專利名稱：3-取代水楊酰胺化合物、及其制法和藥物組合物與用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及通式I所示的3-取代水楊酰胺衍生物，其可藥用鹽，其水合物和 溶劑化物，其多晶和共晶，其同樣生物功能的前體或衍生物，及其制備方法，含 有一個或多個這化合物的組合物，和該類化合物在治療與葡萄糖激酶有關的疾病 如糖尿病、肥胖癥等方面的用途。
背景技術：
糖是有機體重要的能源和碳源。糖分解產生能量，可以供給有機體生命活動 的需要，糖代謝的中間產物又可以轉變成其它的含碳化合物，如氨基酸、脂肪酸、 核苷等。糖代謝可分為糖的分解與糖的合成兩方面。糖的分解代謝包括糖酵解， 即糖的共同分解途徑；和三羧酸循環，即糖的最后氧化途徑。酵解是酶將葡萄糖 降解成丙酮酸并伴隨著生成ATP的過程。它是動物、植物、微生物細胞中葡萄糖 分解產生能量的共同代謝途徑。在耗氧有機體中，酵解生成的丙酮酸進入線粒體， 經三羧酸循環被徹底氧化成C02和水；酵解生成的NADH經呼吸鏈氧化而產生ATP 和水。所以，酵解是氧化磷酸化和三羧酸循環的前奏。葡萄糖激酶(GK)是在哺乳 動物身上發現的四種己糖激酶之一 [Cofowick， S. P. The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.)Academic Press, New York, N丫.1—48頁，1973],是糖酵解途徑 中的第一個關鍵酶，它可以在ATP存在的條件下，將葡萄糖磷酸化而成為6-磷酸 葡萄糖，進入下游的代謝過程。因此，此步是整個糖代謝過程的第一個限速步驟， GK為糖代謝過程中的第一個限速酶，起到重要的生物學作用。
GK的細胞分布有限，主要見于胰e-細胞和肝組織細胞。另外，GK在控制血 糖平衡和代謝中扮演著重要角色， 一方面調節肝糖代謝，當空腹或血糖低時，GK 活性低下，肝糖輸出增加，以保證重要器官的能量供應；餐后或血糖高時，GK活 性增強，從而促進肝糖原合成，抑制肝臟糖異生，以維持血糖穩態。另一方面作 為葡萄糖的感受器調控胰島素的分泌。當體內血糖濃度高于正常值時，血液中的 葡萄糖由葡萄糖運載體2 (GLUT2)轉運進入胰島e細胞，在GK作用下磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。葡萄糖的酵解、氧化代謝使ATP/ADP比值增大，K+離子通道關閉， 膜去極化，電壓感受性Ca2+通道開放，Ca2+內流，胰島素存儲囊泡與質膜融合， 使胰島素釋放進入血液，并隨血液循環進入肝臟、脂肪和肌肉細胞參與血糖的調 節。肝臟中的葡萄糖在GK的作用下磷酸化為-6磷酸葡萄糖，然后在胰島素作用下 合成肝糖原。在脂肪和肌肉細胞，胰島素觸發葡萄糖運載體4 (GLUT4)從細胞內 存儲囊泡遷移至質膜促進葡萄糖的攝取和代謝。GK通過調節胰島素釋放和肝糖代 謝雙重作用機制降低血糖，在維持血糖穩態過程中發揮重要作用[A1-Hasani H; Tschopl M H. Mol Interv， 2003， 3 (7) ， 367-370] 。
[Chipkin， S. R. ， Kelly, K. L.和 Ruderr翻，N.B.見于Joslin 'Diabetes (C. R. Khan和G. C. Wier編)，Lea和 Febiger， Philadelphia, PA，第97-115頁，1994]。
青年型早發糖尿病(MODY)是由GK基因突變后功能喪失而引起，表明GK在人 體中也起葡萄糖傳感器的作用Liang, Y， Kesavan， P. ， Wang， L.等人，Biochem. J. 309， 167-173,1995)。除M0DY夕卜， 一般糖尿病個體中也普遍存在GK活性下降。 對2型糖尿病的發病機制進一步研究發現，肝臟GK活性降低可能參與胰島素抵抗 機制，導致血糖升高，胰島功能受損和胰島素抵抗加重。所以尋找能夠增加GK活 性的藥物以阻止或延緩疾病的發展，有可能為早期預防和治療糖尿病開辟一條新 途徑。
近年來了解到胰臟e型葡糖激酶局限在大鼠的腦、其中特別是攝食中樞 (下丘腦腹內側核、VMH )中表達。VMH中的約兩成的神經細胞被稱作葡萄糖 反應性神經元(glucose — responsive neutrons )，以往被認為在控制體重 方面發揮重要作用。向大鼠的腦內給予葡萄糖，則攝食量降低，而如果腦內給予 葡萄糖的類似物一葡糖胺來抑制葡萄糖代謝，則發生多食。電生理學實驗表明 葡萄糖反應性神經元與生理性葡萄糖濃度變化(5 — 20raM )相對應地被活化， 但通過葡糖胺等抑制葡萄糖代謝，則其活性受到抑制。可以推定VHM的葡萄糖濃 度感知系統與胰臟e細胞的胰島素分泌同樣是經由葡糖激酶的機理。因此，除肝 臟、胰臟e細胞之外，激活VHM的葡糖激酶活性的物質不僅具有調節血糖的效果， 還可能調節很多2型糖尿病患者苦惱的肥胖。由上述記載可知，具有葡糖激酶活 化作用的化合物可用作糖尿病的治療藥和/或預防藥，或者視網膜病、腎病、神 經官能癥、局部缺血性心臟病、動脈硬化等糖尿病的慢性并發癥的治療和/或預 防藥，進一步可用作肥胖的治療和/或預防藥。
14人們已經發現許多GK小分子活化劑，具有不同的結構特征如取代的苯乙酰
胺類(W00058293 WO0185706 W00208209 W00185707 WO0183465 W00246173 W02004072066 W00246173 )，取代的乙內酰脲類(W00183478)，取代吡咯類 (W02006112549),取代卩引哚類(US0067939 W0031179),異卩引哚啉取代的丙酰胺 類(W00248106)，取代的鄰氨基苯甲酰胺類(W003080585)，取代的a苯基丙烯酰 胺類(W00214312)等，其中苯乙酰胺類是研究做多的一類。雖然上述GK活化劑 研究對本領域作出了很大貢獻，但為改進化合物結構及GK活化劑活性，本領域仍 在繼續研究。
發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種新的作為葡萄糖激酶活化劑新的結構簡 單的3-取代水楊酰胺衍生物，包括其可藥用鹽，其溶劑化物，其前藥，其多晶或 共晶。
本發明要解決的又一個技術問題是提供一種制備3—取代水楊酰胺衍生物的方法。
本發明要解決的再一個技術問題是提供一種含有一個或多個這種化合物的藥 物組合物。
本發明要解決的另一個技術問題是提供一種該類化合物在糖尿病、糖尿病并 發癥、肥胖癥及與GK有關疾病的藥物中的用途。
為了完成本發明之目的，可采用如下技術方案
R3
(I)
Rl選自氫、烷基、芳垸基、雜芳基、垸氧基、芳垸氧基、雜芳氧基、烷氨基，
芳烷氨基、雜芳氨基、烷巰基，芳烷巰基或雜芳硫基；
其中，烷基為取代或不取代C1-C12的直鏈或支鏈烷基，包括碳環或含有l一3個氧、氮、硫雜原子的雜脂環；
烷基上的取代基選自鹵素、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、烷氨基、 酰氨基、羧基、酯基、垸氧基、烷酰氧基、芳基或雜芳基；
芳基、雜芳基上的取代基選自Cl-8的垸基、Cl-8的烷氧基、鹵素、三氟甲基、 羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、Cl-8烷氨基、酰氨基、取代的氨基偶氮基、 羧基、酯基、Cl-8垸酰氧基、咪唑、C1-8烷基取代的咪唑、取代或不取代的雜環 或芳雜環基、取代或不取代的雜環或芳雜環烷基。
Rl更優選為芳烷基、芳烷氧基、烷氧基、烷氨基、芳烷氨基、烷巰基或芳烷 巰基，包括取代的或不取代的。
Rl特優選為芳烷氧基、垸氧基、芳烷氨基或芳垸巰基，包括取代的或不取代的。
Rl最優選為芳烷氧基或芳烷氨基，包括取代的或不取代的。
