專利名稱：1,4-二羥乙基-2,6-二芳基哌嗪鹽酸鹽及其制備方法
技術領域：
本發明涉及1,4-二羥乙基-2,6-二芳基哌嗪鹽酸鹽及其制備方法。
背景技術：
哌嗪及其衍生物是合成多種藥物的關鍵中間體，目前已開發上市的含哌嗪環的藥物 大多數為iV，7V-二取代哌嗪衍生物。c-取代哌嗪衍生物研究報道很少，近年來研究發現，
對藥物中的哌嗪基團進行取代基修飾往往可以減小毒副作用，例如側鏈為甲基哌嗪的沙
星類藥物中樞神經毒性明顯降低。所以合成各種c-取代基的哌嗪及其合成等價物變得特
別重要。
發明內容
本發明的目的是提供一類l，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪及其鹽酸鹽新化合物, 本發明的目的還在于提供l,4-二羥乙基-2,6-二芳基哌嗪鹽酸鹽的制備方法。
本發明的1,4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪鹽酸鹽具有如I所示的化學結構式
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其中，Ar選自苯環，取代苯環，萘環，取代萘環。
a-溴代芳基乙酮，在甲酸催化下，經與乙醇胺發生羰基加成和親核取代反應等一系 列自動連貫式過程得到全新結構的1,4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪及其鹽酸鹽。制備反應如 下
<formula>formula see original document page 3</formula>本發明與現有技術相比具有以下優點
1. 本發明以a-溴代芳基乙酮，乙醇胺為原料合成1,4-二羥乙基-2,6-二芳基哌嗪鹽酸 鹽工藝未見文獻報導，且合成的該類C-取代哌嗪化合物結構新穎，帶有兩個活潑羥基容 易衍生為結構更加復雜的活性化合物。
2. 本發明在制備1,4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪鹽酸鹽的反應，采用二甲亞砜，iV,iV-二甲基甲酰胺、四氫呋喃和iV-甲基吡咯烷酮作為溶劑，合成反應可采用"一鍋法"制 備1,4-二羥乙基-2,6-二芳基哌嗪。
2. 本發明確定了 1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪鹽酸鹽的晶體結構。首次發現1，4-二 羥乙基-2,6-二芳基哌嗪鹽酸鹽分子中，哌嗪環為椅式結構，鹽酸成鹽的位置在N(2)原子 上。
3. 本發明首次發現1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪鹽酸鹽的晶體結構中，氯原子與羥 基和哌嗪環上氮原子所連氫原子組成分子內和分子間氫鍵
，構成 中心對稱的《(14)氫鍵陣列。
圖1是1，4-二羥乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的分子橢球圖。
圖2是1，4-二羥乙基-2，6-二(5-氟-2,4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的氫鍵網絡圖，虛線表示氫鍵。
圖3是1，4-二羥乙基-2,6-二(5-氟-2,4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的堆積圖。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步的詳細說明。
實施例1 1，4-二羥乙基-2,6-二苯基哌嗪鹽酸鹽的制備
<formula>formula see original document page 4</formula>
0.04 mol 2-溴-l-苯基-l-乙酮和50 mLiV-甲基吡咯烷酮，攪拌溶解，加8.8 g乙醇胺， 冷水浴中攪拌反應0.5h， 60。C下恒溫反應1 h，冷卻，加入7.5mL甲酸，18(TC回流12h， 100 mL乙醇溶解1,4-二羥乙基-2,6-二苯基哌嗪，通入干燥HC1氣體至pH為3 4，析出白色粉末。過濾、干燥得1,4-二羥乙基-2,6-二苯基哌嗪鹽酸鹽，熔點265.2 266.7°C。 'HNMR (CD3SOCD3+D20， 400MHz) & 2.70 2.81 (m， 4H， 2XNCH2)， 3.39 (t， / =12Hz， 2H， OCH2)， 3.46 3.66 (m， 6H,哌嗪環3，5-H， OCH2)， 4.53 (d， /= 11.6 Hz， 2H，哌嗪環2,6-H), 7.49 7.62 (m， IOH，苯環-H)。
