專利名稱：替比夫定的制備方法
技術領域：
本發明屬于有機化工技術領域，具體涉及一種替比夫定的制備方法。
替比夫定，化學名2'-脫氧-P-L-胸腺嘧啶核苷；1- (2-脫氧-e-L-呋喃 核糖基)-5-甲基尿嘧啶；1- ((2S，4R，5S) -4-羥基-5-羥甲基四氫呋喃-2-yl) -5-甲基-川-嘧啶-2，4-二酮。英文名Telbivudine，商品名索比伏；分子式 d。H,4N20s，分子量242.23。其結構式為
替比夫定目前有以下幾種工藝路線①以L-阿拉伯糖為起始原料，與HBr 的醋酐溶液反應，用鋅粉還原得3,4-二-0-乙酰基阿拉伯烯糖；與HC1的甲醇 溶液反應得3， 4-二-0-乙酰基-2-脫氧-L-阿拉伯糖；在醋酸溶液中與高氯酸反 應得2-脫氧-L-阿拉伯核糖；在甲醇溶液中與對甲苯甲酰氯反應，得2-甲氧基 -3， 4-二-0-對甲苯甲酰基-2-脫氧-L-核糖；與HC1反應，脫去甲氧基得3， 4_ 二-O-對甲苯甲酰基-2-脫氧-L-阿拉伯糖苷；在吡啶溶液中用乙酰基保護，并與 HC1反應得到氯代阿拉伯苷，與胸腺嘧啶發生縮合反應，以HgCl2和CdC03為催 化劑，得縮合物；以甲醇作溶劑，甲醇鈉脫保護，得到最終產物替比夫定。② 以2-脫氧-L-核糖為起始原料，在甲醇溶劑中，與HC1的甲醇溶液反應，得l-甲基2-脫氧-L -核糖；與對甲苯甲酰氯反應，羥基保護，與HC1的醋酸溶液反
背景技術：
應得氯代核糖；與胸腺嘧啶發生縮合反應，用氨甲醇皂化脫保護得替比夫定。 ③以卜(e-L-阿拉伯糖基)胸腺嘧啶核苷為起始原料，在吡啶溶劑中與l， 3-二氯-1， 1， 3， 3-四異丙基二硅氧垸反應得環狀二硅氧垸核苷；用DMF做溶劑， 與N，N'-硫羰基二咪唑反應，得2 '-O-硫羰基咪唑化合物；以ABMP為溶劑， 用三丁基錫氫化物脫硫，用THF做溶劑，四丁基氟化銨脫保護，得產物替比夫 定。④以二環惡唑啉為原料，與2-氯甲基丙烯酸乙酯反應得縮合物；在碳酸鈉 水溶液中加入對苯二酚、然后以Pd/Al203為催化劑用氫氣還原成環得2， 2'-脫 水-e-L-胸苷；與乙酰溴反應得溴化物，以甲醇作溶劑，Pd/Al必,作催化劑，用 氫氣還原得氫化物；氨甲醇皂化得產物替比夫定。
以上4種制備替比夫定的方法中，路線①用阿拉伯糖為起始原料，需十步 以上反應才能最終得到目的物，反應路線長，即使每步收率在90%以上，總收率 也不會超過10%，總收率低，成本高。同時所用溶劑種類多，溶劑用量大，對環 境保護和安全生產不利，經濟效益和社會公共效益低。路線②用2-脫氧-L-核糖 為原料，雖然工藝路線有所減少，但原料2-脫氧-L-核糖不易得到，即使生產 2-脫氧-L-核糖，又會使合成路線延長，綜合效益更低。路線③和④同樣存在合 成路線長，工藝復雜，成本高，安全生產隱患大，綜合效益低的缺點。
發明內容
本發明對現有技術存在的上述問題，設計提供一種合成路線短，收率高的 替比夫定的制備方法的技術方案。
所述的替比夫定的制備方法，其特征在于包括以下工藝步驟
(1)以2'-脫氧-3-D-胸腺嘧啶核苷為起始原料，用無水吡啶為溶劑，在 -5-(TC溫度下，與對甲基苯磺酰氯反應，反應完成后，離心分離，烘干，得到3， 5-二-0-對甲苯磺酰基-P -D-胸腺嘧啶核苷；(2) 步驟(1)制得的3， 5-二-0-對甲苯磺酰基-P-D-胸腺嘧啶核苷，以 DMF為溶劑，在70-10(TC溫度下，與苯甲酸鉀進行反應，發生轉構，脫去對甲 苯磺酰基反應完成后，蒸發濃縮，得到3， 5-二-O-苯甲酰基-e-L-胸腺嘧啶 核苷；
(3) 步驟(2)制得的3， 5-二-O-苯甲酰基-e-L-胸腺嘧啶核苷用氨甲醇 水解制得2 '-脫氧-P -L-胸腺嘧啶核苷，即目的物替比夫定；
化學反應式如下:<formula>formula see original document page 6</formula>
所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟(1)中反應時間控制為8-15<formula>formula see original document page 6</formula>小時。
所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟(1)中反應時間控制為9-14 小時。
所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟(l)中反應時間控制為10-13 小時。
所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟(2)中反應時間控制為3-9 小時。
所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟(2)中反應時間控制為4-8 小時。
所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟(2)中反應時間控制為5-7 小時。
所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟(1)中的反應溫度為-4-(TC， 優選為-4--rc。
所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟(2)中的反應溫度為80-95 。C，優選為85-90。C。
所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟(3)中水解反應完成后，蒸 發濃縮，并用甲醇或乙酸乙酯進行重結晶，過濾、烘干后得目的物。
上述替比夫定的制備方法，工藝簡單，合成路線短，大大降低了合成時間 和生產成本，且所用的溶劑種類少，溶劑用量大大減少，有利于環境保護和安 全生產，與現有技術相比綜合效益顯著提高。
具體實施例方式
一下結合具體的實施方式對本發明進一步說明。