R2選自為經環碳原子連接的雜芳環，其含有5-6個環原子，其中有1-2個 選自氧，硫或氮的雜原子；含有6或10個環碳原子的芳基與含有5-6個環原子且 環中有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的雜芳環稠合的含有6 - 10個環碳 原子的芳基；或者飽和的5-6元環雜垸基環，其含有1-2個選自氧、硫和氮的雜 原子；或具有5或6個碳原子的環烷基環；所述雜芳環或雜脂環為無取代、單取 代或多取代的，
取代基選自鹵素、低級垸基、全氟低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、 氨基、垸基氨基、亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟低級垸基磺酰基、 低級烷基亞磺酰基、取代的芳基或雜芳基。
R2更優選為經環碳原子連接的雜芳環，其含有5-6個環原子，其中有1-2 個選自氧，硫或氮的雜原子；含有6或10個環碳原子的芳基與含有5-6個環原子 且環中有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的雜芳環稠合的含有6 - 10個環 碳原子的芳基；所述雜芳環或雜脂環為無取代、單取代或多取代的，
取代基選自鹵素、低級垸基、低級烷氧基、低級烷基硫基、氨基、烷基氨基、 亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、低級烷基亞磺酰基、取代的芳基或雜芳 基。R2特優選為經環碳原子連接的雜芳環，其含有5-6個環原子，其中有1-2 個選自氧，氮的雜原子；所述雜芳環或雜脂環為無取代、單取代或多取代的，
R2最優選為經環碳原子連接的雜芳環，其含有5-6個環原子，其中有1-2 個選自氧，氮的雜原子，其氮原子位于雜環中其環碳原子的鄰位；所述雜芳環為 無取代、單取代或多取代的。
R3選自氫、烷基、芳基、芳垸基或雜芳烷基，包括取代的或不取代的。 其中，烷基為取代或不取代CI-C12的直鏈或支鏈垸基，包括碳環或含有l一3
個氧、氮、硫雜原子的雜脂環；
垸基上的取代基選自鹵素、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、烷氨基、
酰氨基、羧基、酯基、烷氧基、烷酰氧基、芳基或雜芳基；
芳基、雜芳基上的取代基選自Cl-8的垸基、Cl-8的烷氧基、鹵素、三氟甲基、
羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、Cl-8垸氨基、酰氨基、取代的氨基偶氮基、
羧基、酯基、Cl-8垸酰氧基、咪唑、C1-8垸基取代的咪唑、取代或不取代的雜環
或芳雜環基、取代或不取代的雜環或芳雜環烷基。
R3更優選為氫、垸基、芳垸基或雜芳烷基，包括取代的或不取代的。 R3特優選自氫、烷基或芳烷基，包括取代的或不取代的。 R3最優選自氫或芳烷基，包括取代的或不取代的。
本發明中的烷基是指C1-12的烷基。 本發明中的低級烷基是指Cl-8的烷基。
Cl-8的垸基是指具有l-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、辛基等。
C1-8烷氧基是指具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新 戊氧基、己氧基、辛氧基等。
Cl-8垸硫基是指具有l-8個碳原子的直鏈或支鏈的垸硫基，例如甲硫基、乙硫 基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、戊硫基、新 戊硫基、己硫基、辛硫基等。Cl-8烷氨基是指具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的垸氨基，例如甲氨基、乙氨 基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、仲丁氨基、戊氨基、新 戊氨基、己氨基、辛氨基等。
Cl-4的烷基是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基等。
Cl-4烷氧基是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧
基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基等。
Cl-4烷硫基是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的垸硫基，例如甲硫基、乙硫
基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基等。
C1-4烷氨基是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氨基，例如甲氨基、乙氨
基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、仲丁氨基等。
鹵素是指氟、氯、溴或碘原子，優選氟、氯、溴原子。
芳基包括含有6或10個環碳原子的芳基，例如苯基、萘基；優選的芳基是苯
基；
雜芳基中，優選的含有l-3個選自N、 O或S的雜原子的雜芳基，例如喹啉基、 異喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、異噁唑基、噻 唑基；更優選含有1-3個選自N、 0或S的雜原子的5元或6元雜芳基，例如吡咯 基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基；最優選的 雜芳基選自異噁唑基、噻唑基或吡啶基。
優選的化合物I，包括但不限定于IA。
IA
R10:選自鹵素、Cl-8的烷基、全氟Cl-8垸基、Cl-8烷氧基、Cl-8的烷酰氧基、 Cl-8烷基硫基、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、Cl-8烷氨基、C1-8酰氨基、
18取代的氨基偶氮基，羧基、酯基；
A:選自苯環，吡咯環，吡啶環，嘧啶環，呋喃環，噻吩環，咪唑環、異噁唑基、 噻唑基；
R20: 取代基選自鹵素、C1-8的垸基、全氟C1-8烷基、C1-8的垸氧基、C1-8垸 基硫基、氨基、Cl-8垸基氨基、亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟C1-8 烷基磺酰基、C1-8烷基亞磺酰基。
優選的化合物IA，包括但不限定于IA1
Rll:選自氯、氟、C1-4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基， R21:選自氯、氟、C1-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優選的IA1包括但不限定于如下化合物
5- (4-氯芐氧基)-2-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺 2- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
6- [5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸乙酯 6-[5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸
5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺 2- (3-甲基芐氧基)-5-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺 2- (3-硝基芐氧基)-5-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺 5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-氯吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