實施例2 1,4-二羥乙基-2,6-二(4-甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備
OH OH
0.04mol2-溴-l-(4-甲基苯基)-l-乙酮和50mL 二甲亞砜，攪拌溶解，加8.9g乙醇胺， 冷水浴中攪拌反應0.5 h， 6(TC下恒溫反應1 h，冷卻，加入7.7 mL甲酸，18(TC回流13 h， 加100 mL乙醇溶解1,4-二羥乙基-2,6-二(4-甲基苯基)哌嗪，通入干燥HC1氣體至pH為3 4，析出白色粉末。過濾、干燥得1,4-二羥乙基-2，6-二(4-甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽，熔點 271.6 272.4。C。 畫R (CD3SOCD3+D20， 400MHz)<5: 2.36 (s， 6H， 2XCH3)， 2.83 2.87 (m， 4H， 2XNCH2)， 3.50 3.61 (m， 6H，哌嗪環3,5陽Ha， 2XOCH2), 3.71， 3.74 (dd， hlO.OHz， J=2.8Hz， 2H，哌嗪環3,5-He)， 4.68 (d， J-10.0Hz， 2H，哌嗪環 2,6-H)， 7.35 (d， J二8.0Hz， 4H， 2X苯環2,6-H)， 7.53 (d， J=8.0Hz， 4H， 2X苯環 3，5-H)。 13CNMR (CD3SOCD3+D20， 100MHz) <5: 20.8 (2C， 2XCH3)， 54.1 (2C，哌 嗪環3,5隱C)， 54.9, 55.1 (2C， 2XNCH2)， 56.1 (2C， 2XOCH2)， 63.9 (2C，哌嗪環2,6-C)， 128.8 (4C， 2X苯環2,6-C)， 130.2 (4C， 2X苯環3，5-C)， 140.2 (4C， 2X苯環1，4-C); ESI-MS (m/z): 354 (M+—HC1)， 336 (M+—HCl—H20)。
實施例3 1,4-二羥乙基-2,6-二(4-乙基苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備
OH OH
0.04mol2-溴-l-(4-乙基苯基)-l-乙酮和50mLiV，iV-二甲基甲酰胺，攪拌溶解，力口 8.8 g乙醇胺，冷水浴中攪拌反應0.5h， 60'C下恒溫反應lh，冷卻，加入7.6mL甲酸，180 。C回流13 h，加100 mL乙醇溶解1,4-二羥乙基-2，6-二(4-乙基苯基)哌嗪，通入干燥HC1 氣體至pH為3 4，析出白色粉末。過濾、干燥得1，4-二羥乙基-2,6-二(4-乙基苯基)哌嗪鹽酸鹽，熔點270.5 271.5°C。 'HNMR (CD3SOCD3+D20， 400MHz) 5: 1.21 (t， J = 7.6Hz， 6H， 2XCH3)， 2.63 2.72 (m， 6H， 1-NCH2， 2XCH2)， 2.77 2.83 (m， 2H， 4-"NCH2)， 3.36 (t， 《/=12Hz， 2H, OCH2)， 3.45 3.62 (m, 6H， OCH2，哌嗪環3,5-H)， 4.66 (d， J二10.8Hz， 2H，哌嗪環2，6-H)， 7.36 (d， J=8.0Hz， 4H， 2X苯環2,6-H)， 7.50 (d， J-8.0Hz， 4H， 2X苯環3,5-H); ESI-MS (m/z): 382 (M+—HC1)， 364 (M+ —HC1—H20)。
實施例4 1,4-二羥乙基-2，6-二(4-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備
OH OH
