喜樹堿相關化合物的合成方法

專利名稱：喜樹堿相關化合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及喜樹堿相關化合物的合成方法。更詳細地說，本發明涉及與具有抗腫瘤活性的喜樹堿類的合成有關的中間體的制備方法以及所述中間體的用途，并且涉及喜樹堿類的全合成。

背景技術：
從中國原產的喜樹(Camptotheca acuminata)的樹皮、根、果實、葉等分離的喜樹堿(以下稱為CPT)是五環生物堿，已知其通過抑制核酸合成而表現出抗腫瘤活性。另一方面，在喜樹堿衍生物中，已報道有誘導腹瀉等的副作用(癌と化學療法17，p115-120，1990)，還存在引起對消化器官的損害的問題，為了降低毒性，增強效果等目的，已經測試了各種衍生物。
本發明者已經報道了比這樣的CPT毒性減輕的化合物，CPT的水溶性半合成衍生物7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜樹堿·鹽酸鹽·三水合物(下文稱為CPT-11)，現在將其廣泛用作抗腫瘤藥(一般名鹽酸伊立替康)。
如CPT-11這樣的喜樹堿類可以通過對從天然材料獲得的CPT進行化學修飾而獲得。
然而，由于從原材料喜樹等天然材料獲得的CPT的量非常低，隨著有用的衍生物CPT-11等的需求量增加，雖然采取了植樹等原材料供應的措施，但可以預期充足量的CPT供給仍然很困難。雖然也試驗了通過全合成的制法，但現狀是仍沒有達到實用化。
作為通過全合成的制法，已知由以下反應式表示的，Shen，W.等的經氨基苯基乙基酮和三環酮的

反應的方法(J.Org.Chem.1993，58，611-617“Concise Total Syntheses of dl-Camptothecinand Related Anticancer Drugs.”)，但該方法仍存在步驟煩雜，而且收率也不高，和只能合成消旋體的問題。

另一方面，雖然Curran，D.P.等通過使用以下反應式表示的芳基異腈和碘代吡啶酮的級聯自由基環化反應的方法(Chem.Eur.J.1998，4，67-83“A General Synthetic Approach to the(20S)-CamptothecinFamily of Antitumor Agents by a Regiocontrolled Cascade RadicalCyclization of Aryl Isonitriles.”)進行了全合成，但提出環化反應的收率不充分，環化后必須進行保護基的脫保護的問題。

另外，雖然根據以下機理，上述Curran，D.P.等合成了CPT類的三環酮部分的合成中的中間體4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶-3-甲醛，
但是這種方法因為需要大量使用工業上易燃的t-BuLi而使危險性升高，而且要求反應溫度為-78℃的反應，因此不可能擴大批量。此外，由于反應體系整體中需要進行復雜的溫度控制，因此它不是工業上實用的反應體系。


發明內容
本發明的目的是通過實用的全合成來有效地提供鹽酸伊立替康和各種喜樹堿衍生物的起始化合物CPT，以及鹽酸伊立替康合成的重要中間體7-乙基-10-羥基喜樹堿等的喜樹堿類。特別地，本發明的目的是分別合成相當于喜樹堿類骨架的AB環部分的中間體和相當于CDE環部分的中間體，并進一步用這些中間體合成喜樹堿類。

具體實施例方式 本發明人對這些情況進行了廣泛研究，關于AB環部分，以化合物(a)(5-羥基-2-硝基苯甲醛)
作為起始物質，有效地制備了相當于CPT骨架的AB環部分的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮，從而發現了穩定地提供CPT及其衍生物的手段，關于CDE環部分，以化合物(k)(2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(MTP))
(式中TMS代表三甲基甲硅烷基，Me代表甲基) 作為起始物質，有效地制備了相當于CPT骨架的CDE環部分的三環酮，從而發現了穩定提供CPT及其衍生物的手段，通過這些手段的適宜組合，建立了不用天然材料的CPT類的全合成方法，從而完成了本發明。
也就是說，本發明涉及根據
(式中R代表保護基)的相當于CPT骨架的AB環部分的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮的制備方法，以及組合了相當于CPT骨架的CDE環部分的三環酮的制備方法的CPT類的全合成方法，所述三環酮的制備方法包括對基于已知的合成路線Curran路線(Josien，H，；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.Chem.Eur.J.1998，4 67-83)和Pharmacia &Upjohn路線(下文稱為P&U路線；Heneger，K.E.；Ashford，S，W.；Baughman，T.A.；Sih，J.C.；Gu，R.L.J.Org.Chem.1997，62，6588-6597)的而建立的合成路線
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，tBu表示叔丁基)進行改良和優化，特別是由2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(化合物(k))或3-羥甲基-4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(化合物(v))合成3-甲酰基-4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(化合物(l))。此外，由于化合物(v)是從化合物(l)合成3-(2-丁烯氧甲基)-4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(化合物(m))的過程中生成的副產物，在上述合成路線中化合物(l)在下面進行描述。
更詳細地說，本發明涉及用于合成喜樹堿類的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮的制備方法，其中從化合物(a)
生成化合物(b)
從化合物(b)生成化合物(c)
從化合物(c)生成(d)
從化合物(d)生成化合物(e)
其特征在于R是可能通過催化還原而脫保護的保護基。
本發明還涉及上述方法，其特征在于可能通過催化還原而脫保護的保護基是芐基。
此外，本發明涉及上述方法，其特征在于所述方法包括一個或多個選自以下的步驟 (1)將化合物(a)、芐基化試劑和堿混合，并在溶劑中加熱攪拌該混合物而獲得化合物(b)的步驟； (2)在惰性氣體氛圍下向化合物(b)中滴加格氏試劑而獲得化合物(c)的步驟； (3)將化合物(c)和氧化劑混合，并攪拌而獲得化合物(d)的步驟；以及 (4)催化還原化合物(d)而獲得化合物(e)的步驟。
此外，本發明涉及上述方法，其中步驟(1)中的溶劑是二甲基甲酰胺。
本發明還涉及上述方法，其中步驟(2)中的格氏試劑是乙烯基溴化鎂。
此外，本發明涉及上述方法，其中步驟(3)中的氧化劑是瓊斯試劑、二氧化錳或TEMPO-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧)-次氯酸鈉。
本發明還涉及分子式(c’)表示的化合物
(式中Bn表示芐基)。
此外，本發明涉及分子式(d’)的化合物
(式中Bn表示)。
本發明還涉及用于合成喜樹堿類的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮的制備方法，其中從化合物(a)
生成化合物(c”)
從化合物(c”)生成化合物(d”)
從化合物(d”)生成化合物(e)
此外，本發明涉及上述方法，其特征在于所述方法包括一個或多個選自以下的步驟 (1)在惰性氣體氛圍下向化合物(a)中滴加格氏試劑而獲得化合物(c”)的步驟； (2)將化合物(C”)和氧化劑混合，并攪拌而獲得化合物(d”)的步驟； (3)催化還原化合物(d”)而獲得化合物(e)的步驟。
本發明還涉及上述方法，其中步驟(1)中的格氏試劑是乙烯基溴化鎂。
此外，本發明涉及上述方法，其中步驟(2)中的氧化劑是瓊斯試劑、二氧化錳或TEMPO-次氯酸鈉。
本發明還涉及由前述方法獲得的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮用于制備喜樹堿類的用途。
此外，本發明涉及喜樹堿類的制備方法，所述方法包括使通過前述方法獲得的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮和三環酮反應。
本發明還涉及用于合成喜樹堿類的三環酮的制備方法，其中從化合物(k)
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)，或化合物(v)
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)生成化合物(l)
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)，從化合物(l)生成化合物(m)
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)，從化合物(m)生成化合物(n)
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基)，從化合物(n)生成化合物(o)
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基)，從化合物(o)生成化合物(p)
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基)，從化合物(p)生成化合物(q)
(式中，Me表示甲基，Et表示乙基)，從化合物(q)生成化合物(r)
(式中，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基)，從化合物(r)生成化合物(s)
(式中，Et表示乙基，Pr表示丙基)，從化合物(s)生成化合物(t)
(式中，Et表示乙基，tBu表示叔丁基)，從化合物(t)生成化合物(h)
(式中，Et表示乙基)，其特征在于所述方法包括一個或多個選自以下的步驟 (1)將化合物(k)、鋰化試劑、甲酰化試劑和碘化試劑混合而獲得化合物(l)的步驟； (2)將化合物(l)、巴豆醇、三乙基甲硅烷和酸混合，并在不用溶劑的條件下反應該混合物而獲得化合物(m)的步驟； (3)將步驟(2)中的副產物化合物(v)和氧化劑及堿混合而獲得化合物(l)的步驟； (4)將化合物(m)、鈀催化劑、堿和相轉移催化劑混合，并在溶劑中煮沸回流該混合物而獲得化合物(n)的步驟； (5)將化合物(n)、鋨催化劑、共氧化劑、堿和不對稱試劑混合而獲得化合物(o)的步驟； (6)將化合物(o)、堿和碘混合，并在醇-水混合液中煮沸回流該混合物而獲得化合物(p)的步驟； (7)將化合物(p)和脫甲硅基化碘化試劑混合而獲得化合物(q)的步驟； (8)通過將化合物(q)、鈀催化劑和堿混合，并在一氧化碳氛圍下于正丙醇中反應該混合物而獲得化合物(r)的步驟； (9)將化合物(r)和脫甲基化試劑混合，并在室溫下反應該混合物而獲得化合物(s)的步驟； (10)在丙烯酸叔丁酯和堿的存在下反應化合物(s)而獲得化合物(t)的步驟。
此外，本發明涉及上述方法，其中步驟(1)中的鋰化試劑是正丁基鋰。
本發明還涉及上述方法，其中步驟(1)中的反應溫度是-30～-40℃的恒溫。
此外，本發明涉及上述方法，其中步驟(3)中的氧化劑是TEMPO-次氯酸鈉。
本發明還涉及上述方法，其中步驟(4)中的堿是碳酸鉀或N，N-二異丙基乙胺。
此外，本發明涉及上述方法，其中步驟(4)中的溶劑是四氫呋喃或二異丙醚-乙腈-水混合液。
本發明還涉及上述方法，其中步驟(5)中的鋨催化劑是鋨(VI)酸鉀。
此外，本發明涉及上述方法，其中在步驟(6)中，相對于化合物(o)而言，碘為4當量。
本發明還涉及上述方法，其中步驟(7)中的脫甲硅基碘化試劑是碘-三氟乙酸銀或N-氯代琥珀酰亞胺-碘化鈉。
此外，本發明涉及上述方法，其中通過純化步驟對化合物(q)進行化學純化，所述純化步驟包括 將通過從化合物(p)生成化合物(q)的步驟獲得的反應產物加入堿性水溶液中并攪拌的步驟； 加入有機溶劑并攪拌后，除去有機層的步驟；以及 使水層成為酸性，并用有機溶劑萃取的步驟。
本發明還涉及上述方法，其中堿性水溶液是氫氧化鈉水溶液。
此外，本發明涉及上述方法，其中有機溶劑是氯仿。