優選的化合物IA，包括但不限定于IA2
19<formula>formula see original document page 20</formula>
R12:選自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R22:取代基選自氯、氟、C1-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優選的化合物IA2，包括但不限定于如下化合物。
5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-甲基異噁唑-3-基)-苯甲酰胺。
5- (4-氯芐氧基)-2-異丙氧基-N-(異噁唑-3-基)-苯甲酰胺
2- (3-甲基芐氧基)-5-異丙氧基-N-(異噁唑-3-基)-苯甲酰胺
2- (3-硝基芐氧基)-5-異丙氧基-N-(異噁唑-3-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-氯異噁唑-3-基)-苯甲酰胺。
優選的化合物IA，包括但不限定于IA3
IA3
R13:選自氯、氟、C1-4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基硝酸酯基，氰基、氨基，
R23:取代基選自氯、氟、C1-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優選的化合物IA3，包括但不限定于如下化合物
5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氯芐氧基)-2-異丙氧基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-甲基芐氧基)-2-異丙氧基-N- (4-氯噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-硝基芐氧基)-2-異丙氧基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺5- (3-氨基芐氧基)-2-異丙氧基-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺。 優選的化合物I，包括但不限定于IB
IB
R10:選自鹵素、CI-8的烷基、全氟C1-8垸基、C1-8垸氧基、C1-8的垸酰氧基、 Cl-8烷基硫基、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、Cl-8烷氨基、Cl-8酰氨基、 取代的氨基偶氮基，羧基、酯基；
B:選自苯環，吡咯環，吡啶環，嘧啶環，呋喃環，噻吩環，咪唑環、異噁唑基、 噻唑基；
R20:取代基選自鹵素、Cl-8的烷基、全氟Cl-8烷基、Cl-8的垸氧基、C1-8垸 基硫基、氨基、C1-8烷基氨基、亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟Cl-8 烷基磺酰基、C1-8垸基亞磺酰基。
優選的化合物IB，包括但不限定于IB1
R11
IB1
Rll:選自氯、氟、C1-4的垸基；三氟甲基、輕基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R21:選自氯、氟、Cl-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。 優選的化合物IB1，包括但不限定于如下化合物
2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氯芐氧基)-N- (4-氯吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-甲基芐氧基)-N- (4-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-硝基芐氧基)-N- (4-乙基吡啶-2-基)-苯甲酰胺
212- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氨基芐氧基)-N- (4-氯吡啶-2-基)-苯甲酰胺。 優選的化合物IB，包括但不限定于IB2
R22
IB2
R12:選自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R22:選自氯、氟、Cl-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。 優選的化合物IB2，包括但不限定于如下化合物
2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氟芐氧基)-N-(異噁唑3-基)-苯甲酰胺 2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氟芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺 2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氯芐氧基)-N- (5-氯異噁唑3-基)-苯甲酰胺 2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-甲基芐氧基)-N- (4-乙基異噁唑3-基)-苯甲酰胺 2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-硝基芐氧基)-N- (5-丙基異噁唑3-基)-苯甲酰胺。
優選的化合物I，包括但不限定于IC
IC
R10:選自鹵素、C1-8的烷基、全氟C1-8垸基、C1-8烷氧基、C1-8的垸酰氧基、 Cl-8垸基硫基、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、C1-8垸氨基、Cl-8酰氨基、 取代的氨基偶氮基，羧基、酯基；
C:選自苯環，吡咯環，吡啶環，嘧啶環，呋喃環，噻吩環，咪唑環、異噁唑基、 噻唑基；
R20:選自鹵素、C1-8的烷基、全氟C1-8垸基、C1-8的垸氧基、Cl-8垸基硫基、
22氨基、C1-8垸基氨基、亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟Cl-8烷基磺 酰基、C1-8烷基亞磺酰基。
優選的化合物IC，包括但不限定于IC1
<formula>formula see original document page 23</formula>
Rll:選自氯、氟、Cl-4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基， R21:取代基選自氯、氟、C1-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優選的化合物IC1，包括但不限定于如下化合物
5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
5- (3-氟-芐氧基)-2-羥基-N- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氯芐氧基)-2-羥基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-甲基芐氧基)-2-羥基吲-(4-氯吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-硝基芐氧基)-2-羥基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氨基芐氧基)-2-羥基-N- (4-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
