甲基氨基一1一(2—噻吩基)一1一丙酮，最后再 將其還原為3—甲基氨基一1一(2—噻吩基)一1—丙醇的方法，該方法具有操作 簡單、易于控制、產率高、成本低等特點。 本發明提供的技術方案為(1)在C卜3的低級醇和無機酸存在下，將2-乙酰噻吩、多聚甲醛與一甲胺鹽 酸鹽反應，得式113—甲基氨基一1一(2—噻吩基)一l一丙酮鹽酸鹽和式III
的混合物:<formula>formula see original document page 7</formula>(2)在步驟(1)所得的混合物中，加入一甲胺鹽酸鹽和水并加熱，使式III化<formula>formula see original document page 7</formula>
合物分解為式II和式IV;式IV進一步與一 甲胺鹽酸鹽反應得到式II;<formula>formula see original document page 7</formula>
(3)用KBH4還原式II得式I化合物
<formula>formula see original document page 8</formula>
本發明提供的方法，將2-乙酰噻吩、 一甲胺鹽酸鹽和多聚甲醛進行反應，
生成了二聚體m和3—甲基氨基一i一(2—噻吩基)一i一丙酮鹽酸鹽(n)，其
中，式11的質量百分比含量為35 85%， 二聚體III為15 60%;在所得混合物
中直接進行二聚體分解反應，生成式n和式iv，隨后式iv進一步與一甲胺鹽酸 鹽反應生成式n化合物；再用硼氫化鉀將式n還原成式i。 本發明提供的制備方法的反應條件和工藝過程為
步驟(1)中2-乙酰噻吩、多聚甲醛、 一甲胺鹽酸鹽、無機酸反應的質
量比為1: 0.25 0.5: 0.6 2.5: 0.002 0.9， d—3的低級醇的質量為以上四種原料 質量總和的0.5 1.8倍；
步驟(2)中其中式m和式n的混合物、 一甲胺鹽酸鹽、水的質量比為1:
0.2 0.75: 1.5 5，反應溫度為90 120°C;
步驟(3)中加入步驟(l)中2-乙酰噻吩質量的10~30%的硼氫化鉀還原。 其工藝過程為
(i)式m和式n混合物的制備
① 2-乙酰噻吩、多聚甲醛、 一甲胺鹽酸鹽和無機酸按質量比l:0.25 0.5:0.6
2.5: 0.002 0.9稱量，稱量以上四種原料質量總和的0.5 1.8倍的C1 C3 的醇，加熱至60 85"反應5 9小時；
② 冷卻至o 5。c結晶2 4個小時，過濾，得式m和式n的混合物；
產物中式II的含量為35 85%， 二聚體為15 60%。
(2) 式II的制備
③將上述混合物、 一甲胺鹽酸鹽和水，按質量比為l: 0.2 0.75: 1.5 5的比 例稱取，在90 120。C溫度條件下反應10 25小時得式II的水溶液； 其中，二聚體m轉變成單體II的反應轉化率為93 98%。
(3) 式I化合物的制備
將上述式II的水溶液冷卻至25'C以下，在4小時內分次加入硼氫化鉀，加 入硼氫化鉀的質量為步驟(l)中添加的2-乙酰噻吩質量的10~30%，控制反應 溫度在25。C以下，優選5 25。C，最優選10 2(TC，再升溫至20 35"，優 選28 32。C;
⑤加入1 2倍體積甲苯，在溫度為0 20"滴加30%氫氧化鈉溶液；分層后，
水層加1 2倍甲苯萃取； 合并有機層，用水洗滌，用元明粉干燥有機層，；
⑦在0 5。C條件下結晶1 3小時，過濾，在8(TC以下、優選20 80。C、最 優選30 7(TC真空干燥。
本發明提供的方法的優點為
1. 本發明提供的方法，將2-乙酰噻吩與一甲胺鹽酸鹽在多聚甲醛存在下生成 二聚體和單體，從而使得第二步驟中由二聚體反應制得單體的反應過程縮 短，反應效率提高，節約成本，增加產量。