本發明還涉及上述方法，其中通過純化步驟對化合物(q)進行光學純化，所述純化步驟包括 將通過從化合物(p)生成化合物(q)的步驟獲得的反應產物溶解在高極性溶劑中后，積層低極性溶劑的步驟；以及 過濾沉淀物后，在減壓下將濾液濃縮至干的步驟。
此外，本發明涉及上述方法，其中高極性溶劑是氯仿。
本發明還涉及上述方法，其中低極性溶劑是正己烷。
此外，本發明涉及上述方法，其中步驟(10)中的堿是碳酸鉀。
本發明還涉及由上述方法獲得的三環酮用于制備喜樹堿類的用途。
此外，本發明涉及喜樹堿類的制備方法，所述方法包括使由上述方法獲得的三環酮和2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮反應。
本發明還涉及上述方法，其中2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮是由上述方法獲得的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮。
此外，本發明涉及上述方法，其中將三環酮和2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮混合，并在惰性氣體氛圍下反應該混合物。
本發明通過采用這些要素使有效制備相當于CPT骨架的AB環部分的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮成為可能，并且使CPT的全合成的實用化成為可能。另外，關于本發明的制備方法中的中間體化合物(c’)和化合物(d’)，仍沒有它們合成的報告，因此它們是在CPT合成中有用的新化合物。
本發明通過采用這些要素，還使實用地進行具有CPT骨架中的CDE環部分(三環酮部分)的骨架的化合物的不對稱合成法成為可能。
關于CPT骨架的AB環部分(2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮)的合成，2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮的制備方法包括一個或多個以下步驟 (1)從5-羥基-2-硝基苯甲醛(化合物(a))合成5-芐氧基-2-硝基苯甲醛(化合物(b’))的步驟； (2)從化合物(b’)合成1-(5-芐氧基-2-硝基苯酚)-2-丙烯基-1-醇(化合物(c’))的步驟； (3)從化合物(c’)合成1-(5-芐氧基-2-硝基苯酚)-2-丙烯基-1-酮(化合物(d’))的步驟；以及 (4)從化合物(d’)合成2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮(化合物(e))的步驟。
典型的合成路線可以表示為以下的合成路線
(式中，R表示可能通過催化還原而脫保護的保護基)。
在本發明中，只要R是可能通過催化還原而脫保護的保護基，對其沒有特別的限定，典型的實例為芐基、甲氧芐基、2，6-二甲基芐基、4-硝基芐基等芐基醚系保護基，以及芐氧羰基等芐基碳酸酯系保護基，特別地，從試劑成本的角度而言，使用芐基是適宜的。
此外，作為起始物質化合物(a)，可以使用通過已知方法合成的物質，從類似的化合物化學轉變的物質，從各種天然材料等分離、純化的物質，或者含有化合物(a)的天然原料。也可以使用市售試劑。
下面更具體地說明上述步驟(1)～(4)。
在步驟(1)中，將化合物(a)溶解或懸浮在溶劑中，加入芐基化試劑和堿，加熱并攪拌而獲得化合物(b)。
作為溶劑，可以使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、氯仿、乙腈、乙醇、水等，特別地，從溶解性和反應性的角度而言，DMF是優選的。
相對于化合物(a)而言，DMF的使用量可以為3倍或3倍以上，優選為3～20倍量的范圍。
作為芐基化試劑，可以適宜地使用任何通常使用的芐基化試劑。芐基化試劑的具體實例為芐基氯、芐基溴、芐基碘、苯基重氮甲烷、碳酸二芐酯等，特別是可以適宜地使用芐基氯。
芐基化試劑的使用量可以根據試劑適宜地調制，例如在使用芐基氯的情況下，相對于化合物(a)而言，可以使用1～5當量，優選1～2當量。
作為堿，可以適宜地使用任何通常使用的堿。堿的具體實例為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，特別地，可以適宜地使用碳酸鉀。
堿的使用量可以根據試劑適宜地調制，例如在使用碳酸鉀的情況下，相對于化合物(a)而言，使用1～10當量，優選1～4當量。
加熱溫度在60～100℃的范圍內，特別地，在60～80℃的范圍內是優選的。
另外，反應時間在0.5～24小時的范圍內，特別地，在1～20小時的范圍內是優選的。
在步驟(2)中，通過在惰性氣體氛圍下向化合物(b)中滴加格氏試劑而獲得化合物(c)。
作為惰性氣體，可以使用任何氬氣、氦氣、氖氣、氪氣、氙氣、氡氣等的稀有氣體類，或者氮氣等反應性低的氣體，特別地，從成本的角度而言，優選氦氣和氮氣。
作為格氏試劑，可以適宜地使用任何通常使用的格氏試劑。格氏試劑的具體實例為乙烯基溴化鎂、乙烯基氯化鎂、乙烯基碘化鎂等，特別地，可以適宜地使用乙烯基溴化鎂。
格氏試劑的使用量可以根據試劑適宜地調制，例如如果是乙烯基溴化鎂，相對于化合物(b)而言為1～2當量，優選1～1.5當量。
可以將格氏試劑滴加到化合物(b)的溶液中，也可以相反地將化合物(b)的溶液滴加到格氏試劑中，但是為了減少還原型副產物(下文稱為化合物(f))
(式中，R表示可能通過催化還原而脫保護的保護基)，優選將格氏試劑滴加到化合物(b)的溶液中。
關于反應時使用的溶劑量，例如如果是四氫呋喃(以下稱為THF)，其量可以為10～100倍量，特別地，為了減少醇的生成，優選為50～100倍量。
反應溫度優選不超過10℃，特別地，為了減少醇的生成，優選為-78～-40℃。
反應時間為0.1～3小時，特別地，優選為0.5～1小時。
在步驟(3)中，通過將化合物(c)和氧化劑混合，并攪拌而獲得化合物(d)。
氧化劑可以適宜地使用任何通常使用的氧化劑。這種氧化劑的實例為二氧化錳、Dess-Martin試劑(Dess-Martin Periodinane)、瓊斯試劑(Na2Cr2O7/H2SO4)、PCC、PDC、DMSO/草酰氯/三乙胺(Swern氧化)、TEMPO-次氯酸鈉等，特別地，優選使用二氧化錳、Dess-Martin試劑、瓊斯試劑和TEMPO-次氯酸鈉。
這些氧化劑優選在使用前剛剛制備，例如如果是二氧化錳，可以適宜地使用在使用前從高錳酸鉀和硫酸錳制備的二氧化錳。
氧化劑的使用量可以根據試劑而適宜地調制，例如如果是二氧化錳，相對于化合物(c)而言，其量為2～50倍量，優選4～10倍量。
作為溶劑，可以適宜地使用例如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯等，特別地，優選為氯仿和二氯甲烷。
溶劑的使用量為5～50倍量，優選為10～20倍量。
反應時間為1～48小時，特別地，優選為1～18小時。
在步驟(4)中，可以通過催化還原化合物(d)而獲得化合物(e)。
作為還原用催化劑，可以適宜地使用鈀-碳、氫氧化鈀-碳、銠-氧化鋁等，特別地，優選為鈀-碳和氫氧化鈀-碳。
相對于化合物(d)而言，還原用催化劑的使用量為0.01～0.5當量，優選為0.05～0.2當量。
作為溶劑，可以適宜地使用任何通常使用的溶劑，但從溶解性的角度而言，乙酸乙酯是優選的。
相對于化合物(d)而言，溶劑的使用量為5～50倍量，優選為10～20倍量。
反應時間在0.1～24小時的范圍內，特別地，優選在1～3小時的范圍內。
此外，經上述步驟(1)至步驟(4)不合成化合物(e)，而可以從化合物(a)
生成化合物(c”)
從化合物(c”)生成化合物(d”)
從化合物(d”)可生成化合物(e)
在該合成路線中，可以通過在惰性氣體氛圍下將格氏試劑滴加到化合物(a)中而獲得化合物(c”)。此外，可以通過將化合物(c”)和氧化劑混合，并攪拌而獲得化合物(d”)，可以通過催化還原化合物(d”)而獲得化合物(e)。這里可以使用的格氏試劑和氧化劑與上述步驟(2)和步驟(3)中的相同。在該合成路線中，由于不用保護基，因此可以簡便地進行AB環部分的合成。
此外，通過使步驟(4)或上述合成路線獲得的化合物(e)和三環酮反應可以制備喜樹堿類似物，作為這樣的三環酮，可以使用例如化合物(h)
關于CPT骨架的CDE環部分(三環酮部分)的合成，經以下的合成路線進行三環酮的制備。

式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，tBu表示叔丁基)。
作為上述合成路線中的起始化合物化合物(K)，可以使用通過前述的Curran路線(Josien，H，；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.Chem.Eur.J.1998，4，67-83)合成的化合物，從類似的化合物化學轉變的化合物，從各種天然材料分離、純化的化合物，或者含有化合物(k)的天然材料本身。
上述的合成路線中的三環酮的優選合成方法包括以下12個步驟中的一個或多個 (1)在從2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(以下稱為化合物(k))合成4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-3-吡啶甲醛(以下稱為化合物(l))的步驟中，使用正丁基鋰作為堿，在-30～-40℃的恒溫下反應； (2)在從化合物(l)合成3-(2-丁烯氧甲基)-4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(以下稱為化合物(m))的步驟中，不使用反應溶劑； (3)在從3-羥甲基-4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(以下稱為化合物(v))合成化合物(l)的步驟中，使用TEMPO-次氯酸鈉作為氧化劑； (4)在從化合物(m)合成4-乙基-8-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-1H-吡喃[3，4-c]吡啶(以下稱為化合物(n))的步驟中，使用二異丙醚、乙腈和水的混合液作為反應溶劑，并使用N，N-二異丙基乙胺作為堿； (5)在從化合物(n)合成(S)-4-乙基-3，4-二氫-3，4-二羥基-8-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-1H-吡喃[3，4-c]吡啶(以下稱為化合物(o))的步驟中，使用鋨(VI)酸鉀作為鋨催化劑； (6)在從化合物(o)合成(S)-4-乙基-3，4-二氫-4-羥基-8-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-3-氧-1H-吡喃[3，4-c]吡啶(以下稱為化合物(p))的步驟中，使用4當量的碘進行煮沸回流； (7)在從化合物(p)合成(S)-4-乙基-3，4-二氫-4-羥基-6-碘-8-甲氧基-3-氧-1H-吡喃[3，4-c]吡啶(以下稱為化合物(q))的步驟中，使用于醋酸中的N-氯代琥珀酰亞胺-碘化鈉； (8)在化學純化化合物(q)的步驟中，添加氫氧化鈉水溶液等堿性水溶液使溶液呈堿性，用氯仿等的有機溶劑進行洗滌，接著用氯仿等有機溶劑萃取呈酸性的水層； (9)在光學純化化合物(q)的步驟中，將化合物(q)溶解在氯仿等的高極性溶劑中，用正己烷等的低極性溶劑進行積層，過濾獲得的沉淀物，并濃縮濾液； (10)在從化合物(q)合成(S)-4-乙基-3，4-二氫-4-羥基-8-甲氧基-3-氧-1H-吡喃[3，4-c]吡啶-6-羧酸丙酯(以下稱為化合物(r))的步驟中，使用醋酸鈀作為鈀催化劑； (11)在從化合物(r)合成(S)-4-乙基-3，4，7，8-四氫-4-羥基-3，8-二氧-1H-吡喃[3，4-c]吡啶-6-羧酸丙酯(以下稱為化合物(s))的步驟中，在室溫下進行反應； (12)在從化合物(s)合成(S)-4-乙基-3，4，8，10-四氫-4，6-二羥基-3，10-二氧-1H-吡喃[3，4-f]indolidin-7-羧酸1，1-二甲基乙基酯(以下稱為化合物(t))的步驟中，使用碳酸鉀進行Michel加成反應。
此外，(13)在從(S)-4-乙基-7，8-二氫-4-羥基-1H-吡喃[3，4-f]indolidin-3，6，10(4H)-三酮(以下稱為化合物(h))和化合物(e)獲得SN-38的步驟中，通過在惰性氣體氛圍下進行反應，可以適宜地獲得SN-38。
以下將對上述13個步驟進行具體說明。
在(1)中，通過將化合物(k)溶于溶劑中，加入鋰化試劑、甲酰化試劑和碘化試劑，并攪拌而獲得化合物(l)。