實施例1替比夫定的制備，以2'-D-胸腺嘧啶核苷為起始原料，用無水吡 啶為溶劑，在_5-(TC溫度下，與對甲基苯磺酰氯反應8-15小時，生成3， 5-二 -O-對甲苯磺酰基-P-D-胸腺嘧啶核苷，再加入吡啶水液，離心去除母液，烘干， 得到白色晶體粉末，収率為85-93%;在上述粉末中加入DMF為溶液，即二甲基 甲酰胺溶液，混勻，在70-10(TC溫度下，3， 5-二-0-對甲苯磺酰基-P-D-胸腺 嘧啶核苷與苯甲酸鉀反應3-9小時，發生轉構，脫去對甲苯磺酰基，生成3， 5-二-0-苯甲酰基-L-胸腺嘧啶核苷，蒸發濃縮，完全除去DMF，収率為78-86%; 再在上述溶液中加入氨甲醇，水解3， 5-二-0-苯甲酰基-P-L-胸腺嘧啶核苷， 得到目的物2^脫氧-P-L-胸腺嘧啶核苷，再蒸發濃縮除去氨甲醇，接著加入 乙酸乙酯進行重結晶，過濾除去乙酸乙酯母液，烘干，得到白色結晶粉末，即 得到替比夫定，収率為63-69%。
實施例2:
替比夫定的制備方法中，2 '-脫氧-P-D-胸腺嘧啶核苷與甲基苯磺酰氯反 應，控制溫度為-4-0°C，時間為9-14小時；3， 5-二-O-對甲苯磺酰基-e-D-胸腺嘧啶核苷與苯甲酸鉀反應控制溫度為80-95°C， 時間為4-8小時，其他工藝 步驟和條件均與實施例l相同。
實施例3:
替比夫定的制備方法中，2 '-脫氧-e-D-胸腺嘧啶核苷與甲基苯磺酰氯反 應，控制溫度為-4一rC，時間為10-13小時；3， 5-二-0-對甲苯磺酰基-e-D-胸腺嘧啶核苷與苯甲酸鉀反應控制溫度為 85-90°C， 時間為5-7小時；3， 5-二 -O-苯甲酰基H-胸腺嘧啶核苷與氨甲醇水解反應中用甲醇進行重結晶，其他 工藝步驟和條件與實施例1相同。
實施例4:替比夫定的制備方法中，2 '-脫氧-P-D-胸腺嘧啶核苷與甲基苯磺酰氯反 應，控制溫度為-3—rC，時間為11-13小時；3， 5-二-0-對甲苯磺酰基-6_0-胸腺嘧啶核苷與苯甲酸鉀反應控制溫度為85-89°C，時間為6-7小時；3， 5_二 -O-苯甲酰基-e-L-胸腺嘧啶核苷與氨甲醇水解反應中用甲醇進行重結晶，其他 工藝步驟和條件與實施例1相同。
權利要求
1.替比夫定的制備方法，其特征在于包括以下工藝步驟(1)以2＇-脫氧-β-D-胸腺嘧啶核苷為起始原料，用無水吡啶為溶劑，在-5-0℃溫度下，與對甲基苯磺酰氯反應，反應完成后，離心分離，烘干，得到3，5-二-O-對甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷；(2)步驟(1)制得的3，5-二-O-對甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷，以DMF為溶劑，在70-100℃溫度下，與苯甲酸鉀進行反應，發生轉構，脫去對甲苯磺酰基，反應完成后，蒸發濃縮，得到3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷；(3)步驟(2)制得的3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷用氨甲醇水解制得2＇-脫氧-β-L-胸腺嘧啶核苷，即目的物替比夫定； 化學反應式如下
2. 如權利要求1所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟(1)中反應 時間控制為8-15小時。
3. 如權利要求1所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟(1)中反應 時間控制為9-14小時。
4. 如權利要求1所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟(1)中反應 時間控制為10-13小時。
5. 如權利要求1所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟(2)中反應 時間控制為3-9小時。
6. 如權利要求1所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟(2)中反應 時間控制為4-8小時。
7. 如權利要求1所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟(2)中反應 時間控制為5-7小時。
8. 如權利要求1所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟(1)中的反 應溫度為-4-0°C，優選為-4—rc。
9. 如權利要求1所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟(2)中的反 應溫度為80-95°C，優選為85-90°C。
10. 如權利要求1所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟(3)中水 解反應完成后，蒸發濃縮，并用甲醇或乙酸乙酯進行重結晶，過濾、烘干后得 目的物。
全文摘要
替比夫定的制備方法，屬于有機化工技術領域。包括以下工藝步驟(1)以2′-脫氧-β-D-胸腺嘧啶核苷為原料，無水吡啶為溶劑，在-5～0℃溫度下，與對甲基苯磺酰氯反應，離心，烘干，得到3，5-二-O-對甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷；(2)3，5-二-O-對甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷，以DMF為溶劑，在70-100℃溫度下，與苯甲酸鉀進行反應，發生轉構，蒸發濃縮，得到3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷；(3)3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷用氨甲醇水解制得2′-脫氧-β-L-胸腺嘧啶核苷，即目的物替比夫定，此制備方法，工藝簡單，合成路線短，大大降低了合成時間和生產成本，且所用的溶劑種類少，溶劑用量大大減少，有利于環境保護和安全生產，與現有技術相比綜合效益顯著提高。
文檔編號C07H19/073GK101362787SQ20081012110
公開日2009年2月11日 申請日期2008年10月9日 優先權日2008年10月9日
發明者何志勇, 李曉華, 郭希杰 申請人:郭希杰