專利名稱：鹽酸奧沙莫唑坦的制備方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸奧沙莫唑坦及其中間體制備方法及所述中間體。
背景技術：
歐洲專利EP446921公布了一類具有光學活性的亞烷基二氧苯衍生物及其在藥物治療 方面的用途，該專利公布的這類光學活性的亞垸基二氧苯衍生物之一是奧沙莫唑坦鹽酸鹽 (Osemozotan hydrochloride),化學名為(S)- N-(3-(l,3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基)-1，4-苯 并二噁烷-2-甲胺鹽酸鹽，鹽酸奧沙莫唑坦是一種新型的高效、高選擇性血清素5-HT(lA) 受體激動劑，由日本MediciNova開發用于治療以廣泛性焦慮癥為開始的焦慮癥。其 具有下述結構
(I)
己見報道的制備方法，主要按如下兩種流程進行。 流程(I )
<formula>formula see original document page 5</formula>大多數文獻(EP 0446921(1991); JP4288072; US 5168099; US 5234948, 214th ACS Natl Meet (Sept. 7-11， 1997， Las Vegas))報道的奧沙莫唑坦鹽酸鹽的合成方法均是按流程(I )， 其中的中間體a不易得。己報道的中間體a的合成方法雖較多，但均存在a的制備 步驟多(均在6步以上)、收率低、且需高壓氫化等缺陷；且a與b反應時，易生成 氨基的二取代物，不易與主產物分離，需采用硅膠柱層析純化分離，嚴重影響終產品 奧沙莫唑坦鹽酸鹽的質量與收率。而流程(II)采用c與d先縮合得到消旋的鹽酸奧 沙莫唑坦，最后拆分得目標產物，由于拆分收率低，無形中加大了中間體的損耗量，使得 終產品鹽酸奧沙莫唑坦制備成本較高，另外c和d均不易得，需從其它途徑制得，其中c 需從a的混旋體制得，因而c的制備成本較高，且c與d反應時，也易生成氨基的二取 代物，不易與主產物分離，也需采用柱層析純化分離，綜合分析流程(II)也不利于 工業化。
鑒于現有鹽酸奧沙莫唑坦合成方法存在的局限性，需要提供一種鹽酸奧沙莫唑坦新 的合成方法，使其具有原料易得、操作簡便、易于工業化等優點。
發明內容
本發明要解決的技術問題是研究一種制備(S)- N-(3-(l，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基) -1,4-苯并二噁烷-2-甲胺鹽酸鹽(鹽酸奧莫沙唑坦)的新方法，該方法要求原料價廉易得； 合成路線短、反應步驟少、操作簡便(無精餾、柱層析分離等繁瑣操作)；各步反應條件溫 和(無高溫、高壓、超低溫、高真空度等苛刻反應條件)，無無需特殊設備，各中間體易于 分離純化；可以得到光學純度好的終產品，而且適于工業化生產。
為解決上述技術問題，本發明提供下述技術方案。
式(II)表示的(2R)-N-[3-(l,3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-l， 4-苯并二噁烷-2-甲酰胺。式(II)表示的(211)-^[3-(1，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-1， 4-苯并二噁垸-2-甲酰 胺的第一種制備方法，其包括如下步驟
a) l， 4-苯并二噁烷-2-羧酸(III)在低級醇中，經脫氫樅胺拆分得(R) -1， 4-苯并二 噁烷-2-羧酸((R) -(III));
b) (R) -(III)與二氯亞砜經氯化反應，得(R) -1， 4-苯并二噁烷-2-甲酰氯(IV);
c) 式(IV)化合物與3-(l，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙胺鹽酸鹽(V)，在堿性條件下、 非質子溶劑中縮合，得到式(II)化合物。
上述步驟a)的低級醇為甲醇和/或乙醇，1， 4-苯并二噁烷-2-羧酸與脫氫縱胺的摩爾比
為1: 0.5-1;步驟b)的氯化反應溫度為室溫至回流溫度，反應時間至少0.5小時；步驟C)
的反應所用的堿選自經垸烴、烯烴或烷醇一取代、二取代、三取代或四取代的有機胺或醇
胺，所述的烷烴選自C2-C6直鏈或支鏈烷烴，所述的烯烴選自C2-Q直鏈或支鏈烯烴，所述 的烷醇選自C2-C6直鏈或支鏈烷醇。
該制備方法，優選步驟a)的l, 4-苯并二噁烷-2-羧酸與脫氫揪胺的摩爾比為1:0.5-0.8;
步驟b)的氯化反應溫度為反應混合液的回流溫度；反應時間0.5-5小時；步驟C)的反應所用
的堿選自乙胺，丙胺，丁胺，二乙胺，二丙胺，二丁胺，三乙胺，三丙胺、三丁胺，乙醇
胺、N，N-二乙基乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺和N，N-二甲基丙醇胺中的一種或選自它們的混 合物；非質子溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯和丙酮中 的一種或選自它們的混合物。
更優選步驟a)的l， 4-苯并二噁烷-2-羧酸與脫氫縱胺的摩爾比為1: 0.6:步驟b)的氯 化反應時間0.5-1小時；步驟c)的反應所用的堿選自乙胺，二乙胺，三乙胺，乙醇胺中一種 或它們的混合物；非質子溶劑選自二氯甲烷和/或二氯乙烷。
式(II)表示的(2R)-N-[3-(l，3-苯并二氧戊環-5-垸氧基)丙基]-l， 4-苯并二噁垸-2-甲酰 胺的第二種制備方法，其包括如下步驟