作為溶劑，可以使用四氫呋喃(THF)、二乙醚、己烷、庚烷等，特別地，從溶解性和反應性的角度而言，THF是優選的。
作為鋰化試劑，可以適宜地使用任何通常使用的鋰化試劑。鋰化試劑的具體實例為正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙胺基鋰(LDA)、二(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(LiHMDS)等，特別地，從操作和反應性的角度而言，可以適宜地使用正丁基鋰。
鋰化試劑的使用量可以根據試劑而適宜地調制，例如在使用正丁基鋰的情況下，相對于化合物(k)而言，其用量為2～10當量，優選2～5當量。
甲酰化試劑的具體實例為N-甲酰基-N，N’，N’-三甲基乙二胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等，考慮后續的碘化反應，可以適宜地使用N-甲酰基-N，N’，N’-三甲基乙二胺。
關于甲酰化試劑的使用量，例如在使用N-甲酰基-N，N’，N’-三甲基乙二胺的情況下，相對于化合物(k)而言，其為1～10當量，優選為1～3當量。
作為碘化試劑，可以使用碘、N-碘代琥珀酰亞胺(NIS)等，特別地，從成本和反應性的角度而言，碘是優選的。
相對于化合物(k)而言，碘化試劑的使用量為1～10當量，優選為1～5當量。
反應溫度在0～-78℃的范圍內，優選為-30～-40℃的恒溫。
在(2)中，通過將巴豆醇、三乙基甲硅烷和酸加入化合物(l)中，并在不用溶劑的條件下攪拌而獲得化合物(m)。
相對于化合物(l)而言，巴豆醇的使用量為1～10當量，優選為2～5當量。
相對于化合物(l)而言，三乙基甲硅烷的使用量為1～10當量，優選為1～4當量。
作為酸，可以使用三氟乙酸(TFA)、硫酸、甲磺酸、鹽酸等，特別地，從反應性的角度而言，TFA是優選的。
關于酸的使用量，例如在TFA的情況下，相對于化合物(l)而言，其為1～15當量，優選為5～10當量。
在(3)中，通過將(2)中的副產物化合物(v)溶解在溶劑中，并加入氧化劑和堿，攪拌而獲得化合物(l)。
作為溶劑，可以適宜地使用任何通常使用的溶劑。作為這種溶劑，可以列舉二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、正己烷等，特別地，從反應性的角度而言，甲苯和正己烷是優選的。
作為氧化劑，可以列舉二氧化錳、Dess-Martin試劑(Dess-MartinPeriodinane)、瓊斯試劑(Na2Cr2O7/H2SO4)、PCC、PDC、DMSO-草酰氯-三乙胺(Swern氧化)、TEMPO-次氯酸鹽，特別地，優選為TEMPO-次氯酸鹽，更優選為TEMPO-次氯酸鈉。
關于氧化劑的使用量，例如在TEMPO-次氯酸鈉的情況下，相對于化合物(v)而言，TEMPO為0.001～0.1當量，優選為0.005～0.02當量。另外，次氯酸鈉的用量為1～5當量，優選為1～2當量。
作為堿，可以適宜地使用任何通常使用的堿。作為這種堿，可以列舉碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙胺等，特別地，碳酸氫鈉是優選的。
關于堿的使用量，例如在碳酸氫鈉的情況下，相對于化合物(v)而言，碳酸氫鈉的用量為1～10當量，優選為2～4當量。
反應溫度在-10～30℃的范圍內，特別地，為了抑制副反應，其優選為-10～10℃。
反應時間在0.5～10小時的范圍內，優選在0.5～5小時的范圍內。
在(4)中，通過將化合物(m)溶于溶劑中，加入鈀催化劑、堿和相轉移催化劑，煮沸回流而獲得化合物(n)。
作為溶劑，可以使用乙腈、四氫呋喃(THF)、二異丙醚(IPE)、二乙醚、甲苯、水等，特別地，從反應性的角度而言，乙腈、THF、IPE和水是優選的，更優選為THF或乙腈-IPE-水混合液。
作為鈀催化劑，可以適宜地使用醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀(o)、二氯代二(三苯基膦)鈀(II)、氯化鈀等，特別地，從反應性的角度而言，醋酸鈀是優選的。
相對于化合物(m)而言，鈀催化劑的使用量為0.01～1當量，優選為0.05～0.2當量。
作為堿，可以適宜地使用任何通常使用的堿。這種堿的實例為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、三乙胺(TEA)、N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，特別地，可以適宜地使用碳酸鉀和DIPEA。
關于堿的使用量，例如在DIPEA的情況下，相對于化合物(m)而言，其用量為1～20當量，優選為5～10當量。
作為相轉移催化劑，可以適宜地使用任何通常使用的季銨鹽或冠醚，特別地，溴化四丁銨。
關于相轉移催化劑的使用量，例如在溴化四丁銨的情況下，相對于化合物(m)而言，其用量為0.1～3當量，優選為0.5～1.5當量。
在使用THF的情況下，反應時間在1～20小時的范圍內，優選在4～10小時的范圍內。在使用乙腈-IPE-水混合液的情況下，其在0.5～10小時的范圍內，優選在1～5小時的范圍內。
在(5)中，通過將化合物(n)溶于醇-水混合液中，加入鋨催化劑、共氧化劑、不對稱催化劑、堿和甲烷磺酰胺，攪拌而獲得化合物(o)。
作為醇，可以列舉甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇(IPA)、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇等，特別地，從反應性的角度而言，叔丁醇是優選的。
作為鋨催化劑，可以適宜地使用四氧化鋨、鋨(VI)酸鉀等，特別地，從操作的角度而言，鋨(VI)酸鉀是優選的。
相對于化合物(n)而言，鋨催化劑的使用量為0.001～0.1當量，優選為0.002～0.01當量。
作為共氧化劑，可以適宜地使用六氰基鐵(III)酸鉀、4-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)等，特別地，從反應性的角度而言，六氰基鐵(III)酸鉀是優選的。
關于共氧化劑的使用量，例如在六氰基鐵(III)酸鉀的情況下，相對于化合物(n)而言，其用量為1～10當量，優選為2～5當量。
作為不對稱催化劑，可以列舉(DHQD)2PYR、(DHQD)2PHAL、(DHQD)2AQN等，特別地，從不對稱收率的角度而言，(DHQD)2PYR是優選的。
關于不對稱催化劑的使用量，例如在(DHQD)2PYR的情況下，相對于化合物(n)而言，其用量為0.005～0.1當量，優選為0.01～0.05當量。
作為堿，可以使用碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，特別地，從反應性的角度而言，碳酸鉀是優選的。
關于堿的使用量，例如在碳酸鉀的情況下，相對于化合物(n)而言，其用量為1～20當量，優選為4～10當量。
相對于化合物(n)而言，甲烷磺酰胺的使用量為0.1～5當量，優選為0.5～2當量。
反應溫度在-10～30℃的范圍內，優選為-10～10℃。
在(6)中，通過將化合物(o)溶于溶劑中，加入堿和碘，煮沸回流而獲得化合物(p)。
作為溶劑，可以列舉甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇(IPA)、水等，特別地，從反應性的角度而言，甲醇-水混合液是優選的。
作為堿，可以適宜地使用任何通常使用的堿。作為這種堿，可以列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，特別地，碳酸鈣是優選的。
關于堿的使用量，例如在碳酸鈣的情況下，相對于化合物(o)而言，其用量為1～10當量，優選為2～5當量。
相對于化合物(o)的量，碘的使用量為1～10當量，優選為3～5當量。
反應時間在0.5～20小時的范圍內，更優選為1～5小時。
在(7)中，通過將化合物(p)溶于溶劑中，在碘-三氟醋酸銀(以下稱為I2-CF3COOAg)或N-氯代琥珀酰亞胺-碘化鈉(以下稱為NCS-NaI)下反應而獲得化合物(q)。
作為溶劑，在I2-CF3COOAg的情況下，二氯甲烷、四氯化碳、氯仿等較適宜，特別地，二氯甲烷是優選的。另外，在NCS-NaI的情況下，可以使用醋酸、乙腈等，特別地，從反應性的角度而言，醋酸是優選的。
關于I2-CF3COOAg的使用量，相對于化合物(p)而言，I2的用量為1～10當量，優選為2～4當量。另外，CF3COOAg的用量為1～10當量，優選為2～4當量。
關于NCS-NaI的使用量，相對于化合物(p)而言，NCS的用量為1～20當量，優選為5～8當量。另外，NaI的用量為1～20當量，優選為5～8當量。
在使用I2-CF3COOAg的情況下，反應時的溫度為10～60℃，優選為20～40℃。此外，在使用NCS-NaI的情況下，反應溫度為20℃～煮沸回流溫度，優選為50～80℃。
反應時間在5～48小時的范圍內，優選為15～24小時。
在(8)中，將化合物(q)和例如0.2N的氫氧化鈉水溶液等堿性溶劑加入，攪拌而使化合物(q)形成內酯開環體(化合物(u))
(式中，Me表示甲基，Et表示乙基)，將其溶解在堿性水溶液中。當用有機溶劑洗滌該溶液時，中性～堿性的物質向有機層中轉移。將有機層分液后，用酸使水層呈酸性，并用有機溶劑萃取而以良好的純度回收化合物(q)。
堿溶劑在0.01～5N的范圍內，優選為0.1～1N。更優選為0.2～0.5N。
作為所使用的堿，可以列舉氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等，特別地，氫氧化鈉是優選的。
作為有機溶劑，可以適宜地使用任何通常使用的有機溶劑。作為這種溶劑，可以列舉二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二乙醚、二異丙醚等，特別地，二氯甲烷和氯仿是優選的。
作為所使用的酸，可以列舉鹽酸、硫酸、硝酸、醋酸、磷酸、三氟乙酸等，特別地，鹽酸是優選的。
在(9)中，將化合物(q)溶解在高極性溶劑中，用低極性溶劑積層，析出結晶。過濾結晶，在減壓下濃縮濾液至干。獲得的結晶是外消旋體，進一步光學純化的化合物(q)作為殘留物而獲得。
作為高極性溶劑，可以使用氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇等，特別地，氯仿是優選的。
關于所使用的高極性溶劑量，例如在氯仿的情況下，相對于1g化合物(q)而言，其在1～10ml的范圍內，優選為3～6ml。
作為低極性溶劑，可以列舉正己烷、正庚烷、二乙醚等，特別地，正己烷是優選的。
關于高極性溶劑∶低極性溶劑的比，例如在氯仿∶正己烷的情況下，其在10∶1～1∶20的范圍內，優選為2∶1～1∶2。
結晶操作的溫度優選不超過室溫，更優選不超過5℃。
在(10)中，通過將化合物(q)溶于1-丙醇中，加入鈀催化劑和堿，在一氧化碳氣體氛圍下反應而獲得化合物(r)。
作為鈀催化劑，可以適宜地使用醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀(o)、二氯代二(三苯基膦)鈀、氯化鈀等，特別地，從反應性的角度而言，醋酸鈀是優選的。
相對于化合物(m)而言，鈀催化劑的使用量為0.005～0.5當量，優選為0.01～0.1當量。
作為堿，可以適宜地使用任何通常使用的堿。這種堿的實例為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、三乙胺(TEA)、N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，特別地，可以適宜地使用碳酸鉀。
關于堿的使用量，例如在碳酸鉀的情況下，相對于化合物(m)而言，其用量為1～20當量，優選為4～10當量。
反應溫度在20℃～煮沸回流溫度的范圍內，優選在50℃～煮沸回流溫度的范圍內。
在(11)中，通過將化合物(r)溶于溶劑中，加入脫甲基化試劑，在室溫下反應而獲得化合物(s)。
作為溶劑，可以使用乙腈、氯仿、二氯甲烷、甲苯等，特別地，乙腈是優選的。
作為脫甲基化試劑，可以列舉氯代三甲基硅烷-碘化鈉、碘代三甲基硅烷、氫碘酸、氫溴酸等，特別地，從反應性的觀點而言，氯代三甲基硅烷-碘化鈉是優選的。
關于脫甲基化試劑的使用量，例如在氯代三甲基硅烷-碘化鈉的情況下，相對于化合物(r)而言，其用量在1～10當量的范圍內，優選為2～5當量。
在(12)中，通過將化合物(s)溶于溶劑中，加入堿，在惰性氣體氛圍下攪拌。將丙烯酸叔丁酯滴加如獲得的混合物中，在惰性氣體下攪拌而獲得化合物(t)。