優選的化合物IC，包括但不限定于IC2
<formula>formula see original document page 23</formula>
R12:選自氯、氟、Cl-4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R22:取代基選自氯、氟、C1-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優選的化合物IC2，包括但不限定于如下化合物
5- (3-氟-芐氧基)-2-羥基-N- (5-甲基-異噁唑-3-基)-苯甲酰胺5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-(異噁唑-3-基)苯甲酰胺
5- (3-氯芐氧基)-2-羥基-N-(異噁唑-3-基)-苯甲酰胺
5- (3-甲基芐氧基)-2-羥基-N- (4-氯異噁唑-3-基)-苯甲酰胺
5- (3-硝基芐氧基)-2-羥基-N-(異噁唑-3-基)-苯甲酰胺
5- (3-氨基芐氧基)-2-羥基-N- (5-甲基異噁唑-3-基)-苯甲酰胺。
優選的化合物IC，包括但不限定于IC3
IC3
R13:選自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R23:取代基選自氯、氟、Cl-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優選的化合物IC3，包括但不限定于如下化合物
5- (3-氟-芐氧基)-2-羥基-1 (4-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺
5- (3-氯芐氧基)-2-羥基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-甲基芐氧基)-2-羥基-N- (4-氯噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-硝基芐氧基)-2-羥基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5_ (3-氨基芐氧基)-2-羥基-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺。
優選的化合物IC,包括但不限定于IC4
R14
:24
R14:選自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
24R24:取代基選自氯、氟、C1-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優選的化合物IC4，包括但不限定于如下化合物
5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-苯基苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)_2-羥基-N- (4-甲基苯基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N- (4-氯苯基)苯甲酰胺
5- (3-氯芐氧基)-2-羥基-N-苯基-苯甲酰胺
5- (3-甲基芐氧基)-2-羥基-N- (4-氯苯基)-苯甲酰胺
5- (3-硝基芐氧基)-2-羥基-N-苯基-苯甲酰胺
5- (3-氨基芐氧基)-2-羥基-N- (4-甲基苯基)-苯甲酰胺。
優選的化合物I，包括但不限定于ID
R1選自H、 C1-8垸氧基、C1-8烷硫基、C1-8垸酰氧基、C1-8烷酰氨基、羥基、 硝基、硝酸酯基、氰基、氨基；
D:選自苯環，吡咯環，吡啶環，嘧啶環，呋喃環，噻吩環，咪唑環、異噁唑基、 噻唑基；
R20:選自鹵素、Cl-8垸基、全氟Cl-8烷基、C1-8的烷氧基、C1-8烷基硫基、 氨基、C1-8垸基氨基、亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟C1-8烷基磺 酰基、C卜8垸基亞磺酰基；
R30: 選自鹵素、C1-8烷基、全氟C1-8烷基、C1-8的烷氧基、C1-8垸基硫基、 氨基、C1-8垸基氨基、亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟C1-8垸基磺 酰基、C1-8烷基亞磺酰基；
優選的化合物ID,包括但不限定于ID1
25Rl:選自氫、氯、氟、C1-4的烷基、Cl-4的烷氧基、三氟甲基、羥基、硝基、硝 酸酯基、氰基、氨基；
R21:選自氯、氟、C1-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基；
R31:選自氯、氟、Cl-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優選的化合物ID1，包括但不限定于如下化合物
2- (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2- (3-氟芐氧基)-5-異丙基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
5_ (3-氟-芐氧基)-5-氯-N- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氯芐氧基)-5-氟-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-甲基芐氧基)-5-羥基-N- (4-氯吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-硝基芐氧基)-5-氨基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氨基芐氧基)-5-硝基-N- (4-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
優選的化合物ID，包括但不限定于ID2
Rl:選自氫、氯、氟、Cl-4的烷基、C1-4的烷氧基、三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基；
R23:選自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羥基硝基，硝酸酯基，氰基、氨基， R33:取代基選自氯、氟、C1-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優選的化合物ID2，包括但不限定于如下化合物
2- (3-氟芐氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
2- (3-氟芐氧基)-5-乙酰氨基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺
2- (3-氟芐氧基)-5-異丙基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺
5- (3-氟-芐氧基)-5-氯-N- (5-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氯芐氧基)-5-氟-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-甲基節氧基)-5-羥基-N- (4-氯噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-硝基節氧基)-5-氨基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氨基芐氧基)-5-硝基-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺。
優選的化合物I，包括但不限定于IE
R10:選自鹵素、C1-8的垸基、全氟C1-8垸基、C1-8烷氧基、C1-8的烷酰氧基、 Cl-8垸基硫基、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、Cl-8烷氨基、C1-8酰氨基、 取代的氨基偶氮基，羧基、酯基；
E:選自苯環，吡咯環，吡啶環，嘧啶環，呋喃環，噻吩環，咪唑環、異噁唑基、 噻唑基；
R20:選自鹵素、C1-8的烷基、全氟C1-8垸基、C1-8的垸氧基、C1-8垸基硫基、 氨基、C1-8垸基氨基、亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟C1-8烷基磺 酰基、C1-8烷基亞磺酰基；
27R30:選自鹵素、a-8的垸基、全氟a-8烷基、C1-8的烷氧基、C1-8垸基硫基、 氨基、Cl-8烷基氨基、亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟Cl-8烷基磺 酰基、Cl-8垸基亞磺酰基。
優選的化合物IE，包括但不限定于IE1
Rll:選自氯、氟、C卜4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基,
R21:選自氯、氟、C1-4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R31:取代基選自氯、氟、Cl-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優選的化合物IE1，包括但不限定于如下化合物
2，5-二 (3-氟芐氧基)-N-5-(甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
6-[2,5-二 (3-氟芐氧基)苯甲酰氨基]吡啶-3-羧酸
2，5-二 (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5_ (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N- (5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺
6- [5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)苯甲酰氨基]吡啶-3-羧酸。
優選的化合物IE，包括但不限定于IE2R12:選自氯、氟、C1-4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基， R22:選自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R32:選自氯、氟、C1-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優選的化合物IE2，包括但不限定于如下化合物
2- (3-氟芐氧基)-5-芐氧基-N- (5-甲基異噁唑-3-基)-苯甲酰胺
2,5-二 (3-氟芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑-3-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺。
優選的化合物IE，包括但不限定于IE3
IE3
R13:選自氯、氟、C1-4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基， R23:選自氯、氟、C1-4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R33:選自氯、氟、C1-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。 優選的化合物IE3，包括但不限定于如下化合物
2- (3-氟芐氧基)-5- (4-氯芐氧基)(4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
2,5-二 (3-氟芐氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺。
優選的化合物IE，包括但不限定于IE4
29R14
IE4
R14:選自氯、氟、C1-4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基， R24:選自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R34:選自氯、氟、Cl-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優選的化合物IE4，包括但不限定于如下化合物
2，5-二 (3-氟芐氧基)-N-苯基苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2- (3-氟芐氧基)-N-苯基苯甲酰胺
5-(3-氟芐氧基)-2- (3-氯芐氧基)-!^-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2- (3-氟芐氧基)-N- (4-氯苯基)苯甲酰胺
5- (3-氯芐氧基)-2- (3-甲基芐氧基)-N-苯基-苯甲酰胺
5- (3-甲基節氧基)-2- (3-硝基芐氧基)-N- (4-氯苯基)-苯甲酰胺
5- (3-硝基芐氧基)-2- (3-氟芐氧基)-N-苯基-苯甲酰胺
5- (3-氨基芐氧基)-2- (3-甲基芐氧基)-N- (4-甲基苯基)-苯甲酰胺。
本發明還提供了制備本發明通式I所述的化合物的方法。 本發明的制備方法是利用水楊酸的酚羥基定位效應在其對位引入Rl基團， 然后引入R3基團，再將羧基與R2NH2反應得到通式I所述的化合物。
或以5-羥基水楊酸(龍膽酸)為原料，先引入R4 (R4O包括在Rl內)，再引入 R3，然后再將羧基與R2NH2反應得到通式I所述的化合物。
30或先將雙酚羥基用R5保護，然后再將羧基與R2NH2反應，再脫去保護，依次引入 R4 (R40包括在Rl內)和R3得到通式I所述的化合物。
若以水楊酸為原料，先經過硝化在5位可引入硝基，再引入R3，然后還原硝 基引入R6 (ReNH包括在Rl內)，再將羧基與R2NH2反應得到通式I所述的化合 物。
R6NH
RgNH
ReNH
,R2
或在引入R3后，先將羧基與R2NH2反應得到酰胺，再還原硝基引入Re(R6NH 包括在Rl內)得到通式I所述的化合物。
,R2 R6NH
VR2
先將羧基和R2NH2反應得到酰胺的反應是通過先將羧基變為酰氯與R2朋2反應 或將羧基直接與R2NH2反應得到酰胺。
另外，上述反應中的起始原料及中間體容易得到，各步反應可依據已報道的 文獻或對本領域熟練技術人員來說可以用有機合成中的常規方法很容易合成。通 式I所述3-取代水楊酰胺衍生物可以溶劑化物或非溶劑化物的形式存在，利用不 同的溶劑進行結晶可能得到不同的溶劑化物。通式I所述藥學上可接受的鹽包括 不同酸加成鹽，如下列無機酸或有機酸的酸加成鹽鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸， 甲磺酸，對甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，馬來酸，酒石酸，富馬酸，檸檬酸， 乳酸。通式I所述藥學上可接受的鹽還包括不同堿金屬鹽(鋰，鈉，鉀鹽)，堿 土金屬鹽(鈣，鎂鹽)及銨鹽，和能提供生理上可接受的陽離子的有機堿的鹽， 如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，嗎啉及三(2—羥乙基)胺的鹽。在本發明范 圍內的所有這些鹽都可采用常規方法制備。在所述的3-取代水楊酰胺衍生物及其 溶劑化物和其鹽的制備過程中，不同結晶條件可能出現多晶或共晶。