a) l， 4-苯并二噁烷-2-羧酸(III)在低級醇中，經脫氫樅胺拆分得(R) -1， 4-苯并二 噁烷-2-羧酸((R) -(III));
b) 在縮合劑存在下，在非質子溶劑中，(R) -(111)與3-(1,3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙胺鹽酸鹽(V)縮合，得到(211)-^[3-(1，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-1， 4-苯并二噁垸-2-甲 酰胺(II)。
其中優選步驟a)的低級醇為甲醇和/或乙醇，1， 4-苯并二噁烷-2-羧酸與脫氫樅胺的摩 爾比為h 0.5-1;步驟b)的所述溫度為室溫至回流溫度；縮合劑選自l， 3二環已基碳二亞 胺(DCC)、 N,N，-羰基二咪唑(CDI)、氯甲酸乙酯中一種或選自它們的混合物；非質子溶 劑選自二氯甲垸，二氯乙烷、甲苯、乙醚、乙酸乙酯，丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺中 一種或選自它們的混合物。
更優選歩驟a)的1， 4-苯并二噁垸-2-羧酸與脫氫樅胺的摩爾比為1:0.5-0.8;步驟b)的 縮合劑選自l， 3二環已基碳二亞胺，非質子溶劑選自二氯甲垸、二氯乙烷，二甲基甲酰胺 中一種或它們的混合物。
式(II)表示的(2仗)-1^[3-(1，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-1， 4-苯并二噁烷-2-甲酰胺 在制備奧沙莫唑坦中的用途。
奧沙莫唑坦藥學上可接受鹽的制備方法，其包括如下步驟在惰性溶劑中，將權利要 求l的(2R)-N-[3-(l,3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基])-1， 4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)與還原 劑反應后，取反應液過濾，濃縮，得奧沙莫唑坦，再加入藥學上可接受的酸，經低級醇精 制得奧沙莫唑坦藥學上可接受鹽。所述藥學上可接受的鹽選自與無機酸或有機酸形成的鹽， 特別是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、馬來酸鹽、 烷基或芳基磺酸鹽。所述低級醇選自甲醇、乙醇、異丙醇中一種或選自它們的混合物。
其中還原劑選自四氫鋁鋰、硼垸-四氫呋喃、硼氫化鈉-三氯化鋁中一種或它們的混合物； 惰性溶劑選自乙醚、1， 4-二氧六環、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚中的一種或它們的混合物； 藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽；取奧沙莫唑坦與氯化氫氣體的乙酸乙酯(HC1的乙酸乙酯)溶 液成鹽，得奧沙莫唑坦鹽酸鹽(I)。
式(II)表示的(211)-仏[3-(1,3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-1， 4-苯并二噁垸-2-甲 酰胺的二種制備方法流程如下。
方法一<formula>formula see original document page 9</formula>
流程說明
a) 1， 4-苯并二噁垸-2-羧酸(III)在低級醇如甲醇中，經脫氫揪胺拆分得(R) -1， 4-苯并二噁垸-2-羧酸((R) -(III))。 1, 4-苯并二噁烷-2-羧酸與脫氫樅胺的摩爾比為1: 0.5-1， 優選1:0.5-0.8,更優選1: 0.6。
b) (R) -(III))與二氯亞砜在一定溫度條件下，經氯化反應得(R) -1， 4-苯并二噁垸 -2-甲酰氯(IV)。所述溫度條件為室溫至回流溫度，反應時間反應至少0.5小時，優選0.5-5 小時，優選溫度條件為反應混合液的回流溫度。
c) 式(IV)化合物與式(V)化合物，在堿性條件下，于非質子溶劑中縮合，得到式(II) 化合物，反應所用的堿選自經垸烴、烯烴或烷醇一取代、二取代、三取代或四取代的有機 胺或醇胺，所述的垸烴選自C2-C6直鏈或支鏈烷烴，烷烴一取代胺類如乙胺，丙胺，丁胺； 烷烴二取代胺類如二乙胺，二丙胺，二丁胺；烷烴三取代胺類如三乙胺，三丙胺、三丁胺； 醇胺類如乙醇胺、N,N-二乙基乙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺,N，N-二甲基丙醇胺；優選乙胺， 二乙胺，三乙胺，乙醇胺；更優選二乙胺、三乙胺；非質子溶劑選自二氯甲烷，二氯乙烷、
甲苯、乙醚、乙酸乙酯，丙酮等，優選二氯甲垸、二氯乙烷。
方法二
<formula>formula see original document page 9</formula>
(II)
a)l， 4-苯并二噁烷-2-羧酸(III)在甲醇中，經脫氫樅胺拆分得(R) -1, 4-苯并二噁垸 -2-羧酸((R) -(III))。b)在一定溫度條件及縮合劑存在下，(R) -(III)與3-(l,3-苯并二氧戊環-5-垸氧基)丙胺 鹽酸鹽(V)，在非質子溶劑中縮合，得到(2R)-N-[3-(l，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基丙基]-l， 4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(11)。所述溫度為室溫至回流溫度。所述縮合劑選自1， 3二環已基碳 二亞胺(DCC)、 N,N，-羰基二咪唑(CDI)、氯甲酸乙酯；優選DCC。所述非質子溶劑選自 二氯甲垸，二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯，丙酮、二甲基甲酰胺等；優選 二氯甲烷、二氯乙烷°