作為溶劑，可以適宜地使用二甲亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等，特別地，從反應性的角度而言，DMSO是優選的。
作為堿，可以使用碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，特別地，碳酸鉀是優選的。
關于堿的使用量，例如在碳酸鉀的情況下，相對于化合物(s)而言，其為1～20當量，優選為2～5當量。
作為惰性氣體，可以使用氬氣、氦氣、氖氣、氪氣、氙氣、氡氣等稀有氣體類，或者氮氣等反應性低的氣體，特別地，從成本的角度而言，氬氣和氮氣是優選的。
相對于化合物(s)而言，丙烯酸叔丁酯的使用量為1～20當量，優選為8～12當量。
反應溫度在20～80℃的范圍內，優選為40～60℃。
反應時間為5～48小時，特別地，為了防止生成的化合物(t)的分解，反應溫度優選不超過24小時。
在(13)中，通過將化合物(h)和化合物(e)溶于溶劑中，加入酸，并在惰性氣體氛圍下加熱攪拌而獲得SN-38。
作為溶劑，可以適宜地使用甲苯、醋酸等，特別地，甲苯-醋酸混合液是優選的。
作為惰性氣體，可以使用氬氣、氦氣、氖氣、氪氣、氙氣、氡氣等稀有氣體，或者氮氣等反應性低的氣體，特別地，從成本的角度而言，氬氣和氮氣是優選的。
作為酸，可以使用甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等，特別地，從反應性的角度而言，甲苯磺酸是優選的。
關于酸的使用量，例如在甲苯磺酸的情況下，相對于1g化合物(h)而言，其為1～100mg，優選為10～30mg。
相對于化合物(h)而言，化合物(e)的使用量為1～3當量，優選為1～1.5當量。
反應溫度在50℃～煮沸回流溫度的范圍內，優選在80℃～煮沸回流溫度的范圍內。
以下通過實施例對本發明進行更詳細的說明，但本發明不限于這些實施例。
[實施例1]化合物(b’)的合成
式中Bn表示芐基。
將38.5g(0.230mol)化合物(a)溶解在116mL DMF或丙酮中，在氬氣氛圍下于室溫下邊攪拌邊加入33.4g(0.242mol，2.1當量)碳酸鉀和27.8mL(0.242mol，1.05當量)或59.95mL(0.461mol，2當量)芐基氯。添加后，在60℃下加熱，并劇烈攪拌。定期確認化合物(a)的殘留量，20小時后，確認化合物(a)的消失后，抽濾。
用116mL反應溶劑洗滌所獲得的固體物質，合并濾液與洗滌液，在減壓下蒸去溶劑。蒸去后，向殘留物中加入300mL水，攪拌后，抽濾沉淀物并風干。風干后，將濾出物溶解在170mL乙酸乙酯中，在攪拌下將其添加到1L己烷中。抽濾析出的固體，用300mL乙酸乙酯-己烷(1∶10)的混合溶劑洗滌后，在減壓下干燥。制備例1和2的區別取決于芐基氯的量。在制備例3中，將丙酮用作反應溶劑。
[表1] -未達檢測限 如表1所示，在使用1.05當量的芐基氯的情況下(制備例1)，反應于20小時終了，收率為94％。一方面，在使用2.00當量的芐基氯的情況下(制備例2)，反應于1小時終了，收率為94％。DMF量最少為3倍量，否則在反應中析出固體物質，使攪拌困難。另一方面，使用丙酮作為反應溶劑時，即使加熱回流18小時，反應也不進行。
HPLC操作條件 柱Inertsil ODS-2，5μm，4.6mm ID×250mm(GL Science生產) 溫度40℃附近的恒溫 流動相水∶乙腈混合液(1∶1) 流速1mL/分鐘 檢測波長220nm [實施例2]化合物(c’)的合成(1)
式中Bn表示芐基。
將1.0g(3.89mmol)化合物(b’)溶解在20mL THF中，在氬氣氛圍下在15分鐘內邊攪拌邊滴加5.84mL(5.84mmol，1.5當量)乙烯基溴化鎂THF溶液(1.0M)。此時反應液的內部溫度為3～10℃。攪拌1小時后，將反應溶液在攪拌下加入到20mL飽和的氯化銨水溶液中。接著加入20mL乙酸乙酯和4mL己烷，獲得的有機層用水和飽和食鹽水各20mL洗滌，用3g硫酸鈉干燥，在減壓下蒸去溶劑，獲得反應產物A。
在氬氣氛圍下邊攪拌邊將20mL如上述制備的化合物(b’)的THF溶液在15分鐘內滴加到5.84mL冰冷下的乙烯基溴化鎂THF溶液(1.0M)中。此時反應液的內部溫度為3～10℃。攪拌1小時后，將反應溶液在攪拌下加入20mL飽和氯化銨水溶液中。接著加入20mL乙酸乙酯和4mL己烷，得到的有機層用水和飽和食鹽水各20mL洗滌后，用3g硫酸鈉干燥，在減壓下蒸去溶劑，獲得反應產物B。
得到的反應產物A和反應產物B分別通過硅膠色譜柱純化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)，從反應產物A獲得制備例4，從反應產物B獲得制備例5。
[表2] 如表2所示，當將格氏試劑滴加到化合物(b’)的溶液中時，副產物化合物(f)的生成得到抑制，收率升高了57％。
HPLC操作條件參考實施例1。
[實施例3]化合物(c’)的合成(2) 將1.0g(3.89mmol)化合物(b’)溶解在10～100mL THF中，在氬氣氛圍下在15分鐘內邊攪拌邊滴加5.84mL(5.84mmol，1.5當量)乙烯基溴化鎂THF溶液(1.0M)。攪拌1小時后，將反應溶液在攪拌下加入到20mL飽和氯化銨水溶液中。接著加入20mL乙酸乙酯和4mL己烷，得到的有機層用水和飽和食鹽水各20mL洗滌，并用3g硫酸鈉干燥，在減壓下蒸去溶劑，獲得反應產物。
將得到的反應產物通過與實施例2(制備例4和5)中同樣的方法純化，得到制備例6～制備例9。制備例6是在反應溫度20℃下用20倍量的溶劑量進行反應得到的，制備例7～9是在3℃下分別用10倍量、40倍量、100倍量的溶劑量得到的。
[表3] 如表3所示，通過在10℃或10℃以下，更優選5℃或5℃以下進行反應，化合物(f)的生成得到抑制，化合物(C’)的收率也升高了15％。另一方面，通過使用100倍量的溶劑量(制備例9)，化合物(f)的生成得到抑制，收率也升高了6％。
HPLC操作條件參考實施例1。
[實施例4]化合物(d’)的合成(1)
式中Bn表示芐基。
(1)二氧化錳的制備 在室溫攪拌下向96.0g/600mL(0.607mol)高錳酸鉀水溶液中加入122g/150mL(0.506mol)五水合硫酸錳和117mL 40％氫氧化鈉水溶液。攪拌18小時后，抽濾并水滌。風干所獲得的固體物質，得到91.2g二氧化錳。
(2)化合物(d’)的合成 將2.00g(7.02mmol)化合物(c’)溶解在20mL氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯中，在氬氣氛圍下25℃條件下邊攪拌邊加入8.00g(4倍量，92.0mol，13當量)通過上述方法制備的二氧化錳，并劇烈攪拌。15小時后，確認原料消失后，進行抽濾。用20mL氯仿洗滌所獲得的固體物質，合并濾液與洗滌液，在減壓下蒸去溶劑。獲得制備例10～12。
[表4] -未達檢測限 如表4所示，通過使用氯仿或二氯甲烷作為溶劑，以高收率合成了化合物(d’)，特別地，通過使用二氯甲烷，反應時間可以縮短3倍或3倍以上。另一方面，在乙酸乙酯的情況下，即使24小時后，仍殘留有化合物(c’)。
[實施例5]化合物(d’)的合成(2) 將7.0g(3.5mmol)化合物(c’)、甲苯(70mL)、乙酸乙酯(70mL)、水(10mL)和38.3mg(1mol％)TEMPO混合，在冰冷下邊劇烈攪拌邊滴加42mL次氯酸鈉水溶液(有效氯min.5.0％和碳酸氫鈉水溶液(7.1g碳酸氫鈉，60mL水)(2～6℃，55分鐘)。5分鐘后，原料還有0.4％(HPLC，峰面積％)。將有機層分液，用KI/硫酸氫鉀水溶液洗滌(黃色→赤褐色)，用飽和硫代硫酸鈉水溶液和水洗滌后，在減壓下蒸去溶劑，獲得6.4g化合物(d’)(收率91％，純度92.6％)。取3.0g用甲醇-水(25∶1)重結晶，獲得2.3g(重結晶收率77％，HPLC測得的純度95.2％)。
HPLC操作條件參考實施例1。
[實施例6]化合物(e)的合成
式中Bn表示芐基。
將1.84g(6.50mmol)化合物(d’)溶解在37mL乙酸乙酯中，在氬氣氛圍下，邊冰冷攪拌邊加入0.69g(0.65mmol，10mol％)10％鈀-炭。將混合物在氫氣氛圍下于25℃劇烈攪拌，定期進行回收。過濾所獲得的反應液，蒸去濾液。獲得制備例13～14。
[表5] 如表5所示，通過13小時或13小時以上的反應，副產物化合物(g)的生成得到抑制，化合物(e)的收率升高了10％。
HPLC操作條件 柱Inertsil ODS-2，5μm，4.6mm ID×250mm(GL Science生產) 溫度40℃附近的恒溫 流動相水∶乙腈混合液(1∶1) 流速1mL/分鐘 檢測波長254nm [實施例7]2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮的全合成 以下顯示2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮(化合物(e))的制備過程。
(1)化合物(b’)的合成 將1.00g(5.98mmol)化合物(a)溶解在3mL DMF中，在氬氣氛圍室溫下圍下于室溫邊攪拌邊加入0.87g(6.28mmol，2.1當量)碳酸鉀和0.72mL(6.28mmol，1.05當量)芐基氯。添加后，于60℃加熱，并劇烈攪拌。定期確認化合物(a)的殘留量，20小時后，確認化合物(a)的消失后，進行抽濾。抽濾后，獲得固體物質。
將所獲得的固體物質用3mL DMF洗滌，合并濾液和洗滌液，在減壓下蒸去溶劑。蒸去后，將殘留物加入100mL水中，攪拌后，抽濾析出物，并風干之。風干后，在減壓下干燥(1mmHg，20℃)，獲得1.45g(收率95％)淡黃色固體化合物(b’)。
以下顯示化合物(b’)的NMR譜等物性。
化合物(b’)mp 71～73℃ 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.21(2H，s，PhCH2O)，7.21(1H，dd，J＝2.8，9.3Hz)，7.35-7.44(6H，m)，8.16(1H，d，J＝9.3Hz)，10.48(1H，s，CHO) IR(KBr)1250，1333，1514，1589，1697cm-1 EI-MSm/z 257(M+)。
(2)化合物(c’)的合成 將1.0g(3.89mmol)化合物(b’)溶解在20mL THF中，在氬氣氛圍下于15分鐘內邊冰冷攪拌邊滴加5.84mL(5.84mmol，1.5當量)乙烯基溴化鎂THF溶液(1.0M)。此時反應液的內部溫度為3～10℃。攪拌1小時后，將反應溶液在攪拌下加入飽和氯化銨溶液中。接著加入20mL乙酸乙酯和4mL己烷，用水和飽和食鹽水各20mL洗滌所獲得的有機層，用3g硫酸鈉干燥，在減壓下蒸去溶劑。
通過硅膠柱色譜純化所獲得的反應產物(1.19g)(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)，獲得0.93g橙色固體化合物(c’)(收率84％)。
以下顯示化合物(c’)的NMR譜等物性。
化合物(c’)mp 60～63℃ 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.15(2H，s，PhCH2O)，5.22-5.26(1H，m)，5.39-5.44(1H，m)，5.90(1H，d，J＝5.1Hz)，6.06(1H，ddd，J＝5.1，10.5，15.6Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.9，9.0Hz)，7.34(1H，d，J＝2.9Hz)，7.35-7.44(5H，m)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz) IR(KBr)3298，1614，1582，1506，1292，1229cm-1 EI-MSm/z 285(M+)。
(3)化合物(d’)的合成 將2.00g(7.02mmol)化合物(c’)溶解在20mL氯仿中，在氬氣氛圍下于25℃的條件下邊攪拌邊加入8.00g(4倍量，92.0mmol，13當量)二氧化錳，并劇烈攪拌。15小時后，確認原料的消失后，進行抽濾。用20mL氯仿洗滌所獲得的固體物質，合并濾液和洗滌液，在減壓下蒸去溶劑，通過硅膠柱色譜純化殘留物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)，獲得1.88g白色固體化合物(d’)(收率95％)。
以下顯示化合物(d’)的NMR譜等物性。
