專利名稱：：一種改進(jìn)的鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體2-(l-芐基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6-二甲氧基-茚酮的制備方法，屬化工和化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：鹽酸多奈哌齊是日本衛(wèi)材公司開(kāi)發(fā)，治療阿爾茨海默氏癡呆(AD)的乙酰膽堿酯酶抑制劑。具有高度選擇性，劑量小，半衰期長(zhǎng)，不良反應(yīng)小，無(wú)肝臟毒性等優(yōu)點(diǎn)?；瘜W(xué)名是2，3-二氫-5,6-二甲氧基-2-[[(l-苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-l-茚滿-l-酮鹽酸鹽。多奈哌齊結(jié)構(gòu)式如下目前，有關(guān)多奈哌齊及其鹽的合成路線有多種，其中本發(fā)明所述關(guān)鍵中間體涉及到的路線為5，6-二甲氧基-1-茚滿酮與1-芐基-4-哌啶甲醛縮合得到縮合物I，然后將縮合物I氫化還原得到多奈哌齊。中國(guó)藥學(xué)雜志2005年9月第40巻第18期，盛榮、胡永洲在《多奈哌齊的合成研究》一文中公開(kāi)了5,6-二甲氧基-1-茚滿酮(II)與l-芐基_4-哌啶甲醛(III)在氫氧化鈉存在下，甲醇做溶劑，室溫下反應(yīng)制備縮合物2-(l-芐基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6-二甲氧基-茚酮(I)的方法，經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，按照這種方法做，每次都有20%左右的大雜質(zhì)生成，經(jīng)確定此雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式為:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>公開(kāi)號(hào)為WO2007108011的專利中也提到5，6-二甲氧基-1-茚滿酮(n)與l-芐基-4-哌啶甲醛(III)在氫氧化鈉存在下，醇作溶劑，制備縮合物I的方法，并指出了反應(yīng)中也生成了很難去除的雜質(zhì)，即化合物II。公開(kāi)號(hào)為WO2007119118的專利中提到，在相轉(zhuǎn)移催化劑及堿金屬的氫氧化物共同存在下，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在有機(jī)溶劑和水的混合溶劑中，5,6-二甲氧基-1-茚滿酮(II)與l-芐基-4-哌啶甲醛(III)反應(yīng)合成(O，雖然收率和純度都較高，但過(guò)程中要用到氮?dú)獗Ｗo(hù)、相轉(zhuǎn)移催化劑及混合溶劑，且反應(yīng)時(shí)間需要78小時(shí)，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，后處理中要加入大量水，之后減壓蒸去溶劑，再過(guò)濾得到產(chǎn)物，工序較長(zhǎng)。美國(guó)專利US2007191610中提到，在抗氧劑及堿金屬的醇鹽存在下，在有機(jī)溶劑中，化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)合成(1)，雖然收率和純度都較高，但過(guò)程中要用到抗氧劑，還需要制備堿金屬的醇鹽，反應(yīng)后處理要用到濃鹽酸調(diào)PH值，還需要用水和甲醇洗滌，整個(gè)操作過(guò)程復(fù)雜。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于公開(kāi)一種操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)時(shí)間短、反應(yīng)溶劑單一、收率高、雜質(zhì)少的多奈哌齊關(guān)鍵中間體2-(l-節(jié)基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6-二甲氧基-茚酮(I)的制備方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的操作復(fù)雜、時(shí)間長(zhǎng)、雜質(zhì)多、且用到相轉(zhuǎn)移催化劑和混合溶劑等問(wèn)題。本發(fā)明所涉及到的反應(yīng)可以用如下的反應(yīng)式來(lái)表示(II)(III)(I)本發(fā)明采用的技術(shù)方案為在堿金屬的氫氧化物存在下，5,6-二甲氧基-l-茚滿酮(II)和l-芐基-4-哌啶甲醛(III)在C6C12的含苯芳香烴類有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成化合物(1)。本發(fā)明所述C6C12的含苯芳香烴類有機(jī)溶劑選自下列之一甲苯、二甲苯、對(duì)氯甲苯。優(yōu)選為甲苯。所用有機(jī)溶劑的體積用量是化合物(II)質(zhì)量的530倍(ml/g)。優(yōu)選為1020倍(ml/g)。所述反應(yīng)中的堿金屬的氫氧化物優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀。本發(fā)明所述的反應(yīng)物投料物質(zhì)的量比為化合物(II):化合物(III)(摩爾數(shù)之比)=1:1.02.0。優(yōu)選為l:1.01.2。本發(fā)明所述的反應(yīng)的溫度為3011(TC，反應(yīng)時(shí)間0.548小時(shí)。