本發明式(II)表示的(2^^-[3-(1,3-苯并二氧戊環-5-垸氧基)丙基]-1， 4-苯并二噁垸-2-甲酰胺可用于制備鹽酸奧沙莫唑坦。
本發明(S)-N-(3-(l,3-苯并二氧戊環-5-垸氧基)丙基)-l,4-苯并二噁烷-2-甲胺鹽酸鹽，艮P: 鹽酸奧沙莫唑坦或奧沙莫唑坦鹽酸鹽(I)的制備方法流程
該方法包括如下步驟
a) 根據上述方法制得(211)善[3-(1,3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)。
b) 在惰性溶劑中，(2R)-N-[3-(l，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-1， 4-苯并二噁垸-2-甲 酰胺(II),與還原劑反應，得奧沙莫唑坦(可按常規后續處理，如去除多余還原劑，濃縮反應 液等)；再與HCl/乙酸乙酯溶液反應得奧沙莫唑坦鹽酸鹽(1)。所述的還原劑選自四氫鋁鋰、 硼垸-四氫呋喃、硼氫化鈉-三氯化鋁。優選四氫鋁鋰、硼垸-四氫呋喃。所述惰性溶劑選自 對本反應呈惰性的適宜溶劑，醚類如乙醚、1， 4-二氧六環、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚， 優選四氫呋喃。
本發明所述制備鹽酸奧沙莫唑坦的方法具有如下優點所用的起始原料l, 4-苯并二噁 烷-2-羧酸價廉易得。合成路線短、反應步驟少(以1， 4-苯并二噁烷-2-羧酸僅三步反應就可 制得目標產物)，操作簡便(無精餾、柱層析分離等繁瑣操作)。各步反應條件溫和(無高溫、高壓、高真空度等苛刻反應條件)，無需特殊設備，各中間體易于分離純化。用此合成 法可以得到光學純度好的終產品，此外本發明的方法非常適于工業化生產。
通過下述實施例有助于理解本發明，但并不限制本發明的內容。
具體實施例方式
本發明全部原料及試劑均為市售。主要原料及試劑來源如下
1, 4-苯并二噁烷-2-羧酸購于杭州三禾化工科技有限公司；脫氫縱胺購于杭州萬景新 材料有限公司；3-(l，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙胺鹽酸鹽(V)購于徐州愛克精細化工有 限公司；四氫鋁鋰購于天津市化學試劑研究所；硼烷-四氫呋喃購于南京元坤科技有限公 司；硼氫化鈉購于上海寬昊工貿有限公司；N，N-碳酰二咪唑(CDI)購于鄭州三鑫化學試劑有 限公司；氯甲酸乙酯購于上海金錦樂實業有限公司；1， 3 二環已基碳二亞胺(DCC)購于 上海共價化學科技有限公司。
實施例l、 (2R)-N-[3-(l，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-l， 4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(11)
的制備
a) (R)-l, 4-苯并二噁烷-2-羧酸((R) -(III))的制備
250ml反應瓶中加入1， 4-苯并二噁烷-2-羧酸(H,20g， O.lllmol) 100ml甲醇攪拌溶解， 升溫至回流，滴加脫氫樅胺(15.8g， 0.0555mol)的甲醇溶液，滴加完畢，繼續回流45分鐘， 停止加熱，冷卻至室溫攪拌，抽濾得白色固體粉末，將此白色固體粉末分散于甲醇中回流 2h，冷卻至室溫攪拌4-5h后抽濾，將所得固體物、氫氧化鈉溶液(lmo1/1， 80ml)、水(100ml)， 200ml甲苯一并加入單口瓶中，升溫至60'C攪拌30min,分液，水相以濃鹽酸調節pH=l, 以乙酸乙酯萃取2次，合并有機相，有機相干燥后，濃縮干得類白色固體，將此固體加入 甲苯(20ml)升溫溶解，冷卻析晶，得4.4g白色晶體((R)-(III))，光學純度>99% ，[a]D=+79.53， 熔點95-97°C
b) R-l， 4-苯并二噁烷-2-甲酰氯(IV)的制備
50ml單口瓶中加入(R)-(m) (5g， 0.0278mol)，氯化亞砜(25ml， 0.35mol)，室溫攪拌5h， 減壓蒸出過量氯化亞砜，殘留物加入正己烷(40ml)，回流10分鐘，熱濾，濾液析晶，得 無色針狀晶體(4.0g)，熔點:48-49'C
11c) (211)-^[3-(1,3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-1, 4-苯并二噁垸-2-甲酰胺(II)的制
備
250ml干燥反應瓶中加入3-(l，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙胺鹽酸鹽(V) (5.28g， 0.023mol),二氯甲烷(88ml)攪拌均勻，加入三乙胺(7ml)，冷卻下分批加入IV(4.4g， 0.022mol)， 升溫至回流攪拌反應2h,冷卻，反應液分別以稀鹽酸，水和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，減 壓濃縮干得6.5g白色粉末，收率82.3% 。熔點:80-83"C，[a]D28=+50.03(C=l,CHCl3)，光 學純度98.92% 。 MS:358[M]+H