化合物(d’)mp 84～85℃ 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.17(2H，s，PhCH2O)，5.83(1H，d，J＝17.7Hz)，6.01(1H，d，J＝10.6Hz)，6.62(1H，dd，J＝10.6，17.7Hz)，6.91(1H，d，J＝2.7Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，7.37-7.43(5H，m)，8.17(1H，d，J＝9.0Hz) IR(KBr)1686，1578，1506，1342，1244cm-1 EI-MSm/z 283(M+)。
(4)化合物(e)的合成 將1.84g(6.50mmol)化合物(d’)溶解在37mL乙酸乙酯中，在氬氣氛圍下邊冰冷攪拌邊加入0.69g(0.65mmol，10mol％)10％鈀-炭。將混合物在氫氣氛圍下于25℃劇烈攪拌。13小時后，從所獲得的反應液中過濾除去催化劑，蒸去濾液，獲得0.87g(收率81％，HPLC測得的純度91.14％)橙色固體粗產物。
通過硅膠柱色譜純化所獲得的反應產物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10→1∶4)，獲得421mg黃色固體化合物(e)(收率84％，HPLC測得的純度95.59％)。
以下顯示化合物(e)的NMR譜等物性。
化合物(e)mp 131～140℃ 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.2Hz)，2.93(2H，q，J＝7.2Hz)，6.59(1H，d，J＝8.8Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.9，8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝2.9Hz) IR(KBr)3379，3296，1670，1447，1194cm-1 EI-MSm/z 165(M+)。
[實施例8]不用保護基R的化合物(e)的合成法 (1)從化合物(a)合成化合物(c”)
將500mg(2.99mmol)化合物(a)溶解在15mL THF中，在氬氣氛圍下于約5分鐘內邊冰冷攪拌邊滴加7.5mL(7.5mmol，2.5當量)乙烯基溴化鎂THF溶液(1.0M)。攪拌1小時后，邊冰冷攪拌邊將反應混合物加入30mL 1mol/L鹽酸中。接著加入30mL乙酸乙酯和5mL己烷，用水和飽和食鹽水各50mL洗滌所獲得的有機層，用3g硫酸鈉干燥，在減壓下蒸去溶劑，得到反應產物。
通過硅膠柱色譜純化所獲得的反應產物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10→1∶3)，獲得541mg黃至茶褐色固體化合物(c”)(收率93％)。
化合物(c”) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.22-5.26(1H，m)，5.35-5.40(1H，m)，5.90-5.92(1H，m)，6.06(1H，ddd，J＝5.2，10.5，15.6Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，7.19(1H，d，J＝2.7Hz)，8.00(1H，d，J＝9.0Hz)。
(2)從化合物(C”)合成化合物(d”)
將1.00g(5.13mmol)化合物(c”)溶解在8mL丙酮中，邊冰冷攪拌邊加入3.0mL(5mmol，1.5當量)瓊斯試劑。攪拌0.5小時后，向反應混合液中加入三塊冰片和5mL飽和硫酸氫鈉水溶液。接著加入50mL乙酸乙酯和5mL己烷，用水和飽和食鹽水各50mL洗滌所獲得的有機層，用5g硫酸鈉干燥，在減壓下蒸去溶劑，獲得0.82g化合物(d”)(收率83％)。
化合物(d”) 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.84(1H，d，J＝17.6Hz)，6.11(1H，d，J＝10.7Hz)，6.60(1H，dd，J＝10.7，17.7Hz)，6.75(1H，d，2.7Hz)，7.03(1H，dd，9.1Hz)，8.13(1H，d，J＝9.1Hz)，11.41(1H，s)。
(3)從化合物(d”)合成化合物(e)
將100mg(0.513mmol)化合物(d”)溶解在1mL乙酸乙酯中，在氬氣氛圍下邊冰冷攪拌邊加入55mg(0.0513mmol，10mol％)10％鈀-炭，在氫氣氛圍下于室溫攪拌。攪拌18小時后，過濾除去10％鈀-炭，減壓下蒸去濾液中的溶劑。
獲得64mg黃色固體化合物(e)(收率76％)。
[實施例9]7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)的合成
將實施例7中獲得的化合物(e)(0.36g，2.14mmol)和化合物(h)(0.50g，1.82mmol)懸浮在醋酸-甲苯混合液(AcOH-甲苯；1∶1，10mL)中，在室溫下加入p-甲苯磺酸一水合物(p-TsOH·H2O；10mg)，在氮氣下于100℃攪拌18小時。將反應液在減壓下濃縮，向殘留物中加入甲苯(10mL)，然后在減壓下濃縮。向殘留物中加入丙酮(9mL)，攪拌2小時后，過濾析出物，用丙酮(2mL×2)洗滌過濾得到的物質。在減壓下干燥，獲得褐色固體SN-38(0.63g，HPLC測得的純度97.7％，收率89％)。
HPLC操作條件 柱Inertsil ODS-2，4.6cm ID×25cm(GL Science生產) 溫度40℃附近的恒溫 流速1mL/分鐘 流動相甲醇∶乙腈∶10mM磷酸二氫鉀混和液(1∶1∶3) 檢測波長254nm SN-38 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.38(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.90(2H，q，J＝7Hz，CH2)，3.08(2H，q，J＝7Hz，CH2)，5.17(2H，s，CH2O)，5.23(1H，d，J＝16Hz)，5.54(1H，d，J＝16Hz)，6.83(1H，d，J＝9Hz)，7.34-7.39(3H，m)。
[實施例10]7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜樹堿(SN-38B-11)的合成
根據已有方法(Sawada，S.；Okajima，S.；Aiyama，R.；Nokata，K.；Furuta，T.；Yokokura，T.；Sugino，E.；Yamaguchi，K.；Miyasaka，T.Chem.Pharm.Bull.1991，39，1446)從實施例9合成的SN-38(0.91g，2.32mmol)獲得SN-38B-11(1.22g，2.08mmol，收率89％，光學純度99.8％ee)。
手性HPLC操作條件 柱DAICEL CHIRALCEL OD-H，0.46cm ID×25cm(#ODHOCE-AK031) 保護柱(Guard cartridge)DAICEL CHIRALCEL OD-H，0.4cm ID×1cm 進樣量10μg/10μL 溫度40℃附近的恒溫 流速1mL/分鐘 流動相二甲胺∶正己烷∶乙醇混合液(1∶250∶250) 檢測波長254nm。
[實施例11]7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜樹堿鹽酸鹽(CPT-11)的合成
向實施例10獲得的SN-38B-11(1.00g，1.7mmol)中加入1/10N的鹽酸(20mL，2.0mmol)，通過在80℃附近加熱而溶解，加入乙腈(100mL)，在室溫下攪拌過夜。取析出物，干燥，吸濕，獲得黃白色粉末CPT-11(0.95mg，收率89.8％)。
[實施例12]化合物(l)的合成(1) 通過在-30℃或-20℃附近用n-BuLi(正丁基鋰)和N-甲酰基-N，N’，N’-三甲基乙二胺將化合物(k)甲酰化，接著在-30℃或-20℃附近用n-BuLi和碘進行碘化而獲得化合物(l)。
在反應容器中通入氮氣，將化合物(k)(5.0g；0.028mol)溶于干燥的四氫呋喃(約66mL)中，在-30℃或-20℃附近冷卻。向所獲得的溶液中滴加n-BuLi(1.6mol，正己烷溶液；21.2mL，0.034mol，1.2當量)，在冷卻下攪拌。接著加入甲酰化試劑N-甲酰基-N，N’，N’-三甲基乙二胺(4.4g，0.0034mol，1.2當量)，在冷卻下攪拌混合物。
向所獲得的混合物中滴加n-BuLi(1.6mol，正己烷溶液；35mL，0.05mol，2當量)，并在表6中所述的溫度下攪拌。接著滴加碘(18.4g)的干燥四氫呋喃(THF)溶液(19mL)，攪拌混合物。
向所獲得的混合物中投入亞硫酸氫鈉水溶液(12g/200mL)，攪拌后，回收有機層(正己烷)，通過HPLC法進行測定。結果如表6所示。
HPLC操作條件 柱Capcell Pack ODS UG120，4.6mm ID×150mm 流動相50mM KH2PO4-MeCN(9∶11) 檢測波長220nm 流速約1mL/分鐘 溫度室溫 [表6] 注1)上面一行是滴加時的內部溫度的實測值，下面一行是攪拌時的內部溫度的溫度范圍 注2)制備例15報道條件下的制造例的結果 注3)峰面積(％) 注4)收率為通過HPLC法的峰面積百分率的換算值(％) 注5)NT未測定 如表6所示，使用n-BuLi作為鋰化試劑，得到60％或60％以上的收率。如制備例16所示，在-40℃～-30℃的恒溫下，可以以70％或70％以上的良好收率進行反應。
[實施例13]化合物(l)的純化(稀鹽酸洗滌) 將化合物(k)(5.0g，0.028mol)溶解在干燥四氫呋喃(約66mL)中，在-35℃附近的恒溫下，與實施例12同樣地進行反應。回收所獲得的反應混合物(正己烷層)，用與有機層等量的稀鹽酸進行洗滌。
洗滌后，用無水硫酸鎂干燥后，過濾有機層，將濾液的一部分在與實施例12相同的條件下，通過HPLC法進行測定。結果如表7所示。
[表7]用稀鹽酸洗滌各己烷層后的有機層的結果 注1)將從反應混合物獲得的己烷層分成5個部分(25mL無處理，4個50mL進行洗滌)。
注2)峰面積％ 注3)MTPC2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶-3-甲醛 注4)未洗滌 如表7所示，通過稀鹽酸洗滌，化合物(k)幾乎全部被除去。特別地，通過用1.0mol/L和1.0mol/L以上的稀鹽酸洗滌，可以獲得高純度的化合物(l)。另一方面，反應中間體2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶-3-甲醛(MTPC)則幾乎沒有被除去。MTPC是化合物(k)的甲酰化中間體。
[實施例14]化合物(l)的純化(稀鹽酸逐步洗滌) 將化合物(k)(5.0g，0.028mol)溶解在干燥四氫呋喃(約66mL)中，在-35℃附近的恒溫下，與實施例12同樣地進行反應。回收所獲得的反應混合物(正己烷層)，用與有機層等量的如表8所示的不同濃度的稀鹽酸進行逐步洗滌。
洗滌后，分離酸性的水層，用碳酸鈉中和，接著用正己烷萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層后，過濾，在與實施例12相同的條件下，通過HPLC法測定濾液的一部分。結果如表8所示。
[表8]按下表的順序(上→下)分別用稀鹽酸洗滌后處理后的己烷層，中和其水層，用己烷提取有機層的結果 注1)各稀鹽酸的洗滌用碳酸鈉中和，混合物用正己烷萃取。干燥有機層，過濾，然后在減壓下干燥濾液至干 注2)HPLC(峰面積％) 注3)未測定 注4)逐步洗滌后的己烷層的殘留物 注5)未達檢測限 如表8所示，通過用不同濃度的稀鹽酸逐步洗滌，獲得了高純度的化合物(l)。
[實施例15]化合物(l)的純化(通過蒸餾純化) 將化合物(k)(5.0g，0.028mol)溶解在干燥四氫呋喃(約66mL)中，在-35℃附近的恒溫下，與實施例12同樣地進行反應。回收所獲得的反應混合物(正己烷層)，在減壓下(減壓度0.35mmHg附近)、81～99℃的溫度下蒸餾。蒸餾后，用硅膠柱，用正己烷接著用正己烷-乙酸乙酯混合液(50∶1)純化殘留物，獲得純化產物。
將所獲得的殘留物和純化產物在下述條件下通過HPLC法進行測定。結果如表9所示。