優(yōu)選為508(TC，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為0.53小時(shí)。推薦所述的制備方法可按照如下步驟即可向反應(yīng)瓶(釜)中依次加入甲苯，5,6-二甲氧基-1-茚滿酮(11)，氫氧化鈉或氫氧化鉀，磁力攪拌下加入l-芐基-4-哌啶甲醛(III)，緩慢加熱至6(TC，反應(yīng)1.5小時(shí)，冷卻到2(TC過(guò)濾析出固體，再將固體加入甲醇(與甲苯體積相同)中，攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，50t真空烘干10小時(shí)得化合物I。所述反應(yīng)物投料物質(zhì)的量比5,6-二甲氧基-l-茚滿酮(II):l-芐基-4-哌啶甲醛(III)為1:1.01.2，所述的甲苯體積用量為5,6-二甲氧基-l-茚滿酮質(zhì)量(ml/g)的815倍。反應(yīng)中雖然有3%以下(I)的同分異構(gòu)體生成，但是此同分異構(gòu)體經(jīng)氫化后也可轉(zhuǎn)化為多奈哌齊，所以對(duì)于下一步氫化還原制備多奈哌齊沒(méi)有影響。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)過(guò)程中用到的溶劑單一，后處理過(guò)程簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短且收率、純度高，是一個(gè)較適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法，使得在實(shí)現(xiàn)高收率，高純度的同時(shí)，還具有生產(chǎn)成本和環(huán)保優(yōu)勢(shì)。較為突出的是以現(xiàn)有技術(shù)所用溶劑甲醇，二氯甲烷做了對(duì)比實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，使用該專利方法制備化合物(I)的純度要高于對(duì)比實(shí)驗(yàn)。具體實(shí)施例方式下面以具體實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此實(shí)施例一向250ml反應(yīng)瓶中依次加入50ml甲苯，4.8g(0.025mol)5，6-二甲氧基-l-茚滿酮，l.Og(0.025mol)氫氧化鈉，磁力攪拌下加入5.58g(0.0275mol)l-芐基-4-哌啶甲醛，緩慢加熱至70°C，攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)，冷卻到20。C過(guò)濾析出固體，再將固體加入50ml甲醇中，攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，5(TC真空烘干10小時(shí)得8.9g化合物(1)。收率95%。實(shí)施例二向250ml反應(yīng)瓶中依次加入100ml甲苯，9.6g(0.05mol)5,6-二甲氧基-l-茚滿酮，2.0g(0.05mol)氫氧化鈉，磁力攪拌下加入20.3g(O.lmol)l-芐基-4-哌啶甲醛，緩慢加熱至70'C，反應(yīng)1.5小時(shí)，冷卻到2(TC過(guò)濾析出固體，再將固體加入100ml甲醇中，攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，5(TC真空烘干IO小時(shí)得18.0g化合物(1)。收率95.5%。實(shí)施例三向250ml反應(yīng)瓶中依次加入50ml甲苯，4.8g(0.025mol)5,6-二甲氧基-l-茚滿酮，1.4g(0.025mol)氫氧化鉀，磁力攪拌下加入5.58g(0.0275mol)l-芐基-4-哌啶甲醛，緩慢加熱至7(TC，反應(yīng)3小時(shí)，冷卻到2(TC過(guò)濾析出固體，再將固體加入50ml甲醇中，攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，50。C真空烘干10小時(shí)得9.1g化合物(1)。收率96.5%。實(shí)施例四向250ml反應(yīng)瓶中依次加入50ml二甲苯，4.8g(0.025mol)5,6-二甲氧基-l-茚滿酮，1.0g(0.025mol)氫氧化鈉，磁力攪拌下加入5.58g(0.0275mol)l-節(jié)基-4-哌啶甲醛，緩慢加熱至70。C，反應(yīng)40分鐘，冷卻到2(TC過(guò)濾析出固體，再將固體加入50ml甲醇中，攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，5(TC真空烘干10小時(shí)得7.0g化合物(I)。收率74%。實(shí)施例五向250ml反應(yīng)瓶中依次加入50ml甲苯，4.8g(0.025mol)5,6-二甲氧基-l-茚滿酮，l.Og(0.025mol)氫氧化鈉，磁力攪拌下加入5.58g(0.0275mol)l-節(jié)基-4-哌啶甲醛，緩慢加熱至30。C，反應(yīng)48小時(shí)，冷卻到2(TC過(guò)濾析出固體，再將固體加入50ml甲醇中，攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，50。C真空烘干10小時(shí)得9.0g化合物(1)。收率95.5%。實(shí)施例六向250ml反應(yīng)瓶中依次加入50ml甲苯，4.8g(0.025mol)5,6-二甲氧基-l-茚滿酮，l.Og(0.025mol)氫氧化鈉，磁力攪拌下加入5.58g(0.0275mol)l-節(jié)基-4-哌啶甲醛，緩慢加熱至110。C，反應(yīng)30分鐘，冷卻到2(TC過(guò)濾析出固體，再將固體加入50ml甲醇中，攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，5(TC真空烘干10小時(shí)得8.5g。