HMNR(300MHz): 7.024(1H，s)， 6.861-6.948(4H, br)， 6.693(1H,d ，J=8.4)， 6.476(1H, d， J=2.8), 6,301(1H，dd,J產8.4，J產2.8)， 5.919(2H,s)， 4,533(1H，dd，J產l 1.2,J2=2.8)， 4.177 (lH，dd,J產l 1.2，J2=7,27), 3.537(2H,q,J=6.0)
IR: 3392, 1658， 1536,1493，11卯,1036,792,761,753
實施例2、 (211)-^[3-(1,3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-1， 4-苯并二噁垸-2-甲酰胺(n) 的制備
a) (R)-l， 4-苯并二噁院-2-羧斷(R) -(III))的制備
250ml反應瓶中加入1， 4-苯并二噁烷-2-羧酸(III, 20g, O.lllmol) 100ml甲醇攪拌溶 解，升溫至回流，滴加脫氫樅胺(18.98g，0.0666mol)的甲醇溶液，滴加完畢，繼續回流45分 鐘，停止加熱，冷卻至室溫攪拌，抽濾得白色固體粉末，將此白色固體粉末分散于甲醇中 回流2h，冷卻至室溫攪拌4-5h后抽濾，將所得固體物、氫氧化鈉溶液(lmol/1, 80ml)、水 (100ml)， 200ml甲苯一并加入單口瓶中，升溫至6(TC攪拌30分鐘，分液，水相以濃鹽酸 調節pH-l，以乙酸乙酯萃取2次，合并有機相，有機相干燥后，濃縮至干得類白色固體， 將此固體加入甲苯(20ml)升溫溶解，冷卻析晶，得5g白色晶體((R)-(III))，光學純度>99% ， [a]D=+80.33,熔點94-96°C
b) (R)-l， 4-苯并二噁垸-2-甲酰氯(IV)的制備
50ml單口瓶中加入(R) -(III) (5g， 0.0278mol)，氯化亞砜(25ml， 0.35mol),于50。C攪 拌2h，減壓蒸出過量氯化亞砜，殘留物加入正己烷(40ml)，回流10分鐘，熱濾，濾液析 晶，得無色針狀晶體(4.5g),熔點:48-49'C0)(211)->1-[3-(1,3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-1, 4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)的制
備
250ml干燥反應瓶中加入3-(l,3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙胺鹽酸鹽(V) (5.28g， 0.023mol),二氯乙烷(lOOml)攪拌均勻，加入二乙胺(5ml)，冷卻下分批加入IV(4.4g， 0.022mol), 升溫至回流攪拌反應1.5h,冷卻，反應液分別以稀鹽酸，水和碳酸氫鈉溶液洗滌，千燥后， 減壓濃縮干得6.0g白色粉木，收率82.3%,熔點:80-83。C， [。]D28=+50.52(C=1，CHC13)，光 學純度99.2% 。 MS: 358[M]+H
HMNR(300MHz): 7.024(1H,s)， 6.861-6.948(4H, br), 6.693(1H,d ，J=8.4Hz)， 6.476(1H, d, J=2.8Hz), 6.301(1H,dd，J產8.4,2.8Hz), 5.919(2H，s)， 4.533(1H，dd，J產l 1.2，2.8Hz), 4.177 (lH,dd,J產l 1.2，7.27Hz), 3.537(2H，q，J=6.0Hz)
IR: 3392, 1658, 1536,1493,1190，1036,792，761，753
實施例3、 (211)-^[3-(1,3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-1， 4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(11)
的制備
a) (R) -1， 4-苯并二噁烷-2-羧酸((R) -(III))的制備
250ml反應瓶中加入1， 4-苯并二噁垸-2-羧酸(III, 20g， O.lllmol) 100ml甲醇攪拌溶 解，升溫至回流，滴加脫氫樅胺(25.3g, 0.0888mol)的甲醇溶液，滴加完畢，繼續回流45分 鐘，停止加熱，冷卻至室溫攪拌，抽濾得白色固體粉末，將此白色固體粉末分散于甲醇中 回流2h，冷卻至室溫攪拌4-5h后抽濾，將所得固體物、氫氧化鈉溶液UmolA， 80ml)、水 (100ml)， 200ml甲苯一并加入單口瓶中，升溫至60'C攪拌30分鐘，分液，水相以濃鹽酸 調節pH-l，以乙酸乙酯萃取2次，合并有機相，有機相干燥后，濃縮干得類白色固體，將 此固體加入20ml甲苯(20ml)升溫溶解，冷卻析晶，得4.9g白色晶體((R) -(III))，光學 純度〉99% , [a]D=+80.03，熔點95-97°C
b)R-l， 4-苯并二噁垸-2-甲酰氯(IV)的制備
50ml單口瓶中加入(R) -III (5g, 0.0278mol)，氯化亞砜(25ml， 0.35mol),回流攪拌lh, 減壓蒸出過量氯化亞砜，殘留物加入正己垸(40ml)，回流10分鐘，熱濾，濾液析晶，得無色針狀晶體(4.6g)，熔點:48-49X:.