HPLC操作條件 柱Capcell Pack ODS UG120，4.6mm ID×150mm 流動相50mM KH2PO4-MeCN混合液(1∶1) 檢測波長220nm 流速約1mL/分鐘 溫度室溫 [表9]蒸餾后處理后的己烷層的濃縮殘留物時的結果 注1)峰面積％ 注2)未檢出在檢測限以下 注3)通過硅膠柱色譜純化最終殘留物 如表9所示，通過蒸餾幾乎除去了全部MTPC。此外，通過硅膠柱色譜純化，獲得了極高純度的化合物(l)。另一方面，由于在高于該溫度下蒸餾觀察到化合物(l)的著色和分解，因而并不優選。
[實施例16]化合物(l)的純化(以鹽酸鹽計算的回收) 將化合物(k)(5.0g，0.028mol)溶解在干燥四氫呋喃(約66mL)，。在-35℃附近的恒溫下，與實施例12同樣地進行反應。將10g所獲得的反應混合物溶解在10N的鹽酸(10mL)中，并在室溫下攪拌。攪拌后，過濾得到黃色的析出物，并用少量的10N鹽酸洗滌。洗滌后，將其溶解在水(約10mL)中，加入碳酸氫鈉使pH達到約8附近，用正己烷萃取，并在減壓下蒸發至干。
將所獲得的殘留物在與實施例15相同的條件下，通過HPLC法進行測定。結果如表10所示。
[表10]對在10mol/L鹽酸中的鹽酸鹽進行中和·萃取的結果 注1)殘留物量 注2)峰面積％ 注3)未測定 如表10所示，通過使反應物成為鹽酸鹽的純化方法，MTPC幾乎全部被除去。
化合物(l)黃色油狀物質 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.30(9H，s)，4.05(3H，s)，7.67(1H，s)，10.19(1H，s) EI-MSm/z 335(M+)。
[實施例17]化合物(m)的合成
式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基。
將在氮氣氛圍下，于0～5℃向化合物(l)(20.00g，56.0mmol，含量93.9％)、三乙基甲硅烷(17.9mL，112.0mmol，2當量)和巴豆醇(15.7mL，184.8mmol，3.3當量)的混合液中滴加三氟乙酸(28.5mL，375.3mmol，6.7當量)，攪拌30分鐘，之后于室溫下攪拌約20小時。向反應混合物中注入碳酸鈉水溶液(20.8g溶解在277mL水中)和正己烷(56mL)，分離有機層，用正己烷(56mL)萃取水層。合并有機層并在減壓下濃縮至干。通過硅膠柱色譜法[硅膠Fuji Silysia PSQ100B(化合物(1)的約4倍重)，洗脫液正己烷/乙酸乙酯(73∶3)]對殘留物進行純化，得到表11(制備例20)。表11(制備例19)是根據H.Josein等的方法(Josien，H.；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.，Chem.Eur.J.1998，4，67-83，Curran，D.P.；Ko，S.B.；Josein，H.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995，34，2683-2684)制備的。在報道的條件下，使用二氯甲烷作為反應溶劑。在不用二氯甲烷時，獲得質量和收率相同的產物(m)。
[表11]
HPLC操作條件 柱Intertsil ODS-2，5μm，4.6mm I.D.×250mm(GL Science生產) 溫度40℃附近的恒溫 流動相乙腈/0.01mol/l磷酸二氫鉀(5∶1) 流速1mL/分鐘 檢測波長254nm。
[實施例18]化合物(l)的合成(2)
式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基。
向化合物(v)(1.00g，純度98.43％，2.9mmol)的甲苯(8.7mL)溶液中加入TEMPO(2.3mg，0.015mmol，0.005當量)和7％(w/v)NaHCO3(6.98mL)，在0～5℃下冷卻后，加入次氯酸鈉水溶液(有效氯最小5％，4.5g，3.0mmol，1.05當量)，在0～5℃下攪拌2小時。向反應液中加入10％Na2SO3(3.7mL，2.9mmol)，在0～5℃下攪拌30分鐘后，濾去不溶物，用甲苯(1mL×3)洗滌。將有機層分液，用水(10mL)洗滌，用無水Na2SO4(2g)干燥，過濾，接著用甲苯洗滌，在減壓下濃縮至干，得到0.93g(收率87％)黃色油狀化合物(l)，含量90.60％(由HPLC測得(參考實施例17))。
[實施例19]化合物(n)的合成(1)
式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基。
將化合物(m)(1.60g)溶解在約30mL表12所示的溶劑中，加入0.83g四丁基溴化銨(Bu4NBr)、0.71g碳酸鉀(K2CO3)和57mg醋酸鈀(Pd(OAc)2)，在表12所示的條件下進行反應。將反應混和液放置冷卻至室溫，注入18mL冰冷下的正己烷。
通過Celite墊濾去不溶物，用6mL正己烷洗滌3次。用9mL水洗滌濾液2次，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法，用正己烷·乙酸乙酯混和液(95∶5)作為洗脫液純化殘留物，獲得制備例21～27。
表12的制備例21是根據H.Hosien等的方法(Josien，H.；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.，Chem.Eur.J.1998，4，67-83.，Curran，D.P.；Ko，S.B.；Josien，H.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995，34，2683-2684)制備的。通過HPLC測定所獲得的制備例21～27的內型和外型的量。
[表12]
DMFN，N-二甲基甲酰胺，MeCN乙腈，THF四氫呋喃，比內型的峰面積/外型的峰面積(HPLC)， -收率未算出 如表12所示，通過使用THF作為反應溶劑進行煮沸回流，內型和外型的比率為約7，選擇性得以提高(制備例25～27)，收率也比制備例提高了10％或10％以上。
HPLC操作條件參考實施例17 [實施例20]化合物(n)的合成(2) 將化合物(m)(1.27g，2.6mmol，含量78.7％)溶于二異丙醚-乙腈-水混合液(4∶3∶1，20mL)中，于室溫下加入四丁基溴化銨(0.82g，2.6mmol)、N，N-二異丙基乙胺(3.48mL，20.8mmol，8當量)和醋酸鈀(57mg，0.26mmol)，煮沸回流30分鐘。將反應混合物冷卻到20℃或20℃以下后，過濾，并用正己烷(2.6mL×3)洗滌。向濾液中加入正己烷(10mL)和10％Na2SO3(16mL，13.0mmol，5當量)，將有機層分液。用1N HCl(16.4mL)，接著用水(10mL×2)洗滌有機層。在減壓下將有機層濃縮至干，獲得褐色油狀化合物(n)(0.83g，2.325mmol，HPLC測得的含量73.34％，收率91％，內型/外型比10.6)。
與制備例21相比，其選擇性大大提高，收率也提高了20％。
[實施例21]化合物(o)的合成
式中，TMS代表三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基。
向六氰基鐵(III)(195.7g，0.59mol)、碳酸鉀(82.1g，0.59mol)和甲烷磺酰胺(37.7g，0.40mol)的水溶液水(990mL)中加入(DHQD)2PYR(4.36g，4.95mmol)和二水合鋨酸鉀(VI)(1.0mmol)，在5℃附近攪拌1小時。向該溶液中加入化合物(n)(77.8g，0.18mol，含量61.5％)，接著在5℃附近攪拌20小時。向反應液中加入固體狀的亞硫酸鈉(74.9g)，該5℃附近攪拌30分鐘后，通過Celite墊濾去不溶物。用乙酸乙酯洗滌不溶物(4次，共770mL)。分離濾液的有機層，接著用乙酸乙酯(770mL)萃取水層。將合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法[硅膠Fuji Silysia PSQ100B(化合物(n)的約3.5倍)，洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯混合液(4∶1)]純化殘留物，獲得赤褐色固體化合物(o)。
得到化合物(p)的情況的結果(制備例29)顯示在表13中。
如表13所示，用比四氧化鋨(VIII)揮發性低的鋨酸鉀也獲得在收率和光學純度方面同等的結果。
[表13] 制備例28根據H.Josien等的方法(Josein，H.；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.，Chem.Eur.J.1998，4，67-83.，Curran，D.P.；Ko，S.B.；Josein，H.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995，34，2683-2684)制備。
％ee將所獲得的化合物(o)通過實施例22中記載的方法轉化成化合物(p)，其光學純度通過手性HPLC法(參考實施例22)測定。
[實施例22]化合物(p)的合成
式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基。
將70g化合物(o)溶解在1L甲醇·水溶液(10∶1)中，在室溫下加入表12所示量的碘和47.1g固體狀的碳酸鈣，在表14所示的條件下進行反應。
將所獲得的反應混合物放置冷卻至室溫，加入1L 10％亞硫酸鈉和1L氯仿，在室溫下攪拌30分鐘，過濾除去不溶物。分離濾液，用500mL氯仿萃取水層。分離洗滌后的有機層，進一步用500mL氯仿洗滌水層。合并有機層并用無水酸鈉干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。
與實施例19同樣地，計算所獲得的化合物的收率，結果如表14所示。
如表14所示，通過用4當量的碘煮沸回流，反應在制備例30的1/9～1/10的反應時間內完成，并顯示同等收率。
[表14] 制備例30根據H.Josien等的方法(Josien，H.；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.，Chem.Eur.J.1998，4，67-83，Curran，D.P.；Ko，S.B.；Josien，H.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1995，34，2683-2684)制備。
HPLC操作條件 柱GL Science Inertsil ODS-2(0.46cmφ×25cm) 進樣量2μg/10μl 溫度40℃ 流速1mL/分鐘 流動相乙腈∶10mM磷酸二氫鉀(5∶3) 檢測波長254nm 手性HPLC操作條件 柱DAICEL CHIRALCEL OD-H(#ODH0CE-AK031，0.46cmφ×25cm) 保護柱DAICEL CHIRALCEL OD-H(0.4cmφ×1cm) 進樣量10μg/10μl 溫度室溫附近的恒溫 流速0.5mL/分鐘 流動相正己烷∶乙醇混合液(200∶1) 檢測波長254nm。
[實施例23]化合物(q)的合成
向溶劑(約400mL；表15中記載)中的化合物(p)的溶液中加入表中的試劑，將所獲得的混合物在表中的時間和溫度下進行攪拌。向反應混合物中加入1.7L 20％碳酸鈉、1.0L 10％亞硫酸鈉和550mL氯仿，并攪拌。分離有機層，用550mL氯仿萃取2次。合并氯仿層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將減壓濃縮至干而獲得的化合物(q)進行HPLC測定。結果如表15所示。
通過在65℃于醋酸中用NCS-NaI充分進行該轉化(制備例39)。反應完成所需時間可以顯著縮短，在該條件下化合物(q)的收率比已有報道的比較例1高50％或50％以上。
[表15] X)二氯甲烷(CH2Cl2)∶氯仿＝3∶2的混合溶劑， ICI一氯化碘，NISN-碘代琥珀酰亞胺，NCSN-氯代琥珀酰亞胺，Eq所用試劑的摩爾比，收率分離收率。
[實施例24]化合物(q)的純化方法I 將63g實施例23中獲得的含有化合物(q)的反應混合物(HPLC測得的純度89.2％)懸浮在150mL甲醇中，在攪拌下滴加0.2N的氫氧化鈉水溶液并繼續攪拌2小時。用400mL氯仿將堿性溶液洗滌3次，用6N的鹽酸將pH調節到1～2，用400mL氯仿萃取3次。將所獲得的氯仿層用無水硫酸鈉干燥，過濾后，通過在減壓下濃縮至干，得到化合物(q)(純度97.7％(峰面積；HPLC操作條件參考實施例25))(制備例40)。
[實施例25]化合物(q)的純化方法II 將50g含有實施例24中獲得的化合物(q)的純化產物溶解在240mL氯仿，用400mL正己烷進行積層，在室溫下靜置15小時。過濾析出的結晶，濾液在減壓下濃縮至干，獲得化合物(q)(制備例41)。
