專利名稱：硫酸頭孢喹肟的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種動物專用的藥物的制備方法，具體地說，本發(fā)明 是一種硫酸頭孢喹肟的制備方法。
背景技術(shù)：
目前，頭孢類抗生素做為一種新型的專用抗生素，具有廣譜、高 效、低毒、低殘留的優(yōu)點(diǎn)，可直接用于動物保健。中國專利申請第
200610048424.0號公開(
公開日2008年1月23日)了一種制備硫酸 頭孢喹諾的方法。該方法以頭孢噻肟酸為原料與四氫喹啉反應(yīng)，得到 產(chǎn)物頭孢喹諾后，經(jīng)萃取，活性炭脫色后與硫酸在乙醇溶液中反應(yīng)得 到最終產(chǎn)物硫酸頭孢喹諾。但目前頭孢噻肟酸的質(zhì)量尚不穩(wěn)定，因而 生產(chǎn)成本也比較高。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種硫酸頭孢喹肟(Cefquinome Sulfate)的
制備方法。該制備方法原料易得、成本較低、產(chǎn)率較高、無環(huán)境污染，
適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
為了方便地進(jìn)行說明，首先介紹本發(fā)明中涉及的主要化合物 7-氨基頭孢烷酸，也簡稱為"7-ACA"， 7-aminocephalosporanic
acid，是本發(fā)明的主要原料。
7-氨基頭孢喹肟，也簡稱為"7-ACQ"，是本發(fā)明的重要中間體。 AE-活性酯，又名氨噻肟活性硫酯、巰基雜環(huán)活性酯，CAS登記
號80756-85-0，化學(xué)名為2-(2-氨基噻唑-4-基)-(順式)-2-甲氧亞胺乙酰硫代苯并噻唑。
為了達(dá)到上述的本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案 一種硫酸頭孢喹肟的制備方法，包含以下步驟
A. 制備7-氨基頭孢喹肟
三甲基碘硅垸與5， 6， 7， 8-四氫喹啉進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物再與
7-氨基頭孢烷酸反應(yīng)，制得7-氨基頭孢喹肟；
三甲基碘硅烷與5， 6， 7， 8-四氫喹啉、7-氨基頭孢烷酸、AE活 性酯四者之間的摩爾比是4.8 5.2: 5.9 6.2: 1: 0.55~0.65。優(yōu)先選擇 以下比例三甲基碘硅烷與5， 6， 7， 8-四氫喹啉、7-氨基頭孢烷酸、 AE活性酯四者之間的摩爾比是5.0: 6.08: 1: 0.60。
三甲基碘硅烷與5， 6， 7， 8-四氫喹啉的反應(yīng)產(chǎn)物與7-氨基頭孢 烷酸反應(yīng)后，添加水與乙醇的混合溶劑并攪拌，經(jīng)抽濾、洗滌、干燥 后制得7-氨基頭孢喹肟。所述乙醇與水的混合溶劑的比例為5 10: 1， 以體積計。更優(yōu)選地，乙醇與水的體積比例為7: 1。
B. 制備硫酸頭孢喹肟
將7-氨基頭孢喹肟以硫酸溶解，并脫色后，再與AE活性酯反應(yīng)， 經(jīng)萃取、抽濾、淋洗、干燥后，即得。
上述的萃取步驟中，是以乙酸乙酯進(jìn)行兩次萃取，并以硫酸調(diào)節(jié) pH值至1 2。
本發(fā)明反應(yīng)得到的硫酸頭孢喹肟，經(jīng)分析儀器檢測，與硫酸頭孢 喹肟的理論值是一致的。
本發(fā)明具有如下的優(yōu)點(diǎn)
本發(fā)明制得的頭孢喹肟，作為廣譜、高效的第四代動物專用抗生 素，對治療奶牛乳房炎和牛、豬等呼吸系統(tǒng)疾病具有良好治療效果，且毒性小，無殘留。本發(fā)明采用創(chuàng)新性的原料藥生產(chǎn)工藝，以工業(yè)上
