專利名稱：甲磺酸活性酯的制備方法
技術領域：
本發明屬藥物合成領域。具體涉及一種醫藥中間體甲磺酸活性酯的制備方法。
背景技術：
目前，抗感染藥物已成為全球僅次于心血管系統藥物、中樞神經系統藥物的第三大類藥 物，在世界市場上占有重要份額。伊曲康唑作為抗感染類藥物的代表品種，已成為2006年度 的全球暢銷品種，而且憑借其獨特的作用方式，極好的療效，市場份額大有增加的趨勢。甲 磺酸活性酯是合成抗真菌藥物的重要中間體，同時也是合成伊曲康唑的必需中間體，對其新 合成工藝的研究開發具有重要的意義。
甲磺酸活性酯的結構式為-
化學名稱為順式-[2-(2, 4-二氯苯基)-2-(l氫，1， 2， 4-三疊氮基-1-甲基)-l, 3-二氧戊環] 硫酸甲酯。因涉及立體旋光結構，合成難度很大。目前，國際上其合成工藝路線主要有① US4358449以二氯苯乙酮為原料經溴化，濃硫酸催化與甘油縮合后酯化，得到溴代酯后在甲 醇鈉催化下與1, 2， 4-三氮唑縮合、水解，柱層析分離異構體得到順式醇，然后用甲磺酰氯酯 化得到甲磺酸活性酯。②Journal of Medicinal Chemistry, 1983, (26)4:611-613.報導的用 溴代酯在氫化鈉催化下與1， 2, 4-三氮唑縮合、水解，柱層析分離異構體得到順式醇，然后用 甲磺酰氯酯化得到甲磺酸活性酯。 —'
工藝路線①存在如下缺點首先對2，4-二氯苯乙酮迸行自由基溴代，由于苯乙酮的甲基 上存在三個氫原子，深度溴化不可避免，不夠經濟、環保；在與丙三醇縮合時都采用濃硫酸 做催化劑進行縮合，不可避免的產生大量的廢酸，后處理比較繁瑣；同時都是在水解后對順 式醇與其異構體通過柱層析的方法進行分離提純，成本高不利于大生產；
工藝路線②采用忽化鈉;t化溴代隨與i， 2,4-三氮挫縮合,通過柱層析分離提純頌式醇，
由于氫化鈉價格昂貴在灣]濕空氣中能自燃，遇錢類、水、鹵素和氧化劑等能發生強烈的化學反應，易引起燃燒或爆炸，故工業生產成本高、危險性大，同時柱層析也不利于工業化生產。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，設計一種新的合成方法，達到操作 簡便，易于工業化的目的。
本發明提供了一種甲磺酸活性酯的合成方法，本發明的方法包括如下步驟(l)首先以間 二氯苯為原料，與溴乙酰溴進行付-克反應；(2)而后在雜多酸催化下與甘油縮合；(3)酯化； (4)在碳酸鈉催化下與1，2，4-三氮唑縮合，水解重結晶后得順式醇；(5)用甲磺酰氯酯化得到 甲磺酸活性酯。反應方程式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>本發明采用以間二氯苯為原料的工藝路線。本發明方法中第(1)步中間二氯苯與溴乙酰溴進行付-克反應，可以避免深度溴化。本發明的方法中第(2)步中采用固體雜多酸催化，便于分離可再生后重復利用，避免了廢 酸的排放，具有環保性和經濟性。本發明的方法中第(2)步中所用固體雜多酸催化劑為TiSiW^04。/Si02、 H3PW6Mo604。，優選為 TiSiWl2040/Si02。本發明方法中第(4)步中采用碳酸鈉作縛酸劑，避免了采用昂貴、危險的氫化鈉催化。 本發明方法中第(4)步中采用重結晶方法避免了柱層析，生產成本降低且利于工業化。本發明具有如下特點(l)采用獨創的以間二氯苯為原料的工藝路線；(2)縮酮的生產采用固體雜多酸催化，可重復利用，具有環保性和經濟性；(3)采用碳酸鈉作縛酸劑，避免了采 用昂貴、危險的氫化鈉催化；(4)采用重結晶方法避免了柱層析，生產成本降低且利于工業化。
具體實施方式