通過本方法對實施例24中獲得的化合物(q)(制備例40，光學純度93～96％)進行光學純化。所獲得的化合物(q)(制備例41)通過下述手性HPLC法測得的光學純度為99.7～99.9％。
HPLC操作條件 柱Inertsil ODS-2，0.46cm I.D.×25cm(GL Science生產) 溫度40℃附近的恒溫 流速1mL/分鐘 流動相乙腈/10mM磷酸二氫鉀的(5∶3) 檢測波長254nm 手性HPLC操作條件 柱DAICEL CHIRALPAK AD-H(#ADH0CE-BC037，0.46cmID×25cm) 保護柱DAICEL CHIRALPAK AD-H(0.4cm ID×1cm) 溫度約25℃附近的恒溫 流速1mL/分鐘 流動相正己烷∶IPA混合液(25∶1) 檢測波長254nm。
[實施例26]化合物(r)的制備方法
在室溫下，向化合物(q)(42.8g，0.10mol，含量84.5％)的1-丙醇(490mL)溶液中加入醋酸鈀(1.34g，6.0mmol)和碳酸鉀(24.7g，0.18mol)，通過在反應容器內減壓而脫氣，用氮氣進行置換，再通過減壓脫氣，用一氧化碳置換，在60℃下攪拌18小時。冷卻至室溫，通過Celite墊濾去不溶物，用乙酸乙酯(300mL)洗滌。向濾液中加入1N鹽酸(150mL)和飽和食鹽水(300mL)，分離有機層，加入乙酸乙酯(300mL)進行萃取。合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，接著在減壓下濃縮至干。通過硅膠柱色譜法[硅膠Fuji Silysia PSQ100B(化合物(r)的約3.5倍重，洗脫液氯仿/甲醇混合液(99∶1))純化殘留物，獲得褐色油狀物化合物(r)(30.3g，HPLC測得的含量73.4％，收率70％)。
HPLC操作條件 柱GL Science Inertsil ODS-2(0.46cm ID×25cm) 溫度40℃附近的恒溫 流速1mL/分鐘 流動相10mM磷酸二氫鉀∶乙腈混合液(4∶3) 檢測波長254nm [實施例27]化合物(s)的制備方法
在氮氣氛圍下遮光下，于室溫向化合物(r)(28.7g，68.2mmol，含量73.4％)和碘化鈉(27.6g，0.18mol)的無水乙腈(141mL)溶液中加入氯代三甲基甲硅烷(23.3mL，0.18mmol)，并攪拌3小時。向反應混合液中加入1N鹽酸(8mL)，接著加入10％亞硫酸鈉(232mL)，在室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取混和液，將有機層分液，接著在減壓下濃縮至干，獲得化合物(s)(22.3g，HPLC測得的含量85.6％(參考以下)，收率95％)。
HPLC操作條件 柱Inertsil ODS-2，0.46cm I.D.×25cm(GL Science生產) 溫度40℃附近的恒溫 流速1mL/分鐘 流動相10mM磷酸二氫鉀/乙腈(5∶2) 檢測波長254nm。
[實施例28]化合物(t)的制備方法
將0.50g化合物(s)溶解在7mL二甲亞砜(以下稱為DMSO)中，于室溫下加入0.40g碳酸銫(Cs2CO3)或碳酸鉀(K2CO3)，在氬氣氛下，于50℃攪拌20分鐘。向混合物中滴加丙烯酸叔丁酯2.1mL(1.8g)，在氬氣氛下于50℃攪拌24小時。在冰冷攪拌下向反應混合物中加入10mL水和1mL濃鹽酸。用7mL甲苯-乙酸乙酯混合液(4∶1)萃取混合物4次。合并有機層，用5mL水洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥后，過濾，接著在減壓下蒸發至干，獲得制備例42和制備例43。通過HPLC(參照下述)分析所獲得的殘留物。
如表16所示，在用碳酸銫作為堿的情況下，化合物(t)的收率為72％(制備例42)，另一方面，在用廉價的碳酸鉀作為堿的情況下，化合物(t)的收率與制備例42同等。
[表16]
HPLC操作條件 柱Inertsil ODS-2，0.46cm I.D.×25cm(GL Science生產) 溫度40℃附近的恒溫 流速1mL/分鐘 流動相10mM磷酸二氫鉀/乙腈(5∶2) 檢測波長254nm。
[實施例29]SN-38的合成 將化合物(h)(0.50g，1.82mmol，含量96.6％)和化合物(e)(0.36g，2.18mmol)的混合物在氮氣氛圍下懸浮在甲苯-醋酸混合液(1∶1，10mL)中，于室溫下加入p-TsOH·H2O(10mg)，于90℃攪拌7小時。放冷至室溫后，在減壓下濃縮。向殘留物中加入甲苯(10mL)，并在減壓下濃縮(本操作重復2次以除去醋酸)后，加入丙酮(9mL)，在氮氣氛圍下于室溫攪拌30分鐘。過濾不溶物，用丙酮(2mL×2)洗滌，接著在減壓下干燥，獲得黃土色固體SN-38(0.63g，HPLC測得的純度99.6％(參考實施例9)，收率89.1％)(制備例45)。
表17的制備例44根據P&U的方法(Henegar，K.E.；Ashford，S.W.；Baughman，T.A.；Sih，J.C.；Gu，R.L.，J.Org.Chem.1997，62，6588-6597)制備。
如表17所示，通過在惰性氣體氛圍下進行反應，收率和純度得到提高。
[表17] [實施例30]三環酮的全合成 以下顯示三環酮(化合物(h))的制備過程。
(1)化合物(m)的合成 在氮氣氛圍下，于0～5℃向化合物(l)(20.0g，56.0mmol，2當量，含量93.9％)、三乙基甲硅烷(17.9mL，112mmol，2當量)和巴豆醇(15.7mL，184.8mmol，3.3當量)的混合液中滴加三氟乙酸(28.5mL，375.2mmol，6.7當量)后，攪拌30分鐘，之后于室溫下攪拌約20小時。向反應混合物中注入碳酸鈉水溶液(20.8g溶解在277mL水中)和正己烷(56mL)，分離有機層，用正己烷(57mL)萃取水層。萃取合并的有機層。將合并的有機層在減壓下濃縮至干。通過硅膠柱色譜法[硅膠Fuji Silysia PSQ100B(80g)，洗脫液正己烷/乙酸乙酯(73∶3)]純化殘留物，從二除去副產物化合物(v)(4.95g，14.68mmol，純度98.43％，收率26％)，獲得黃色油狀化合物(m)(17.8g，HPLC測得的含量80.0％，收率64％)。
以下顯示含量測定所用的HPLC條件及化合物(m)、化合物(v)的NMR譜。
HPLC操作條件參考實施例17 化合物(m)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.24(9H，s，TMS)，1.69(3H，dd，J＝1.0，6.1Hz，＝CHCH3)，3.85-4.05(2H，m，OCH2CH＝)，3.93(3H，s，CH3O)，4.55(2H，s，OCH2)，5.55-5.83(2H，m，CH＝CH)，7.47(1H，s) 化合物(v)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.27(9H，s，TMS)，2.45(1H，t，J＝6.8Hz，OH)，3.99(3H，s，CH3O)，4.79(2H，d，J＝6.8Hz，CH2OH)，7.49(1H，s)。
(2)化合物(n)的合成 將化合物(m)(1.27g，2.555mmol，含量78.73％)溶于二異丙醚-乙腈-水混和液(4∶3∶1，20mL)中，于室溫加入四丁基溴化銨(0.82g，2.56mmol)、N，N-二異丙醚乙胺(3.48mL，2.555×8mol)和醋酸鈀(57mg，0.26mmol)，煮沸回流30分鐘。將反應混合物冷卻到20℃或20℃以下，過濾，用正己烷(10mL)洗滌。向濾液中加入正己烷(10mL)和10％Na2SO3(16mL，113mmol，5當量)，將有機層分液。用1N HCl(16.4mL)，接著用水(10mL×2)洗滌有機層。在減壓下將有機層濃縮至干，獲得褐色油狀化合物(n)(0.83g，2.325mmol，HPLC測得的含量73.34％，收率91％，內型/外型10.6。
以下顯示含量測定所用的HPLC條件及化合物(n)的NMR譜。
HPLC操作條件參考實施例17 化合物(n) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.26(9H，s，TMS)，1.12(3H，t，J＝7.3Hz，CH2CH3)，2.31(2H，dq，J＝1.0，7.3Hz，CH2CH3)，3.94(3H，s，OCH3)，5.00(2H，s，OCH2)，6.51(1H，t，J＝1.0Hz，OCH＝)，6.83(1H，s，芳環-H)。
(3)化合物(o)的合成 向六氰基鐵(III)酸鉀(195.7g，0.59mol)、碳酸鉀(82.1g，0.59mol)和甲烷磺酰胺(37.7g，0.40mol)的水溶液(990mL)中加入(DHQD)2PYR(4.36g，4.95mmol)和二水合鋨酸鉀(VI)(0.99mmol)，在5℃附近攪拌1小時。向該溶液中加入化合物(n)(77.8g，0.18mol，含量61.5％)，接著在5℃附近攪拌20小時。
向反應液中加入固體狀亞硫酸鈉(74.9g)，在5℃附近攪拌30分鐘，通過Celite墊濾去不溶物。用乙酸乙酯洗滌不溶物(4次，共770mL)。分離濾液的有機層，接著用乙酸乙酯(770mL)萃取水層。合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法[硅膠Fuji Silysia PSQ100B(700g)，洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯混和液(4∶1)]純化殘留物，獲得赤褐色固體化合物(o)。
(4)化合物(p)的合成 將70.2g化合物(o)溶于甲醇-水混和液(10∶1，1.0L)中，于室溫下加入固體碘(183.7g，0.72mol)和碳酸鈣(36.23g，0.36mol)，煮沸回流5小時。將反應混合物放冷至室溫，加入10％亞硫酸鈉(1.0L)和氯仿(1.0L)，在室溫下攪拌15分鐘，過濾不溶物，用氯仿(0.5L)洗滌過濾得到的物質。
分離有機層，接著用氯仿(0.5L)萃取水層。合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮至干，獲得赤褐色油狀物質化合物(p)[53.6g，HPLC測得的含量80.4％，從化合物(m)的總收率81％，手性HPLC測得96.2％ee]。
以下顯示含量測定所用的HPLC條件及化合物(p)的NMR譜。
HPLC操作條件參考實施例22 手性HPLC操作條件參考實施例22 化合物(p) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.28(9H，s，TMS)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz，CH2CH3)，1.76(2H，q，J＝7.4Hz，CH2CH3)，3.61(1H，s，OH)，3.98(3H，s，OCH3)，5.23(1H，d，J＝15.6Hz)，5.54(1H，d，J＝15.6Hz)，7.33(1H，s，芳環-H)。
(5)化合物(q)的合成 將化合物(p)(50.2g，0.14mol，含量80.4％，96.2％ee)溶于醋酸(411mL)中，于室溫下加入固體N-氯代琥珀酰亞胺(107.36g，0.80mol)和碘化鈉(120.52g，0.80mol)，于約65℃下攪拌16小時。放冷至室溫后，邊攪拌邊注入20％碳酸鈉(1.7L)、10％亞硫酸鈉(1.0L)和氯仿(0.6L)。分離有機層，接著用氯仿(0.6L)將水層萃取2次。合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，接著在減壓下濃縮至干(粗產物(q))。
(6)化合物(q)的純化I 將殘留物(粗產物的化合物(q)，HPLC測得的純度89.2％)懸浮在甲醇(150mL)中，在攪拌下滴加到0.2N氫氧化鈉(0.40mol)中，在室溫下繼續攪拌2小時。用氯仿(400mL)將該堿水溶液洗滌3次，分離水層，用6N鹽酸將pH調節為1～2，用氯仿(400mL)萃取3次。分離有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮至干(純化過程的(q)，HPLC測得的純度97.7％)。
(7)化合物(q)的純化II 將純化過程的(q)溶于氯仿(280mL)中，積層正己烷(400mL)，在室溫下靜置15小時。過濾析出的結晶，濾液在減壓下濃縮至干，獲得茶褐色焦油化合物(q)(47.4g，0.115mol，HPLC測得的含量84.5％，收率86％，手性HPLC測得99.7％ee)。