廣泛使用的價廉易得的7-ACA為原料，而不是使用質(zhì)量不穩(wěn)定的頭 孢噻肟酸，同時反應(yīng)條件溫和，操作簡單，減少了重要中間體5,6,7,8-四氫喹啉用量，產(chǎn)品質(zhì)量大幅度提高，收率64.1%，純度99.7%，適 宜工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
一、 7-氨基頭孢喹肟的制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，250ml干燥的四口燒瓶中裝入100ml二氯甲烷， 冷卻至0。C，加入9ml(0.0625mol)三甲基碘硅垸，保持在0。C以下滴 加9ml(0.076mo1) 5，6,7，8-四氫喹啉，滴完后攪拌30min 。加入 3.4g(0.0125mol)7-ACA，升溫回流反應(yīng)2h，冷卻至5。C。滴加100ml C2H5OH/H20 = 7: 1 (體積比)的混合溶劑，攪拌4h。抽濾，濾餅用 50ml冷二氯甲烷和50ml冷丙酮洗滌，真空干燥，得淺黃色結(jié)晶4.97g， 收率81.0%。
二、 硫酸頭孢喹肟制備
向100ml三口燒瓶中裝入40ml四氫呋喃，20ml水，加入 2.45g(0.005mo1) 7-ACQ，滴加硫酸至7-ACQ溶解，加活性炭攪拌脫 色30分鐘。抽濾，濾液冷卻到0 5。C，滴加三乙胺至PH=7~8,分 批加入2.64g(0.0075mo1) AE活性酯，邊加邊用三乙胺控制PH=7~8， 加完后攪拌30min，緩慢升溫到25。C左右，攪拌反應(yīng)4h，至反應(yīng)液 澄清。用30ml乙酸乙酯分兩次萃取，合并水相用活性炭脫色，冷卻 到5X:左右，用20。/。硫酸調(diào)節(jié)PH到1~2。滴加乙醇至出現(xiàn)大量晶體， 滴完后攪拌2h，冷卻抽濾，用冰乙醇淋洗，真空干燥，得白色晶體2.39g，收率64.1%，純度99.7% (HPLC歸一化法)。元素分析 (C23H24N605S2 H2S04 H20)理論值(實(shí)測值，％ ): C 42.81(42.78); H4.34 (4.30); N 13.03 (13.04); S 14.91 (14.83)。 實(shí)施例2
一、 7-氨基頭孢喹肟的制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，250ml干燥的四口燒瓶中裝入80ml 二氯甲烷， 冷卻至0。C，加入9ml(0.0625mol)三甲基碘硅烷，保持在5。C以下滴 加8.5ml(0.072mo1) 5，6，7，8-四氫喹啉，滴完后攪拌30min。加入 3.4g(0.0125mo1) 7-ACA，升溫回流反應(yīng)2h，冷卻至5匸。滴加100ml C2H5OH/H20=5: 1 (體積比)的混合溶劑，攪拌4h。抽濾，濾餅用 50ml冷二氯甲烷和50ml冷丙酮洗滌，真空干燥，得淺黃色結(jié)晶4.88g， 收率79.5%。
二、 硫酸頭孢喹肟制備
向100ml三口燒瓶中裝入40ml四氫呋喃，20ml水，加入 2.45g(0.005mo1) 7-ACQ，滴加硫酸至7-ACQ溶解，加活性炭攪拌脫 色30分鐘。抽濾，濾液冷卻到0 5。C，滴加三乙胺至PH=7~8，分 批加入2.29g(0.0065mo1) AE活性酯，邊加邊用三乙胺控制PH=7 8， 加完后攪拌30min，緩慢升溫到25t:左右，攪拌反應(yīng)5h，至反應(yīng)液 澄清。用30ml乙酸乙酯分兩次萃取，合并水相用活性炭脫色，冷卻 到5'C左右，用20%硫酸調(diào)節(jié)PH到1 2。滴加乙醇至出現(xiàn)大量晶體， 滴完后攪拌2h，冷卻抽濾，用冰乙醇淋洗，真空干燥，得白色晶體 2.34g，收率62.8%，純度99.8% (HPLC歸一化法)。元素分析 (C23H24N605S2 H2S04 H20)理論值(實(shí)測值，％ ): C 42.80(42.78); H4.33 (4.30); N 13.02 (13.04); S 14.90 (14.83)。