0.04mol2-溴-l-(4-甲氧基苯基)-l-乙酮和50mL四氫呋喃，攪拌溶解，力卩9.0 g乙醇 胺，冷水浴中攪拌反應0.5h， 6(TC下恒溫反應lh，冷卻，加入7.8mL甲酸，180'C回流 15 h，加100 mL乙醇溶解1,4-二羥乙基-2,6-二(4-甲氧基苯基)哌嗪，通入干燥HC1氣體 至pH為3 4，析出白色粉末。過濾、干燥得1，4-二羥乙基-2,6-二(4-甲氧基苯基)哌嗪鹽 酸鹽，熔點269 270°C。 ！HNMR (CD3SOCD3+D20， 400 MHz) (5: 2.78 2.87 (m， 4H， 2XNCH2)， 3.34 (t， J二12Hz， 2H， OCH2)， 3.47 3.64 (m， 8H，哌嗪環3,5-H， OCH2)， 3.78 (s， 6H， 2XOCH3)， 4.45 (d， J=11.6Hz， 2H，哌嗪環2,6-H)， 7.07 (d， 7=8.4Hz， 4H， 2X苯環3，5-H)， 7.52 (d， /= 8.4 Hz， 4H， 2X苯環2，6-H); ESI-MS(m/z): 386 (M+—HC1)， 368 (M+—HC1—H20)。
實施例5 1,4-二羥乙基-2，6-二(5-氟-2,4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備
0.04 mol 2-溴-l-(2,4-二氯-5-氟苯基)-乙酮和50 mL N-甲基吡咯烷酮，攪拌溶解，加 9.2 g乙醇胺，冷水浴中攪拌反應0.5 h， 6(TC下恒溫反應1 h，冷卻，加入7.9 mL甲酸， 180。C回流12h，力Ql00mL乙醇溶解1,4-二羥乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪，通入 干燥HC1氣體至pH為3 4，析出白色粉末。過濾、干燥得1,4-二羥乙基-2，6-二(5-氟-2,4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽，熔點283.6 284.6°C。 & NMR (CD3SOCD3， 400 MHz) A 2.27(t， J=6.8Hz， 2H， 1-NCH2)， 3.14 3.18 (m， 4H， 4、CH2，哌嗪環3,5-Ha)， 3.43 3.50 (m， 4H,哌嗪環3,5-He， OCH2)， 3.76 (t, h6.8Hz， 2H, OCH2) ， 4.96 (d， / = 11.2 Hz， 2H，哌嗪環2,6-H)， 5.40 (s， 1H， OH)， 7.94 (d， J-6.0Hz， 2H， 2X苯環 6-H)， 8.02 (d, J=10Hz, 2H， 2X苯環3-H)， 11.07 (brs， H， H); ESI陽MS (m/z): 502 (M+十2—HC1)， 500 (M+—HC1)， 499 (M+—HC1—H)。
實施例6 1，4-二羥乙基-2,6-二(6-甲氧基-2-萘基)哌嗪鹽酸鹽的制備
OH
0.04 mol 2-溴-l-(6-甲氧基-2-萘基)-l-乙酮和50 mL N-甲基吡咯垸酮，攪拌溶解，加 8.9g乙醇胺，冷水浴中攪拌反應0.5h， 60'C下恒溫反應lh，冷卻，力B入7.5mL甲酸， 18(TC回流12 h，加100 mL乙醇溶解1，4-二羥乙基-2，6-二(6-甲氧基-2-萘基)哌嗪，通入干 燥HC1氣體至pH為3 4，析出白色粉末。過濾、干燥得1,4-二羥乙基-2,6-二(6-甲氧基 -2-萘基)哌嗪鹽酸鹽，熔點225 227°C。 'HNMR(CD3SOCD3+ D20， 400 MHz)<5: 2.27 2.34， 2.40 2.45 (m， 4H， 2XNCH2)， 2.88 3.09 (m， 4H，哌嗪環3，5-H)， 3.33 3.61 (m， 4H， 2XOCH2)， 3.86 (s， 6H， 2XOCH3), 3.98 (d， J=9.2Hz， 2H，哌嗪環2,6-H)， 7.14 7.87(m， 12H， 2X萘環H); ESI-MS (m/z): 489 (M++2)， 488 (M++1)， 487 (M+)。
實施例7 1,4-二羥乙基-2,6-二(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備
OH