以下顯示含量測定所用的HPLC條件、手性HPLC條件及化合物(q)的NMR譜和比旋度。
HPLC操作條件參考實施例22 手性HPLC操作條件參考實施例25 化合物(q) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz，CH2CH3)，1.75(2H，q，J＝7.3Hz，CH2CH3)，3.58(1H，s，OH)，3.96(3H，s，OCH3)，5.16(1H，d，J＝15.6Hz)，5.47(1H，d，J＝15.6Hz)，7.59(1H，s，芳環-H) [α]D20＝+51.3(c＝0.981，CHCl3)。
(8)化合物(r)的合成 在室溫下，向化合物(q)(42.8g，0.10mol，含量84.5％)的1-丙醇溶液(490mL)中加入醋酸鈀(1.34g，6.0mmol)和碳酸鉀(24.67g，0.179mol)，通過在反應容器內減壓而脫氣，并用氬氣置換，接著再通過減壓脫氣，用一氧化碳置換，在60℃下攪拌4小時。放冷置室溫后，通過Celite墊過濾不溶物，用乙酸乙酯(300mL)洗滌。向濾液中加入1N鹽酸(150mL)和飽和食鹽水(300mL)，分離有機層，接著向水層中加入乙酸乙酯(300mL)進行萃取。合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，接著在減壓下濃縮至干。通過硅膠柱色譜法[硅膠200g，洗脫液氯仿∶甲醇混和液(99∶1)]純化殘留物，獲得褐色油狀物質化合物(r)(30.3g，72.9mmol，HPLC測得的含量73.4％，收率70％)。
以下顯示含量測定所用的HPLC條件及化合物(r)的NMR譜。
HPLC操作條件參考實施例26 化合物(r) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.04(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.82(4H，m，CH2×2)，3.69(1H，s，OH)，4.09(3H，s，OCH3)，4.34(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，5.31(1H，d，J＝16.3Hz)，5.61(1H，d，J＝16.3Hz)，7.94(1H，s，芳環-H)。
(9)化合物(s)的合成 在氮氣氛圍下遮光下，于室溫向化合物(r)(28.7g，68.2mmol，含量73.4％)和碘化鈉(27.6g，0.184mol)的無水乙腈(141mL)溶液中加入氯代三甲基甲硅烷(23.3mL，0.18mmol)，并攪拌3小時。向反應混和液中加入1N鹽酸(8mL)，接著加入10％亞硫酸鈉(232mL)，于室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取混合液，將有機層分液，接著在減壓下濃縮至干，獲得化合物(s)(22.3g，64.5mmol，HPLC(參考實施例27)測得的含量85.6％，收率95％)。
化合物(s) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.02(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.83(4H，m，CH2×2)，3.75(1H，s，OH)，4.35(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，5.21(1H，d，J＝17.1Hz)，5.61(1H，d，J＝17.1Hz)，7.28(1H，s，芳環-H)，9.59(1H，brs，OH)。
(10)化合物(t)的合成 在室溫下，向化合物(s)(0.50g，1.46mmol，含量86.6％)的DMSO(7mL)溶液中加入碳酸鉀(0.40g，2.92mmol)，在氬氣氛圍下，于50℃攪拌20分鐘。向混合物中滴加丙烯酸叔丁酯(2.1mL，14.6mmol)，在氬氣氛圍下，于50℃攪拌24小時。在冰冷攪拌下向反應混合物中加入水(10mL)和濃鹽酸(1mL)。用甲苯-乙酸乙酯混和液(4∶1，7mL)將混合物萃取4次。合并有機層，用水(5mL)洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥，過濾，接著在減壓下濃縮至干，獲得黃褐色固體化合物(t)(0.55g 1.13mmol，HPLC(參考實施例28)測得的含量75.0％，收率77％)。
化合物(t) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7.4Hz，CH2CH3)，1.58(9H，s，t-Bu)，1.83(2H，m，CH2CH3)，4.68(2H，s，CH2)，5.25(1H，d，J＝17.8Hz)，5.69(1H，d，J＝17.8Hz)，7.01(1H，s，芳環-H)。
(11)化合物(h)的合成 在氬氣氛圍下，于室溫下向化合物(t)(1.02g，1.84mmol，含量66.0％)的甲苯溶液(17mL)中加入三氟乙酸(1.7mL)，在氬氣氛圍下，于110℃攪拌100分鐘，并放冷至室溫，在減壓下濃縮至干。向殘留物中加入二氯甲烷(50mL)，通過Celite墊過濾不溶物。向濾液中加入水(10mL)并分離有機層，接著向水層中加入二氯甲烷(20mL)萃取3次。合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，接著在減壓下濃縮至干，獲得固體化合物(h)((S)-4-乙基-7，8-二氫-4-羥基-1H-吡喃-[3，4-f]indolidin-3，6，10(4H)-三酮)(0.46g，1.41mmol，HPLC測得的含量80.7％，收率77％)。
以下顯示含量測定所用的HPLC條件及化合物(h)的NMR譜。
化合物(h) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.3Hz，CH2CH3)，1.81(2H，m，CH2CH3)，2.97(2H，t，J＝6.3Hz，CH2CH2)，3.64(1H，s，OH)，4.34(2H，m，CH2CH2)，5.25(1H，d，J＝17.1Hz)，5.68(1H，d，J＝17.1Hz)，7.22(1H，s，芳環-H)。
HPLC操作條件 柱GL Science Inertsil ODS-2(0.46cm ID×25cm) 溫度40℃附近的恒溫 流速1mL/分鐘 流動相10mM磷酸二氫鉀∶甲醇混和液(4∶1) 檢測波長254nm。
[實施例31]7-乙基-10-羥基CPT(SN-38)的合成
將實施例30的(11)獲得的化合物(h)(0.50g，含量96.6％，1.82mmol)和化合物(e)(0.36g，2.14mmol)懸浮在醋酸-甲苯混和液(1∶1，10mL)中，在室溫下加入一水合對甲苯磺酸(p-TsOH·H2O，10mg)，在氮氣氛圍下于100℃攪拌18小時。將反應液在減壓下濃縮后，向殘留物中加入甲苯(10mL)，接著在減壓下濃縮。在室溫下向殘留物中加入丙酮(9mL)，攪拌2小時后，過濾析出物，用丙酮(2mL×2)洗滌過濾得到的物質。在減壓下干燥，獲得褐色固體(0.63g，HPLC(參考實施例9)測得的純度97.7％，收率89％)。
SN-38 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.38(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.90(2H，q，J＝7Hz，CH2)，3.08(2H，q，J＝7Hz，CH2)，5.17(2H，s，CH2O)，5.23(1H，d，J＝16Hz)，5.54(1H，d，J＝16Hz)，7.34-7.39(3H，m)，6.83(1H，d，J＝9Hz)。
[實施例32]7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜樹堿鹽酸鹽(SN-38B-11)的合成
用實施例31中獲得的合成SN-38(0.91g，2.32mmol)，根據已有方法(Sawada，S.；Okajima，S.；Aiyama，R.；Nokata，K.；Furuta，T.；Yokokura，T.；Sugino，E.；Yamaguchi，K.；Miyasaka，T.，Chem.Pharm.Bull.，1991，39，1446)合成SN-38B-11(1.22g，收率89％，手性HPLC(參考實施例10)測得99.8％ee)。
[實施例33]7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜鹽酸樹堿鹽酸鹽(CPT-11)的合成
向實施例32中獲得的SN-38B-11(1.00g，1.7mmol)中加入0.1N的鹽酸(20mL)，通過在80℃附近加熱而使之溶解，加入乙腈(100mL)，在室溫下攪拌15小時。過濾析出物，干燥，吸濕，獲得黃白色粉末CPT-11(0.95mg，收率89.8％)。
工業實用性 通過使用本發明的合成方法，可以在短時間內以高回收率合成高純度的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮和三環酮，通過使用它們作為中間體，可以有效而實用地進行CPT類的全合成。
權利要求
1.用于合成喜樹堿類的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮的制備方法，其中從化合物(a)
生成化合物(b)
從化合物(b)生成化合物(c)
從化合物(c)生成化合物(d)
從化合物(d)生成化合物(e)
其特征在于R是可能通過催化還原而脫保護的保護基。
2.根據權利要求1的方法，其特征在于可能通過催化還原而脫保護的保護基是芐基。
3.根據權利要求1或2的方法，其特征在于所述方法包括一個或多個選自以下的步驟
(1)將化合物(a)、芐基化試劑和堿混合，并在溶劑中加熱攪拌該混合物而獲得化合物(b)的步驟；
(2)在惰性氣體氛圍下向化合物(b)中滴加格氏試劑而獲得化合物(c)的步驟；
(3)將化合物(c)和氧化劑混合，并攪拌而獲得化合物(d)的步驟；
(4)催化還原化合物(d)而獲得化合物(e)的步驟。
4.根據權利要求3的方法，其中步驟(1)中的溶劑是二甲基甲酰胺。
5.根據權利要求3的方法，其中步驟(2)中的格氏試劑是乙烯基溴化鎂。
6.根據權利要求3的方法，其中步驟(3)中的氧化劑是瓊斯試劑、二氧化錳或TEMPO-次氯酸鈉。
7.用于合成喜樹堿類的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮的制備方法，其中從化合物(a)
生成化合物(c”)
從化合物(c”)生成化合物(d”)
從化合物(d”)生成化合物(e)
8.根據權利要求7的方法，其特征在于所述方法包括一個或多個選自以下的步驟
(1)在惰性氣體氛圍下向化合物(a)中滴加格氏試劑而獲得化合物(c”)的步驟；
(2)將化合物(c”)和氧化劑混合，并攪拌而獲得化合物(d”)的步驟；
(3)催化還原化合物(d”)而獲得化合物(e)的步驟。
9.根據權利要求8的方法，其中步驟(1)中的格氏試劑是乙烯基溴化鎂。
10.根據權利要求9的方法，其中步驟(2)中的氧化劑是瓊斯試劑、二氧化錳或TEMPO-次氯酸鈉。
11.通過權利要求1～10之任一項的方法獲得的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮的用于制備喜樹堿類的用途。
12.喜樹堿類的制備方法，所述方法包括使通過權利要求1～10之任一項的方法獲得的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮和三環酮反應。
13.根據權利要求12的方法，其中將三環酮和2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮混合，并在惰性氣體氛圍下反應該混合物。
全文摘要
為了通過實用的全合成更有效地提供鹽酸伊立替康和各種喜樹堿衍生物的起始化合物CPT，本發明提供有效制備相當于喜樹堿(CPT)骨架的AB環部分的2’-氨基-5’-羥基苯基乙基酮和相當于CDE環部分的三環酮，并穩定地供給CPT及其衍生物的手段。
文檔編號C07DGK101337900SQ20081014614
公開日2009年1月7日 申請日期2002年2月21日 優先權日2001年2月21日
發明者小川貴德, 西山裕之, 內田美幸, 沢田誠吾 申請人:株式會社雅庫路特本社