本發明還提供了以本發明化合物作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合物 可根據本領域公知的方法制備。可通過將本發明化合物與一種或多種藥學上可接
31受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結合，制成適于人或動物使用的任何劑型。本發
明化合物在其藥物組合物中的含量通常為0.1-95重量％。
本發明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為
腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、
肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。
給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑 (包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復乳)、混懸劑、注射劑 (包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以
是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、
膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、
膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。
本發明化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑 及各種微粒給藥系統。
為了將本發明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領域公知的各種賦形劑，包
括稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊 精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷 酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤劑可以是水、乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、 糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖 維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、 聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙 基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫 鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤滑劑和助流劑 可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。
還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片， 或雙層片和多層片。
為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發明化合物與稀釋劑、助流 劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發明化合物先 與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆粒或微丸，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制 備本發明化合物片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用
32于制備本發明化合物的膠囊劑。
為將本發明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的 混合物作溶劑并加入適量本領域常用的增溶劑、助溶劑、pH調劑劑、滲透壓調節 劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-(3-環糊精等；pH調劑劑可 以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等；滲透壓調節劑可以是氯化鈉、甘露醇、 葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作 為支撐劑。
此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或 其它添加劑。
為達到用藥目的，增強治療效果，本發明的藥物或藥物組合物可用任何公知 的給藥方法給藥。
本發明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預防或治療疾病的性質和嚴重 程度，患者或動物的個體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。 一般來 講，本發明化合物的每天的合適劑量范圍為0.001-150mg/Kg體重，優選為 0.01-100mg/Kg體重。上述劑量可以一個劑量單位或分成幾個劑量單位給藥，這取 決于醫生的臨床經驗以及包括運用其它治療手段的給藥方案。
本發明的化合物或組合物可單獨服用，或與其他治療藥物或對癥藥物合并使 用。當本發明的化合物與其它治療藥物存在協同作用時，應根據實際情況調整它 的劑量。
本發明化合物是GK活化劑或其前體，可通過調節胰島素釋放和肝糖代謝雙重 作用機制降低血糖，可用于預防和治療1型或2型尤其是2型糖尿病及相關的并 發癥，或與葡萄糖激酶有關的其它疾病。
具體實施例方式
以下將結合實施例對發明作進一步說明，但并不限制本發明的范圍。 測定儀器核磁共振光譜用Vaariaan Mercury 300型核磁共振儀。質譜用 ZAD-2F和VG300質譜儀。
實施例1. 2- (3-氟芐氧基)-5-芐氧基-N- (5-甲基異噁唑-3-基)-苯甲酰胺5-芐氧基-2-羥基苯甲酸的合成
將10ml 2， 5- 二羥基龍膽酸(3. 082克，0. 02mol)的DMF溶液滴加至10ml 含6(^NaH (1.761克，0.044mo1)的DMF懸濁液中，有大量氣體產生，室溫下攪拌 2小時后，將溴芐(3.421克，0.02mo1)的7ralDMF溶液，滴加至該懸浮液中。繼 續攪拌2-3小時后，將反應液傾入60ml蒸餾水中，濃HCL調節其ra值至2,析出 大量固體，濾出固體用氯仿重結晶，得到2. 347克白色晶體,重結晶。母液旋干后的 固體柱層析，再得1.317克白色晶體。'H-臓(Acetone-4， 300M) S5. 10(s,2H, ph-CH廠0-) ， 6. 90 (d， 1H， ArH) ， 7. 25 (dd, 1H, ArH) ， 7. 30-7. 50 (m， 6H， ArH), 10. 66 (s, IH,O H)。 MSFAB: (M+l) + =245 2- (3-氟芐氧基)-5-芐氧基苯甲酸的合成