2. 本發明采用的"一釜式"制備方法，將2-乙酰噻吩與一甲胺鹽酸鹽在多聚 甲醛存在下生成二聚體和單體的混合物，在不將單體從混合物中分離出來的 情況下，直接進行二聚體的分解反應再經還原，得到3—甲基氨基一1一(2 一噻吩基)一l一丙醇，從而簡化了反應過程，提高了反應效率，減少了原料的損失。
3. 本發明的收率高，其中反應第一步制備式n和式m的混合物中單體的含量比
例為35 85%，反應第二步制備式II化合物的反應轉化率為93 98%，以 2-乙酰噻吩為起始原料，整個反應的總收率為56—65%。
4. 本發明的反應制得的3—甲基氨基一1一(2—噻吩基)一1一丙醇的純度高，可 達99.5%以上。
5. 本發明所述的制備方法具有操作簡單、易于控制等優點。
具體實施例方式
下面對本發明所述制備方法做進一步的描述，但這些描述僅僅在于解釋本
發明，并不對申請待批的權利要求保護范圍構成限制。 實施例l
1. 制備式m和式n的混合物
將異丙醇400ml、多聚甲醛75g、 一甲胺鹽酸鹽160g、 31%鹽酸10ml和 2-乙酰噻吩200g的混合物回流反應8.5小時。冷卻至0 5"，攪拌結晶2小 時后抽濾，濾餅經烘干得式III和式II的混合物310g;
經高效液相色譜分析儀測定，以上所得的混合物中3—甲基氨基一1一(2 一噻吩基)一l一丙酮鹽酸鹽質量百分含量為45%， 二聚體50%。
2. 制備3-甲基氨基-1- (2-噻吩基)-l-丙酮鹽酸鹽
將步驟1中所得的式III和式1I混合物280g、水1150ml和一甲胺鹽酸鹽195g 混合，加熱回流反應22小時；冷卻至10。C，得3-甲基氨基-1- (2-噻吩基)-l隱 丙酮鹽酸鹽水溶液。
3. 制備3-甲基氨基-1- (2-噻吩基)-l-丙醇
在步驟2所得的3-甲基氨基-1- (2-噻吩基)-l-丙酮鹽酸鹽水溶液中，在4
小時內，在溫度10 15。C下，分批加入硼氫化鉀40g，加完后自然升溫至3(TC; 加入甲苯520ml，在溫度為15。C以下滴加30%氫氧化鈉溶液250g;分層，水 層加甲苯520ml萃取；合并有機層，加水100ml洗滌，用元明粉干燥有機層， 過濾，用冰水冷卻，有機層在5"C結晶3小時；過濾，于80。C真空干燥，得3 一甲基氨基一1一(2—噻吩基)一1一丙醇。以2-乙酰噻吩計，反應總收率62.5%。 實施例2
1. 制備式m和式n的混合物
將無水乙醇960ml、多聚甲醛95g、 一甲胺鹽酸鹽458g、 31。/。鹽酸115g和 2-乙酰噻吩200g的混合物回流反應5小時；冷卻至0"，攪拌結晶2小時后抽 濾，濾餅經烘干得式III和式II的混合物280g。
經高效液相色譜分析儀測定，以上所得的混合物中3—甲基氨基一1一(2 —噻吩基)一1—丙酮鹽酸鹽質量百分含量為81%， 二聚體15%。
2. 制備3-甲基氨基-1- (2-噻吩基)-l-丙酮鹽酸鹽
將步驟1中所得的式III和式n的混合物260g、水1170g、 一甲胺鹽酸鹽65g 混合，加熱混合物回流反應20小時；冷卻至25'C，得3-甲基氨基-1- (2-噻吩 基)-l-丙酮的鹽酸鹽水溶液。經高效液相色譜儀分析測定，以上所得的水溶液 中3-甲基氨基-1- (2-噻吩基)-l-丙酮鹽酸鹽質量百分含量為96.5%， 二聚體含 量為0.7%。
3. 制備3-甲基氨基-1- (2-噻吩基)-l畫丙醇
在歩驟2所得的3-甲基氨基-1- (2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽的水溶液中在4 小時內分批加入硼氫化鉀32g，自然升溫至32'C，保溫反應2小時；加入甲苯 600g，降溫到8"C;在溫度l(TC以下滴加30%氫氧化鈉溶液220g;分層，水