0.04 mol 2-溴-l-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-l-乙酮和50 mL N-甲基吡咯烷酮，攪拌 溶解，加9.0 g乙醇胺，冷水浴中攪拌反應0.5 h， 6(TC下恒溫反應1 h，冷卻，加入7.5 mL 甲酸，180。C回流12 h，加100 mL乙醇溶解1,4-二羥乙基-2，6-二(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基) 哌嗪，通入干燥HCl氣體至pH為3 4,析出白色粉末。過濾、干燥得l,4-二羥乙基-2，6-二(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)哌嗪鹽酸鹽， 熔點254.5 255.4°C。 iHNMR (CD3SOCD3， 400MHz) & 2.67 2.82 (m， 4H， 2XNCH2)， 3.30 (t， >/=12Hz， 2H, OCH2)， 3.45 3.61 (m， 6H，哌嗪環3，5-H， OCH2)， 4,85 (d' /=12Hz， 2H，哌嗪環2，6-H)， 7.14 7.90 (m， 14H，苯環-H)。
實施例8 1，4-二羥乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的晶體結構
1,4-二羥乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的晶體結構如圖1所示；1,4-二 羥乙基-2,6-二(5-氟-2,4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的氫鍵網絡圖如圖2所示；1,4-二羥乙基 -2，6-二(5-氟-2,4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的堆積圖如圖3所示。
1,4-二羥乙基-2,6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽分子中，哌嗪環為椅式結構，鹽 酸成鹽的位置在N(2)原子上。
1,4-二羥乙基-2,6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的晶體結構中，氯原子與羥基和 哌嗪環上氮原子所連氫原子組成分子內和分子間氫鍵
，構成中心
對稱的《(14)氫鍵陣列。
權利要求
1、一類1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪及其鹽酸鹽，1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪鹽酸鹽的特征在于具有如I所示的化學結構式；1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪的特征在于具有如II所示的化學結構式其中，Ar選自苯環，取代苯環，萘環，取代萘環。
2、 權利要求1所述1,4-二羥乙基-2,6-二芳基哌嗪鹽酸鹽制備是a-溴代芳基乙酮， 在甲酸催化下，經與乙醇胺發生羰基加成和親核取代反應等一系列自動連貫式過程得到 1，4-二羥乙基-2,6-二芳基哌嗪鹽酸鹽。
3、 根據權利要求2所述方法，其特征在于使用的溶劑為二甲亞砜，WiV-二甲基 甲酰胺、四氫呋喃和W-甲基吡咯烷酮等中的一種或幾種。
4、 權利要求1所述1，4-二羥乙基-2,6-二芳基哌嗪鹽酸鹽分子中，其特征在于哌嗪 環為椅式結構，鹽酸成鹽的位置在N(2)原子上。
5、 權利要求1所述1,4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪鹽酸鹽的晶體結構中，其特征在 于氯原子與羥基和哌嗪環上氮原子所連氫原子組成分子內和分子間氫鍵
，構成中心對稱的/ 42(14)氫鍵陣列。
全文摘要
本發明公開了一類1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪鹽酸鹽，其具有如化學結構I，1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪鹽酸鹽制備方法是α-溴代芳基乙酮，在甲酸催化下，經與乙醇胺發生羰基加成和親核取代反應等一系列自動連貫式過程得到全新結構的1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪，再與氯化氫反應得1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪鹽酸鹽。
文檔編號C07D241/00GK101417981SQ200810143849
公開日2009年4月29日 申請日期2008年12月8日 優先權日2008年12月8日
發明者姣 葉, 高 曹, 胡艾希, 董敏宇, 謝艷麗 申請人:湖南大學