專利名稱：5-取代-1-(3-羥丙基)-7-氨甲酰基吲哚啉的制備方法
技術領域：
5-取代-l-(3-羥丙基)-7-氨甲酰基吲哚啉的制備方法，具體的說是(11)-1-(3-羥丙基)-5-[2-[^ 叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(D的制備方法。
背景技術：
Silodosin(KMD-3213， KAD-3213)(結構式見Fig 1)，是由日本Kissei和Daiichi公司共同 開發的cnA-腎上腺素受體拮抗劑，臨床上用于良性前列腺增生的治療。本品于2006年在曰本 首次上市，其合成參見EP600675。 (R)-l-(3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧 基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(D (結構式見Fig 2)是合成Silodosin重要中間體。關于此中間體(R)-l-(3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2,2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨 基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的合成，Kissei公司的專利EP600675報道的合成路線如下
<formula>formula see original document page 4</formula>(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲 酰基吲哚啉(n)與3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙基-4-硝基苯磺酸酯(m)在二氧六環中縮合得 (R)-l-[3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙基]-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨 基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(IV)， (IV)經四丁基氟化銨(TBAF)脫叔丁基二甲基硅基 (TBDMS)得(R)-l-(3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙 基]-7-氨甲酰基吲哚啉(1)。
缺點1)從(n)需兩步反應合成(1)，收率較低(低于30%);
2)所用試劑3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙基-4-硝基苯磺酸酯(m)難于獲得；TBAF 價格較貴，成本較高。
發明內容
本發明目的是針對上述專利不足，提供一種制備(R)-l-(3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基 -2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制備方法。本發明用 (R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(n) 直接與3-鹵代-l-丙醇縮合得(R)-l-(3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2,2-三氟乙氧基)苯 氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基噴哚啉(1)，其合成路線如下<formula>formula see original document page 5</formula>
(R)-l-(3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨 甲酰基吲哚啉(I)的制備方法，其特征是將(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基) 苯氧蜀乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(n)直接與3-鹵代-l-丙醇縮合，只需一歩反應制備 (R)-l-(3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰 基吲哚啉(1)，其中(n)的合成參見EP600675。
本發明所述的(R)-l-(3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨 基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制備方法，其特征是3-鹵代-l-丙醇代表3-氟-l-丙醇、3-氯-l-丙醇、3-溴-l-丙醇和3-碘-l-丙醇；摩爾比為(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧 基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(n): 3-鹵代-1-丙醇=1: 1 3。
本發明所述的(R)-H3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨 基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制備方法，其特征是所用的反應溶劑包括N，N—二甲基 甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺、二氧六環、乙腈、丙酮、d Cs的醇、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙二醇、乙二醇的醚；反應溫度0 15(TC。
本發明所述的(R)-l-(3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨 基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制備方法，其特征是所用的相轉移催化劑包括冠醚、四 丁基溴化胺、芐基三乙基氯化銨、四丁基碘化銨、四甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨； 摩爾比為(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙蜀-7-氨甲酰基吲 哚啉(n):相轉移催化劑=1: 0.001 1;使用的縛酸劑包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸 銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶。
本發明的優點在于使用市場上易得的3-鹵代-l-丙醇直接與(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基 -2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(n)縮合反應制備(R)-l-(3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉 (1)，無需使用原專利路線中所用難于獲得的試劑3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙基-4-硝基苯磺 酸酯(m)以及脫除TBDMS保護基價格昂貴的試劑TBAF，減少了反應步驟，降低了成本， 收率較高65% (專利方法不到30%)。實施例
(R)-l-(3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨 甲酰基吲哚啉(I)的制備
反應瓶內加入(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨 甲酰基吲哚啉(n) 6g， 3-碘-l-丙醇3.1g，碳酸鈉1.8g， 18-冠醚-6 0.3g， DMF 30ml，訓。C 攪拌反應12小時。冷至室溫，抽濾，濾液加入水50ml，乙酸乙酯60mlX2提取，合并乙酸
乙酯層，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，濃縮液柱層析分離(以氯仿甲醇=10:
l洗脫)，得淡黃色油狀物4.3§，收率65%。
權利要求
1、5-取代-1-(3-羥丙基)-7-氨甲酰基吲哚啉的制備方法，具體的說是(R)-1-(3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制備方法，其特征是將(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(II)直接與3-鹵代-1-丙醇縮合制備(R)-1-(3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)。
2、 根據權利要求1所述的(R)-l-(3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧 基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制備方法，其特征是3-鹵代-1-丙醇代表3-氟-l-丙 醇、3-氯-1-丙醇、3-溴-l-丙醇和3-碘-1-丙醇；摩爾比為(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三 氟乙氧基)苯氧蜀乙氨勒丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(II): 3-鹵代-1-丙醇=1: 1 3。
3、 根據權利要求1所述的(R)-l-(3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧 基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制備方法，其特征是所用的反應溶劑包括N，N— 二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺、二氧六環、乙腈、丙酮、d C5的醇、氯仿、二氯甲 烷、1，2-二氯乙烷、乙二醇、乙二醇的醚；反應溫度0 150。C。
4、根據權利要求1所述的(R)-1-(3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基) 苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制備方法，其特征是所用的相轉移催化劑包括: 冠醚、四丁基溴化胺、芐基三乙基氯化銨、四丁基碘化銨、四甲基氯化銨、十六烷基三甲基 溴化銨；摩爾比為(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基皿2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨蜀丙基]-7-氨甲 酰基吲哚啉(n):相轉移催化劑=1:0.001 1;使用的縛酸劑包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、 碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶。
全文摘要
本發明涉及5-取代-1-(3-羥丙基)-7-氨甲酰基吲哚啉的制備方法，即(R)-1-(3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制備方法，其特征是(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(II)直接與3-鹵代-1-丙醇縮合制備(R)-1-(3-羥丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)。
文檔編號C07D209/08GK101302183SQ20081012283
公開日2008年11月12日 申請日期2008年7月1日 優先權日2008年7月1日
發明者羅小川, 穎 陳, 陳國華 申請人:中國藥科大學