將5-芐氧基-2-羥基-苯甲酸(1.221克，5mmo1)溶于30ml丙酮中，加入無 水K2C03 (1.656克，12mmo1)， 5(TC下攪拌1小時，降回室溫，將間氟溴芐(2.07 9克，llmmol)滴加至反應液中，回流攪拌6小時，再加入無水K2C03 (0. 414克， 3mmo1)，間氟溴芐(0.378克，2mmo1)，停止加熱，降至室溫后抽濾收集濾液，旋 去大部分溶劑，得到粘稠液體，加入乙酸乙酯和蒸餾水溶解，萃取，干燥有機層， 旋干乙酸乙酯，得褐色粘稠物，為粗品的2- (3-氟芐氧基)-5-節氧基苯甲酸3-氟芐酯。向該粘稠物中加入20ml甲醇，15ml的5NNa0H，回流水解8小時，用濃H C1調該水解液PH值至2，攪拌5小時，抽濾，得到淡黃色固體，甲醇-丙酮重結 晶，得到白色晶體1.374克。'H-醒R (Acetone-d， 300M) S 5. 13(s, 2H， ph-CH2-0 -),5. 29 (s, 2H, ph-CH2-0-), 7. 05—7. 12 (m， 1H, ArH) ， 7. 21 (d, 2H， ArH), 7. 29—7. 50 (m, 8H, ArH) ， 7. 52 (t, 1H, ArH) ， 11.12(s, 1H， C00H) 。 MSFAB: (M+l) + =353 2- (3-氟芐氧基)-5-芐氧基-N- (5-甲基異噁唑-3-基)苯甲酰胺的合成
將2- (3-氟芐氧基)-5-芐氧基苯甲酸(353mg， lmmol)溶于6ml無水THF中， 冰水浴攪拌下，滴加草酰氯(381mg， 3mmo1)和1滴DMF。攪拌15分鐘后撤掉冰 水浴，室溫繼續攪拌2小時，減壓蒸干過量草酰氯及溶劑，得到酰氯粗品褐色油
34狀物。加入15mlTHF攪拌5分鐘，沉降5分鐘，將上層清液滴加至3-氨基-5-甲基 異噁唑(117mg， 1.2咖o1)， 10mgDMAP， lml三乙胺，10mlTHF的溶液中。反應液 立即變渾濁，并有少量白煙放出。室溫下攪拌2小時，抽濾，濾液旋千，粗品用 丙酮重結晶，得到白色晶體238mg。 'H-麗R (DMSO-^， 300M) S 2. 39(s， 3H， _CH3)， 5. 10 (s， 2H, ph-CH2-0-) ， 5. 20 (s, 2H， ph-CH-0-), 6. 72 (s， 1H, ArH) ， 7. 10-7. 21 (m, 3H: ArH), 7. 29-7. 46 (m, 9H， ArH) ， 10. 90 (s， 1H, -CO-NH-) 。 MS : (M+l) + =433
實施例2. 2- (3-氟芐氧基)-5- (4-氯芐氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲 酰胺
5- (4-氯芐氧基)-2-羥基苯甲酸的合成
將10ml 2， 5- 二羥基龍膽酸(3. 082克，0. 02mol)的DMF溶液滴加至10ml 含60呢NaH (1.761克，0.044mo1)的DMF懸濁液中，攪拌2小時后，將7ml 1-氯-4-(氯甲基)苯(3.221克，0.02mo1)的DMF溶液滴加至該褐色懸浮液中。4小時 后，將反應液傾入60ml蒸餾水中，濃Ha調節其PH值至3，析出大量固體，濾出的 固體柱層析分離，得到3. 34克白色晶體。'H-麵R (Acetone-4， 300M) S 5. 11 (s， 2 H， ph-CH廠0-) ， 6. 91 (d， 1H， ArH) ， 7. 25 (dd， 1H, ArH) ， 7. 40-7. 53 (ra， 5H， ArH) ， 10. 68 (s, 1H' 0H), 12. 05 (s， 1H， —0H) 。 MS哪(M+l) + =279 2- (3-氟芐氧基)-5- (4-氯芐氧基)苯甲酸的合成
以5mmo1 5- (4-氯節氧基)-2-羥基-苯甲酸代替5-節氧基-2-羥基-苯甲酸為 原料，按照實施例1的過程進行，得到產物2- (3-氟芐氧基)-5- (4-氯芐氧基) 苯甲酸1.412克，白色晶體，收率73%。 NMR (Acetone-d， 300M) S5. 14(s，2 H, ph-CH廠0-) ， 5. 30(s，2H, ph—CH2_0—)， 7.06—7.12 (m, lH，ArH), 7. 21(d，2H, A rH)， 7. 35-7. 53 (m, 8H， ArH), 11.13 (s， 1H， 0H) 。 MSFAB: (M+l) + =387 2- (3-氟芐氧基)-5- (4-氯芐氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺的合成
以1毫摩爾2- (3-氟芐氧基)-5- (4-氯芐氧基)苯甲酸代替2- (3-氟芐氧 基)-5-芐氧基苯甲酸為原料，按照實施例1的過程進行，所得粗品用丙酮重結晶，給出2- (3-氟芐氧基)-5- (4-氯芐氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺26 5mg，橙色晶體，收率55%。 ^-NMR (DMS0-d， 300M) 5 2.26 (d，3H, -CH3) ， 5.1 2 (s, 2H, ph—CH2—0—), 5. 24 (s, 2H， ph—CH—0—) ， 6. 81 (d， 1H， ArH) ， 7. 10—7. 16 (m， 1H, ArH) ， 7. 19 (d， 2H， ArH), 7. 30-7. 49 (m, 8H, ArH), 11. 89 (s， 1H， -CO-NH-) 。 MSFAB: (M +1) + =483
實施例3. 5- (4-氯芐氧基)-2-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (4-氯芐氧基)-2-異丙氧基苯甲酸的合成
將5- (4-氯芐氧基)-2-羥基苯甲酸(1.393克，5rarao1)溶于30mlDMF中， 加入無水K2C03 (1.656克，12mmo1)， 60。C下攪拌1小時，降回室溫，將2-溴丙烷 (L 353克，ll咖ol)滴加至反應液中，150。C攪拌6小時，再加入無水K2C03 (0. 414克，3畫1)， 2-溴丙烷(0.615克，5咖o1)， 150'C再攪拌6小時，停止加熱， 降至室溫后抽濾，將濾液減壓旋去大部分的溶劑，得到粘稠液體，加入乙酸乙酯 和蒸餾水溶解，萃取并水洗，干燥有機層，旋干乙酸乙酯，得到約1.5克粘稠物， 為粗品5- (4-氯芐氧基)-2-異丙氧基-苯甲酸異丙基酯。向該粘稠物中加入8ml 正丁醇，6ml蒸餾水，1.2克K0H，回流水解8小時，加入20ml乙醚，20ml蒸餾 水萃取，水層用濃鹽酸調節PH值至2，有油滴析出，乙酸乙酯萃取，飽和NaCl洗 滌，干燥，旋干溶劑后柱層析，得到0.850克淡黃色固體。'H-NMR (Acetone-c/6， 300M) S 1. 40 (d， 6H， (CH3) 2-) ， 4. 83(s印t， 1H， Me廠CH-0) ， 5. 14(s， 2H， ph-CH廠0-)， 7.23(s，2H，ArH),7. 41-7. 58(m, 5H，ArH), 11.23(s, 1H, OH). MSFAB: (M+l) + =321 5- (4-氯芐氧基)-2-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺的合成