(;)(211)-仏[3-(1，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-1， 4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)的制
備
250ml干燥反應瓶中加入3-(l，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙胺鹽酸鹽(V) (5.28g， 0.023mol),甲苯(80ml)攪拌均勻，加入乙醇胺(6.5ml)，冷卻下分匹加入IV(4.4g, 0.022mol)， 升溫至回流攪拌反應lh，冷卻，反應液分別以稀鹽酸，水和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥后， 減壓濃縮干得6.2g白色粉末，熔點:80-83匸，[a]D28=+50.32(C=l，CHCl3)，光學純度99.5% 。 MS: 358[M]+H
HMNR(300MHz)與IR數據基本同實施例2。
實施例4、 (211)-^[3-(1，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-1， 4-苯并二噁垸-2-甲酰胺(11) 的制備
a) (R)-l， 4-苯并二噁垸-2-羧酸的制備
250ml反應瓶中加入1， 4-苯并二噁垸-2-羧酸(III, 20g, O.lllmol) 100ml甲醇攪拌溶 解，升溫至回流，滴加脫氫樅胺(28.5g,0.111mol)的甲醇溶液，滴加完畢，繼續回流45分鐘， 停止加熱，冷卻至室溫攪拌，抽濾得白色固體粉末，將此白色固體粉末分散于甲醇中回流 2h,冷卻至室溫攪拌4-5h后抽濾，將所得固體物、氫氧化鈉溶液(lmo1/1， 80ml)、水(100ml)， 200ml甲苯一并加入中，升溫至6(TC攪拌30分鐘，分液，水相以濃鹽酸調節pH=l，以乙 酸乙酯萃取2次，合并有機相，有機相干燥后，濃縮干得類白色固體，將此固體加入甲苯 (20ml)升溫溶解，冷卻析晶，得5.1g白色晶體((R)-(III))，光學純度99% ， [a]D=+80.95， 熔點96-98 °C
b) (R)-l， 4-苯并二噁烷-2-甲酰氯(IV)的制備
50ml單口瓶中加入(R)-III (5g， 0.0278mol)，氯化亞砜(25ml， 0.35mol),回流攪拌0.5h， 減壓蒸出過量氯化亞砜，殘留物加入正己烷(40ml)，回流10分鐘，熱濾，濾液析晶，得 無色針狀晶體(4.5g)，熔點:48-49'C.
c) (2R)-N-[3-(l,3-苯并二氧戊環-5-垸氧基)丙基]-l， 4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)的制備
250ml干燥反應瓶中加入3-(l,3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙胺鹽酸鹽(V) (5.28g，0.023mol)，丙酮(卯ml)攪拌均勻，加入乙胺(5ml)，冷卻下分批加入IV(4.4g, 0.022mol)，升 溫至回流攪拌反應2h,冷卻，反應液分別以稀鹽酸，水和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥后，減 壓濃縮干得5.7g白色粉末，熔點:81-83X:， [a]D28=+49.52(C=l,CHC13)，光學純度99.1% 。 MS: 358[M]+H
HMNR(300MHz)與IR數據基本同實施例2。
實施例5、 (211)-1^[3-(1,3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-1， 4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(n)
的制備
250ml反應瓶中加入(R) -(III) (3g)， 20ml二氯甲烷攪拌溶解，室溫下滴加N,N-二環己 基碳二亞胺(DCC)的20ml 二氯甲烷溶液，滴畢，繼續攪拌10min，然后滴加3-(l，3-苯并二 氧戊環-5-烷氧基)丙胺鹽酸鹽(V) G.25g) +201!11二氯甲垸溶液，升溫至回流4-6h，反應完 畢，冷卻，抽濾，二氯甲垸洗滌，濾液濃縮干得粗品，粗品以乙醇重結晶或柱層析得純品 3g,熔點:82-84。C， [a]D28=+50.52(C=l，CHCl3)，光學純度99.5% 。
MS: 358[M]+H 。 H畫R(300MHz): 7.024(1H,s), 6.861-6.948(4H， br)， 6.693(1H，d ,J=8.4Hz), 6.476(1H， d， J=2.8Hz)， 6.301(1H,dd,J產8,4,2.8Hz), 5.919(2H，s), 4.533(1H,dd,Jrll.2，2.8Hz), 4.177 (lH，dd,J產11.2，7.27Hz), 3.537(2H,q,J-6.0Hz) 。 IR: 3392, 1658， 1536,1493,1190,1036,792,761,753