收率74%。實(shí)施例七向250ml反應(yīng)瓶中依次加入50ml對(duì)氯甲苯，4.8g(0.025mol)5，6-二甲氧基-1-茚滿酮，l.Og(0.025mol)氫氧化鈉，磁力攪拌下加入5.58g(0.0275mol)l-節(jié)基-4-哌啶甲醛，緩慢加熱至70。C，反應(yīng)1小時(shí)，冷卻到20。C過(guò)濾析出固體，再將固體加入50ml甲醇中，攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，5(TC真空烘干10小時(shí)得6.5g。收率69.1%。對(duì)比例1向反應(yīng)釜中加入氫氧化鈉0.293kg和甲醇5L，溶解后，冷到室溫，將0.936kg(4.87mol)5,6-二甲氧基-l-茚滿酮加入，磁力攪拌下加入I.25kg(6.15mol)l-芐基-4-哌啶甲醛，回流2小時(shí)，冷卻過(guò)濾的白色固體，濾餅用甲醇洗滌2.5L洗滌兩次，得1.71kg白色固體。收率93%。向250ml反應(yīng)瓶中依次加入100ml二氯甲烷，9.6g(0.05mol)5,6-二甲氧基-1-茚滿酮，2.0g(0.05mol)氫氧化鈉，磁力攪拌下加入II.5g(O.055mol)l-芐基-4-哌啶甲醛，緩慢加熱至40°C(回流)，反應(yīng)1.5小時(shí)，冷卻到2(TC，加入200ml水加入攪拌，分出下層，濃縮干，再向固體中加入100ml甲醇，攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，50"C真空烘干10小時(shí)得7.0g。收率77.1%。表格1:實(shí)施例及對(duì)比例HPLC純度數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求1.一種鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體2-(1-芐基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6-二甲氧基-茚酮(I)的制備方法，其特征在于所述方法為在堿金屬的氫氧化物存在下，5，6-二甲氧基-1-茚滿酮(II)和1-芐基-4-哌啶甲醛(III)在C6～C12的含苯芳香烴類有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成化合物(I)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于所述C6C12的含苯芳香烴類有機(jī)溶劑選自下列之一甲苯、二甲苯、對(duì)氯甲苯。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述，其特征在于所述的反應(yīng)溶劑優(yōu)選為甲苯。4.根據(jù)權(quán)利要求13之任一權(quán)利要求所述，其特征在于所述的有機(jī)溶劑的體積用量是化合物(II)質(zhì)量的530倍(ml/g)。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述，其特征在于所述的有機(jī)溶劑的體積用量?jī)?yōu)選為化合物(II)質(zhì)量的1020倍(ml/g)。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于所述的反應(yīng)物投料物質(zhì)的量比為化合物(11):化合物(III)(摩爾數(shù)之比)=1:1.02.0。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述，其特征在于所述的反應(yīng)物投料物質(zhì)的量比優(yōu)選為1:1.01.2。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于所述的反應(yīng)中的堿金屬的氫氧化物優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為30110。C，反應(yīng)時(shí)間0.548小時(shí)。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述，其特征在于所述的反應(yīng)物的溫度優(yōu)選為5080°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為0.53小時(shí)。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種改進(jìn)的鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體2-(1-芐基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6二甲氧基-茚酮(I)的制備方法。即在堿金屬的氫氧化物存在條件下，5，6-二甲氧基-1-茚滿酮(II)和1-芐基-4-哌啶甲醛(III)在C6～C12的含苯芳香烴溶劑中反應(yīng)生成化合物(I)的方法。該方法操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)溶劑單一、收率高、雜質(zhì)少且適于工業(yè)生產(chǎn)。文檔編號(hào)C07D211/32GK101628889SQ200810134190公開(kāi)日2010年1月20日申請(qǐng)日期2008年7月20日優(yōu)先權(quán)日2008年7月20日發(fā)明者何凱敏,甘立新,鋒蹇申請(qǐng)人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司