層加甲苯600g萃取；合并有機層，加水100ml洗滌，有機層用元明粉干燥，
過濾，用冰水冷卻，有機層在0"C結晶2小時；過濾，于60。C真空干燥，得3 一甲基氨基一1—(2—噻吩基)一l一丙醇。以2-乙酰噻吩計，反應總收率65%。
權利要求
1、制備下述式I 3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇化合物的方法，其特征在于所述方法包括(1)在低級醇和無機酸存在下，將2-乙酰噻吩和多聚甲醛與一甲胺鹽酸鹽反應，得式II 3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽和式III二聚體的混合物(2)在步驟(1)所得的混合物中，加入一甲胺鹽酸鹽和水并加熱，使式III化合物分解為式II和式IV；式IV進一步與一甲胺鹽酸鹽反應得到式II化合物；(3)用KBH4還原式II得式I化合物
2、 根據權利要求1所述的制備式I化合物的方法，其特征在于所述步驟(l)中所述2-乙酰噻吩、多聚甲醛、 一甲胺鹽酸鹽和無機酸的質量比為1: (X25 0.5: 0.6 2.5: 0.002 0.9。
3、 根據權利要求2所述的制備式I化合物的方法，其特征在于所述步驟 (l)中所述低級醇的質量為2-乙酰噻吩、多聚甲醛、 一甲胺鹽酸鹽和無機酸質量總和的0.5 1.8倍。
4、根據權利要求3所述的制備式I化合物的方法，其特征在于所述步驟<formula>formula see original document page 3</formula> (l)中所述低級醇為C卜3的醇或其混合物，無機酸為鹽酸或硫酸或其混合物。
5、 根據權利要求1所述的制備式I化合物的方法，其特征在于所述步驟(l)中反應溫度為60 85°C ，反應時間為5 9小時。
6、 根據權利要求5所述的制備式I化合物的方法，其特征在于所述步驟(1) 得到的式II和式III的混合物中式II的質量百分比為35 85%。
7、 根據權利要求1所述的制備式I化合物的方法，其特征在于所述步驟(2) 為步驟(i)所得式m和式n的混合物、 一甲胺鹽酸鹽與水的質量比為i:0.2 0.75: 1.5 5。
8、 根據權利要求1所述的制備式I化合物的方法，其特征在于所述步驟(2)的反應溫度為90 120。C。
9、 根據權利要求1的所述制備式I化合物的方法，其特征在于所述步驟(2) 是在步驟(l)得到的式II和式III的混合物中直接進行反應。
10、 根據權利要求1的所述制備式I化合物的方法，其特征在于所述步驟(2) 中用水作溶劑，反應時間為10 25小時。
全文摘要
本發明提供了一種利用2-乙酰噻吩、多聚甲醛和一甲胺鹽酸鹽制備3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法。本發明提供的方法為對其生成3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽和二聚體的混合物不進行分離，直接將其二聚體轉化為3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽后，還原為目的化合物3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。該方法具有操作簡單、易于控制、產率高、成本低等特點。
文檔編號C07D333/20GK101337958SQ200810147229
公開日2009年1月7日 申請日期2008年8月22日 優先權日2008年8月22日
發明者宋志剛, 屠雄飛 申請人:浙江燎原藥業有限公司