實施例6、 (211)-^[3-(1，3-苯并二氧戊環-5-垸氧基)丙基]-1， 4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(n) 的制備
50ml反應瓶中加入(R) -(III)(3g), 10mlDMF攪拌溶解，加入N,N-碳酰二咪唑 (CDI)(3.44g)，攪拌15min,然后滴加3-(l,3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙胺鹽酸鹽(3.25g)+10ml 二甲基甲酰胺(DMF)溶液，室溫下攪拌過夜，次日加入50ml水攪拌2h，抽濾，濾餅以100ml 二氯乙烷溶解，分別以50ml稀鹽酸，水洗滌，干燥，濃縮干，殘留物以20ml無水乙醇重 結晶得2g白色固體粉末狀純品。熔點:82-84'C， [a]D28=+50.02(Ol,CHCI3)，光學純度 99.15% 。 MS: 358[M]+H 。 HMNR(300MHz)與IR數據基本同實施例5。
實施例7. (211^^-[3-(1，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-1, 4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(11) 的制備250ml反應瓶中加入(R) -(III) (3g)， 20ml甲苯攪拌溶解，室溫下滴加DCC的20ml 甲苯溶液，滴畢，繼續攪拌10min，然后滴加3-(l，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙胺鹽酸鹽(V) (3.25g) +20ml甲苯溶液，升溫至回流3h，反應完畢，冷卻，抽濾，甲苯洗滌，濾液濃縮 干得粗品，粗品以乙醇重結晶或柱層析得純品3.1g ，熔點81-83。C , [a]D28=+50.32(Q=l,CHC13)，光學純度98.4% 。 MS: 358[M]+H 。 HMNR(300MHz)與IR數據基本同實施例5。
實施例8、 (2R)-N-[3-(l，3-苯并二氧戊環-5-垸氧基)丙基]-l， 4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(11) 的制備
250ml反應瓶中加入(R) -(III) (3g)， 60ml 二氧六環攪拌溶解，加入3.5ml三乙胺， 冷卻至5'C,滴加4.8ml氯甲酸乙酯攪拌15min，然后滴加3-(l,3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙 胺鹽酸鹽(V) (3.25g)+40ml二氧六環溶液，室溫下攪拌過夜，次日減壓濃縮干，加入100ml 二氯甲烷溶解，分別以50ml稀鹽酸，水洗滌，干燥，濃縮干，殘留物以10ml無水乙醇重 結晶得lg白色固體粉末狀純品。熔點:80-83t)， [a]D28=+49.82(C=l，CHCI3)，光學純度 99.4% 。 MS:358網+H HMNR(300MHz)與IR數據基本同實施例5。
實施例10、 (S)-N-(3-(U-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基)-l，4-苯并二噁烷-2-甲胺鹽酸鹽 (鹽酸奧沙莫唑坦)(I)的制備
干燥反應瓶中加入25ml干燥四氫呋喃，冰水浴冷卻，加入四氫鋁鋰(0.55g，0.015mo1), 攪拌均勻，滴加II(5g，0.014mol)的四氫呋喃(25ml)溶液，然后回流過夜，反應完畢，滴加 5ml水，再加入2N氫氧化鈉溶液(5ml)，繼續攪拌30min，抽濾，四氫呋喃洗滌，濾液減壓 濃縮干，加入100ml乙酸乙酯溶解，水洗滌，有機相干燥后滴加10mlHCl/乙酸乙酯溶液， 攪拌，析出固體、抽濾得3g固體，以150ml無水乙醇精制，活性炭脫色得2.3g白色固體粉 末。熔點214-216°C。光學純度99.1% (HPLC)， [a〗22D-53.40 。 MS: 378.8[M〗+H HNMR: 9.16 (2H，m) ,6.89 (5H，m) ，6.63(1H,d ，J=2.4Hz),6.63(lH，dd ，J=7.5，2.5Hz),5.95 (2H，s) ,4.65(lH,dd,J=12.5，2.3Hz),4.02 (3H,m) ,3.25 (2H,s) ,2.10(2H,m)
實施例11、 (S)-N-(3-(l，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基)-l,4-苯并二噁烷-2-甲胺鹽酸鹽