以上對本發(fā)明所提供的硫酸頭孢喹肟的制備方法進(jìn)行了詳細(xì)介 紹，本文中應(yīng)用了具體個例對本發(fā)明的原理及實(shí)施方式進(jìn)行了闡述， 以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想；同 時，對于本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員，依據(jù)本發(fā)明的思想，在具體實(shí)施方 式及應(yīng)用范圍上均會有改變之處，綜上所述，本說明書內(nèi)容不應(yīng)理解 為對本發(fā)明的限制。
權(quán)利要求
1.一種硫酸頭孢喹肟的制備方法，其特征在于，包含以下步驟A.制備7-氨基頭孢喹肟三甲基碘硅烷與5，6，7，8-四氫喹啉進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物再與7-氨基頭孢烷酸反應(yīng)，制得7-氨基頭孢喹肟；B.制備硫酸頭孢喹肟將7-氨基頭孢喹肟以硫酸溶解，并脫色后，再與AE活性酯反應(yīng)，經(jīng)萃取、抽濾、淋洗、干燥后，即得。
2. 如權(quán)利要求1所述的硫酸頭孢喹肟的制備方法，其特征在于 三甲基碘硅烷與5， 6， 7， 8-四氫喹啉、7-氨基頭孢烷酸、AE活性酯 四者之間的摩爾比是4.8 5.2: 5.9 6.2: 1: 0.55~0.65。
3. 如權(quán)利要求2所述的硫酸頭孢喹肟的制備方法，其特征在于 三甲基碘硅烷與5， 6， 7， 8-四氫喹啉、7-氨基頭孢垸酸、AE活性酯 四者之間的摩爾比是5.0: 6.08: h 0.60。
4. 如權(quán)利要求1所述的硫酸頭孢喹肟的制備方法，其特征在于所述的步驟A中，三甲基碘硅烷與5， 6， 7， 8-四氫喹啉的反應(yīng)產(chǎn)物 與7-氨基頭孢烷酸反應(yīng)后，添加乙醇與水的混合溶劑并攪拌，經(jīng)抽濾、 洗滌、干燥后制得7-氨基頭孢喹肟。
5. 如權(quán)利要求4所述的硫酸頭孢喹肟的制備方法，其特征在于， 所述乙醇與水的混合溶劑的比例為5 10: 1，以體積計。
6. 如權(quán)利要求4或5所述的硫酸頭孢喹肟的制備方法，其特征在于所述的混合溶劑中，乙醇與水的比例為7: 1，以體積計。
7. 如權(quán)利要求1所述的硫酸頭孢喹肟的制備方法，其特征在于:步驟B中所述的萃取，是以乙酸乙酯進(jìn)行兩次萃取，并以硫酸調(diào)節(jié)pH值至1~2。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種動物專用頭孢類抗生素硫酸頭孢喹肟的制備方法。該方法包括以下步驟A.制備7-氨基頭孢喹肟三甲基碘硅烷與5，6，7，8-四氫喹啉進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物再與7-氨基頭孢烷酸反應(yīng)，制得7-氨基頭孢喹肟；B.制備硫酸頭孢喹肟將7-氨基頭孢喹肟以硫酸溶解，并脫色后，再與AE活性酯反應(yīng)，經(jīng)萃取、抽濾、淋洗、干燥后，即得硫酸頭孢喹肟。本發(fā)明以工業(yè)上廣泛使用的價廉易得的7-ACA為原料，而不是使用質(zhì)量不穩(wěn)定的頭孢噻肟酸，同時反應(yīng)條件溫和，操作簡單，減少了重要中間體5，6，7，8-四氫喹啉用量，產(chǎn)品質(zhì)量大幅度提高，收率64.1％，純度99.7％，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/46GK101307064SQ20081013243
公開日2008年11月19日 申請日期2008年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月15日
發(fā)明者崔增學(xué), 李長青 申請人:崔增學(xué)