下列實施例詳細描述了本發明。但這些實施例決不是對本發明保護范圍的限定。(1) 、 2-溴-1-(2,4-二氯苯基)乙酮的合成向500mL三口燒瓶中放入無水三氯化鋁150g(l. 12mol)，加入間二氯苯147g(l. OOmol)， 室溫下攪拌，慢慢滴加溴乙酰溴201g(1.00mol)滴加完畢后再繼續于室溫攪拌30分鐘，慢慢 升溫至50-55°C，并在此溫度下攪拌5小時，將反應液倒入冰水中冰解，冷卻至室溫，用500mL 二氯甲烷分兩次提取，合并二氯甲垸提取液，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾回收溶劑， 殘留物重結品，得白色刺激性固體240g，收率90.0%。(2) 、中間體I的合成向1000mL四口燒瓶內加入上步得到的固體268g、甘油92g、甲苯及催化劑TiSiW1204。/Si02 1.3g，加熱回流共沸脫水，(以分不出水為準)。反應結束后過濾回收催化劑，再生后循環使 用，母液用氫氧化鉀洗滌，無水MgSQ,干燥，減壓回收溶劑后得到黃色油狀物(可用GC分析)， 收率為94%。(3) 、顧式溴代酷的合成向1000mL四口燒哀加入三乙胺,然后抽入上述漠化物3-ilg,攪拌溶辟后冷至IO'C以下,滴加苯甲酰氯，3小時左右滴完。滴完后3(TC下繼續反應2小時，減壓回收三乙胺，然后加 入水，氯仿，分層，，有機相用鹽酸洗漆、無水Na2S04干燥，減壓回收氯仿后得到油狀物，加 入甲醇，攪拌后析出固體，抽濾后烘干得粗品，再用甲醇重結晶得到順式溴代酯260g，收率 58%， mp: 117—120。C。(4) 、順式醇的合成向1000raL四口燒瓶中加入DMF，順式溴代酯446g， 1, 2, 4-三氮唑69g，碳酸鈉53g,攪 拌加熱回流，然后加入水、3Cm堿液，保溫2小時后，降溫至3(TC,攪拌1小時，離心、水 洗甩干得到順式醇粗品。粗品用甲苯和甲醇重結晶，過濾、烘干后得順式醇精品205g，收率 62%， mp: 135-140°C。(5) 、甲磺酸活性酯的合成向1000mL四口燒瓶中加入三乙胺，然后加入順式醇，攪拌溶解降溫至5'C，然后滴加甲 基磺酰氯，加完后升溫至25'C，保溫5小時后回收溶劑，加適量水攪拌5小時后過濾、洗滌、 干燥，再重結晶得359g甲磺酸活性酯，為白色或類白色固體，收率88%, mp: 96-10(TC。
權利要求
1.甲磺酸活性酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)以間二氯苯為原料，與溴乙酰溴進行付-克反應；(2)在雜多酸催化下與甘油縮合；(3)酯化；(4)在碳酸鈉催化下與1，2，4-三氮唑縮合，水解重結晶后得順式醇；(5)用甲磺酰氯酯化得到甲磺酸活性酯。
2. 根據權利要求1所述的甲磺酸活性酯的制備方法，其特征在于其中所用的原料為間二 氯苯。
3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于其中所述的催化劑固體雜多酸為 TiSiW1204。/Si02、 H3PW6Mo604。，優選為TiSiW1204。/Si02。
4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于其中所述的碳酸鈉為縛酸劑。
5. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于其中所述的固體提純方法為重結晶。
全文摘要
本發明涉及一種醫藥中間體甲磺酸活性酯的制備方法。本發明采用以間二氯苯為原料的工藝路線，經付-克反應、在雜多酸催化下與甘油縮合、酯化、在碳酸鈉催化下與1，2，4-三氮唑縮合、水解重結晶、甲磺酰氯酯化得到甲磺酸活性酯。本路線的特點是(1)采用獨創的以間二氯苯為原料的工藝路線；(2)縮酮的生產采用固體雜多酸催化，可重復利用，具有環保性和經濟性；(3)采用碳酸鈉作縛酸劑，避免了采用昂貴、危險的氫化鈉催化；(4)采用重結晶方法避免了柱層析，生產成本降低且利于工業化。
文檔編號C07D407/00GK101302213SQ20081013800
公開日2008年11月12日 申請日期2008年6月30日 優先權日2008年6月30日
發明者彬 劉, 宋偉國, 張福建, 磊 楊, 董向生, 董良軍 申請人:壽光富康制藥有限公司