16(鹽酸奧沙莫唑坦)(I)的制備
干燥反應瓶中加入20ml干燥二氧六環，冰水浴冷卻，分批加入四氫鋁鋰(0.55g, 0.015mol)，攪拌均勻，滴加II(5g， 0.014mol)的二氧六環(18ml)溶液，然后回流過夜，反應 完畢，小心滴加5ml水，再加入2N氫氧化鈉溶液(5ml)，再補加5ml水，繼續攪拌30min， 抽濾，四氫呋喃洗滌，濾液減壓濃縮干，加入100ml乙酸乙酯溶解，水洗滌，有機相干燥 后滴加10mlHCl/乙酸乙酯溶液，攪拌2h，抽濾得2.9g固體，以150ml無水乙醇(或60ml 甲醇)精制，活性炭脫色得2.1g白色固體粉末。熔點214-216°〇。光學純度99.1%(HPLC), [a〗22D-53.67 。 MS: 378.8網+H
HNMR: 9.16 ( 2H，m ) ,6.89 ( 5H，m ) ，6.63(1H，d ，J=2.4Hz),6.63(lH,dd ,J=7.5，2.5Hz),5.95 (2H，s) ，4.65(lH，dd，J=12.5,2.3Hz)，4.02 (3H，m) ，3.25 (2H，s) ,2.10(2H,m)
實施例12 (S)- N-(3-(l，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基)-1,4-苯并二噁垸-2-甲胺鹽酸 鹽(鹽酸奧沙莫唑坦)(I)的制備
干燥反應瓶中加入25ml干燥四氫呋喃，室溫下，加入硼垸-四氫呋喃絡合物(5ml),攪 拌均勻，滴加II(5g)的四氫呋喃(25ml)溶液，然后回流過夜，反應完畢，滴加15ml甲醇， 再加入2N氫氧化鈉溶液(5ml)，過濾、濾液減壓濃縮干，加入100ml乙酸乙酯溶解，水洗 滌，有機相干燥后滴加HCl/乙酸乙酯溶液，攪拌2h，抽濾得2.85g鹽酸鹽，以100ml異丙 醇精制，活性炭脫色得1.9g白色固體粉末。熔點210-213t:光學純度98.5。/。(HPLC)，[a]22D -52.89 。 MS:378.8岡+H
HNMR: 9.16 (2H，m) ，6.89 (5H,m) ,6.63(1H,d ,J=2.4Hz)，6.63(lH，dd ,J=7.5，2.5Hz)，5.95 (2H，s) ，4.65(lH，dd，J=12.5，2.3Hz),4.02 (3H,m) ，3.25 (2H,s) ，2.10(2H,m)
實施例12 (S)- N-(3-(l，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基)-1,4-苯并二噁垸-2-甲胺鹽酸 鹽(鹽酸奧沙莫唑坦)(I)的制備
干燥反應瓶中加入25ml干燥二乙二醇二甲醚做溶劑，室溫下，加入硼氫化鈉(1.2g)， 三氯化鋁(2g)攪拌均勻，滴加II(5g)的二乙二醇二甲醚做溶劑(35ml)溶液，然后回流過 夜，反應完畢，滴加5ml水，再加入2N氫氧化鈉溶液(5ml)，再補加5ml水，繼續攪拌30 分鐘，抽濾，二乙二醇二甲醚做溶劑洗滌，濾液減壓濃縮干，加入100ml乙酸乙酯溶解，水洗滌，有機相干燥后滴加HCl/乙酸乙酯溶液，攪拌2h，抽濾得2.7g固體，以60ml甲醇 精制，活性炭脫色得1.5g白色固體粉末。熔點213-217。C光學純度99.1%(HPLC)， [a]22D -53.08 。 MS: 378.8[M]+H
HNMR: 9.16 (2H,m) ,6.89 (5H,m) ，6.63(1H,d ,J=2.4Hz)，6.63(lH，dd ，J=7.5,2.5Hz)，5.95 (2H,s) ,4.65(lH，dd，J=12.5，2.3Hz),4.02 (3H，m) ,3,25 (2H,s) ,2.10(2H,m)。
權利要求
1、式(II)表示的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺。
2、 權利要求l的式(II)表示的(211)-^[3-(1，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-1， 4-苯并二噁垸-2-甲酰胺的制備方法，其包括如下歩驟a) l， 4-苯并二噁烷-2-羧酸(III)在低級醇中，經脫氫樅胺拆分得(R) -1, 4-苯并二 噁烷-2-羧酸；b) (R) - 1， 4-苯并二噁垸-2-羧酸與二氯亞砜經氯化反應，得(R) -1， 4-苯并二噁垸 -2-甲酰氯(IV);c) 式(IV)化合物與3-(l,3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙胺鹽酸鹽(V)，在堿性條件下、 非質子溶劑中縮合，得到式(II)化合物。
3、 權利要求2的制備方法，其中步驟a)的低級醇為甲醇和/或乙醇，1， 4-苯并二噁垸 -2-羧酸與脫氫樅胺的摩爾比為1: 0.5-1;步驟b)的氯化反應溫度為室溫至回流溫度，反應時間至少0.5小時；步驟C)的反應所用的堿選自經烷烴、烯烴或烷醇一取代、二取代、三取 代或四取代的有機胺或醇胺，所述的垸烴選自C2-C6直鏈或支鏈烷烴，所述的烯烴選自C2-C6直鏈或支鏈烯烴，所述的烷醇選自C2-Ce直鏈或支鏈垸醇。
4、 權利要求3的制備方法，其中步驟a)的l， 4-苯并二噁烷-2-羧酸與脫氫樅胺的摩爾 比為1:0.5-0.8;步驟b)的氯化反應溫度為反應混合液的回流溫度；反應時間0.5-5小時；步 驟c)的反應所用的堿選自乙胺，丙胺，丁胺，二乙胺，二丙胺，二丁胺，三乙胺，三丙胺、 三丁胺，乙醇胺、N,N-二乙基乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺和N,N-二甲基丙醇胺中的一種或 選自它們的混合物；非質子溶劑選自二氯甲烷、二氯乙垸、甲苯、乙醚、四氫呋喃、乙酸 乙酯和丙酮中的一種或選自它們的混合物。
5、 權利要求4制備方法，其中步驟a)的l， 4-苯并二噁垸-2-羧酸與脫氫樅胺的摩爾比為l: 0.6;步驟b)的氯化反應時間0.5-1小時；步驟C)的反應所用的堿選自乙胺，二乙胺， 三乙胺，乙醇胺中一種或它們的混合物；非質子溶劑選自二氯甲烷和/或二氯乙垸。
6、 權利要求l的式(II)表示的(211)-1^-[3-(1，3-苯并二氧戊環-5-垸氧基)丙基]-1， 4-苯并二噁垸-2-甲酰胺的制備方法，其包括如下步驟a) l， 4-苯并二噁烷-2-羧酸(III)在低級醇中，經脫氫樅胺拆分得(R) -1， 4-苯并二 噁垸-2-羧酸；b) 在縮合劑存在下，在非質子溶劑中，(R) -1， 4-苯并二噁垸-2-羧酸與3-(l，3-苯并二 氧戊環-5-烷氧基)丙胺鹽酸鹽(V)縮合，得到(211)-^[3-(1,3-苯并二氧戊環-5-垸氧基)丙基〗-1, 4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(n)。
7、 權利要求6所述的制備方法，其中步驟a)的低級醇為甲醇和/或乙醇，1， 4-苯并二噁垸-2-羧酸與脫氫縱胺的摩爾比為1: 0.5-1;步驟b)的所述溫度為室溫至回流溫度；縮合劑選自1， 3二環已基碳二亞胺(DCC)、 N，N，-羰基二咪唑(CDI)、氯甲酸乙酯中一種或選 自它們的混合物；非質子溶劑選自二氯甲烷，二氯乙烷、甲苯、乙醚、乙酸乙酯，丙酮、 四氫呋喃、二甲基甲酰胺中 一種或選自它們的混合物。
8、 權利要求7所述的制備方法，其中步驟a)的l， 4-苯并二噁垸-2-羧酸與脫氫秒人胺的 摩爾比為1:0.5-0.8;步驟b)的縮合劑選自l， 3二環已基碳二亞胺，非質子溶劑選自二氯甲 烷、二氯乙烷，二甲基甲酰胺中一種或它們的混合物。
9、 權利要求l的式(II)表示的(211)-^[3-(1，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基〗-1， 4-苯 并二噁烷-2-甲酰胺在制備奧沙莫唑坦中的用途。
10、奧沙莫唑坦藥學上可接受鹽的制備方法，其包括如下歩驟在惰性溶劑中，將權 利要求1的(2R)-N-[3-(l，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基])-1， 4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(n)與還原劑反應后，取反應液過濾，濃縮，得奧沙莫唑坦，再加入藥學上可接受的酸，得奧 沙莫唑坦與藥學上可接受酸形成的鹽。
11、權利要求10的奧沙莫唑坦鹽的制備方法，其中還原劑選自四氫鋁鋰、硼垸-四氫 呋喃、硼氫化鈉-三氯化鋁中一種或它們的混合物；惰性溶劑選自乙醚、1， 4-二氧六環、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚中的一種或它們的混合物；將奧沙莫唑坦與氯化氫氣體的乙酸乙 酯液反應，得奧沙莫唑坦鹽酸鹽(I)，用低級醇精制奧沙莫唑坦鹽酸鹽(I)。
全文摘要
鹽酸奧沙莫唑坦及其中間體(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺的制備方法，起始原料為1，4-苯并二噁烷-2-羧酸，經脫氫樅胺拆分后，可酰化或不經酰化，然后與3-(1，3-苯并二氧戊環-5-烷氧基)丙胺鹽酸鹽(V)縮合，再經還原、成鹽反應，得到光學純度好的鹽酸奧沙莫唑坦；該方法原料價廉易得，合成路線短，反應步驟少，反應條件溫和，各中間體易于分離純化，適于工業化生產。
文檔編號C07D405/00GK101619059SQ20081012289
公開日2010年1月6日 申請日期2008年7月1日 優先權日2008年7月1日
發明者周世暇, 周英珍, 張桂森, 彭衛娟, 勇 王, 馬彥琴 申請人:江蘇恩華藥業股份有限公司