將5- (4-氯芐氧基)-2-異丙基苯甲酸(321mg， lmmol)溶于6mlTHF中，冰 水浴攪拌下，滴加草酰氯(381mg， 3鵬o1)和1滴DMF。 15分鐘后撤掉冰水浴， 室溫繼續攪拌2小時。減壓抽干溶劑，得到酰氯粗品褐色油狀物。加入15mlTHF 攪拌5分鐘，沉降5分鐘，將上層清液滴加至2-氨基吡啶(94mg， 1,1)， 10mg DMAP， lml三乙胺，10mlTHF的溶液中。室溫下攪拌2小時，抽濾，濾液旋干，加 入12mlTHF， 8ml2. 5N的NaOH，回流水解8小時，15ral乙醚萃取，飽和NaCl洗滌，
36干燥，旋干有機溶劑，甲醇重結晶得到白色晶體129mg。 ^-醒R (DMS0-c/6， 300M) S1.38 (d, 6H, (CH3)2—) ,4. 81(s印t， 1H, Me廠CH—0), 5. 12(s, 2H, ph—CH2—0)， 7. 13—7. 17 (m, 1H， ArH) ， 7. 20—7. 27 (m, 2H, ArH)' 7. 43—7. 50 (m, H' ArH)' 7. 63 (d, 1H, ArH) ， 7. 81-7. 87 (m, 1H， ArH), 8. 25 (d， 1H, ArH) ， 8. 35-8. 37 (m， 1H, ArH) ， 10. 86 (s' 1H, -C0-NH 一).MSFAB: (M+l) + =397
實施例4. 2- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基〉-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2-羥基-5-異丙氧基苯甲酸的合成
室溫攪拌下，將10ml 2， 5-二羥基龍膽酸(3. 082克，0. 02mol)的DMF溶液 滴加至10ml含60WaH (1. 761克，0. 044mol)的DMF懸濁液中。攪拌2小時后， 將7ml溴代異丙烷(2. 953克，0. 024mol)的DMF溶液，滴加至該褐色懸浮液中。2 -3小時后，TLC檢測反應結束。將反應液傾入60ml蒸餾水中，濃鹽酸調節其PH 值至2,析出油狀物，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，旋干乙酸乙酯，得到4.0克褐色 油狀物。柱層析，得到1.787克白色晶體。!H-NMR (CDC1" 300M) 5 1.33 (d，6H, (CH3)2-) ， 4. 56(s印t， 1H'Me2-CH-O)， 6. 94 (dd, 1H，ArH) , 7. 14(dd, 1H, ArH), 7. 39( d, 1H， ArH) ， 9. 99 (s, 1H， -OH). MSFAB: (M+l) + =197 2- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基苯甲酸的合成
將2-羥基-5-異丙氧基苯甲酸(0.981克，5mrao1)溶于30ml丙酮中，加入無 水1(2(:03 (1.656克，12mmo1)， 50。C下攪拌1小時，降回室溫，將間氟溴節(2.07 9克，llmmol)滴加至反應液中，回流攪拌6小時，再加入無水K2C03 (0. 414克， 3mmo1)，間氟溴節(0.378克，2mmo1)，回流攪拌6小時。停止加熱，降至室溫后 抽濾，旋去大部分的溶劑，得到粘稠液體，加入乙酸乙酯和蒸餾水溶解，并振搖、 萃取，有機層干燥，旋干乙酸乙酯，得黃色粘稠物。向該粘稠物中加入20ml甲醇， 15ml的5顧aOH，回流水解8小時，用濃鹽酸調該水解液PH值至2，攪拌5小時， 抽濾，得到白色固體，甲醇-丙酮重結晶，得到白色晶體1.217克。'H-讓R(CDCl3， 300M) S 1. 28 (d， 6H， (CH3)2-) ， 4. 56(s印t, 1H, Me2-CH-O), 5. 29 (s， 2H, ph-CH2-0-),7. 06-7. 13 (m， 2H， ArH), 7. 20 (d， 1H， ArH), 7. 35-7. 47 (m, 4H， ArH), 11. 10 (s' 1H， 0H). MS柳(M+l) + =305 2- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺的合成
將2- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基-苯甲酸(609mg， 2mmo1)溶解于10ml干 燥THF中，冰水浴攪拌下滴加草酰氯(762mg， 6ramo1)和1滴DMF， 15分鐘后改 為室溫攪拌，2小時后，減壓抽干溶劑，得到褐色油狀物。加入10mlTHF，攪拌5 分鐘，沉降5分鐘，將上層清液滴至2-氨基吡啶(226mg， 2.4醒o1)， 15mgDMAP， 1.5ml三乙胺，15mlTHF的溶液中，室溫下攪拌2小時，抽濾，濾液旋干，加入1 2mlTHF， 8ml2. 5N的NaOH，回流水解8小時。15ml乙醚萃取，飽和NaCl洗滌，干 燥，旋干有機溶劑，柱層析得到白色晶體76mg。 'H-醒R (Acetone-d， 300M) S 1. 30 (d， 6H， (CH3) 2-) , 4. 60 (s印t， 1H， Me廠CH-0) ， 5. 41 (s, 2H, ph-CH2-0-) ， 7. 08-7. 16 (m， 3H， ArH) ， 7. 29 (d, 1H， ArH) ， 7. 40—7. 51 (m, 3H, ArH) ， 7. 70 (d， 1H， ArH) ， 7. 76-7. 82 (m, 1H, ArH) ， 8. 27-8. 30 (m， 1H, ArH) ， 8. 34-8. 37 (m, 1H, ArH), 10. 54 (s， 1H， -C0-NH -).MS : (M+l) + =381
實施例5. 2- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-苯甲酸的合成
將10ml 2， 5- 二羥基龍膽酸(3.082克，O. 02mol)的DMF溶液滴加至10ml 含60《NaH (1. 761克，0.044mo1)的DMF懸濁液中，室溫下攪拌。2小時后，將7m 1間氟溴芐(3.781克，0.02mo1)的DMF溶液，滴加至該褐色懸浮反應液中。2-3 小時后，TLC檢測反應結束。將反應液傾入60ml蒸餾水中，濃鹽酸調節其PH值至 2,析出大量固體，抽濾，濾出的固體用氯仿重結晶，得到3. 147克白色晶體，將重結 晶的濾液旋干，得到的固體再重結晶，又得到0.993克白色晶體。'H-NMR (Aceto ne-c/6， 300M) S 5. 14(s， 2H， ph-CH廠0-) ， 6. 91 (d, 1H， ArH) ， 7. 05-7. 12(m, 1H， ArH)， 7. 25-7. 33 (m， 3H， ArH), 7. 40-7. 47 (m， 2H， ArH). MSFAB: (M+l) + =263 5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基苯甲酸的合成
將5- (3-氟節氧基)-2-羥基-苯甲酸Cl.311克，5mmo1)溶于30ralDMF中，
38加入無水K2C03 (1.656克，12rnmo1)， 60。C下攪拌1小時，降回室溫，將2-溴丙烷 (1.353克，llmmol)滴加至反應液中，15(TC攪拌8小時，再加入無水K2C03 (0. 414克，3mmo1)， 2-溴丙垸(0. 615克，5mrao1), 150。C再攪拌8小時，停止加熱， 降至室溫后抽濾，減壓旋去大部分的溶劑，得到粘稠液體，加入乙酸乙酯和蒸餾 水溶解，并振搖、萃取，干燥，旋干乙酸乙酯，得到約1.5克粘稠物。向該粘稠 物中加入8ml正丁醇，6ml蒸餾水，1.2克K0H，回流水解8小時，加入20ml乙醚 ，20ml蒸餾水萃取，水層用濃鹽酸調節PH值至2，有油滴析出，乙酸乙酯萃取， 飽和NaCl洗滌，旋干溶劑后柱層析，得到0.711克淡黃色液體。'H-醒R (CDC13， 300M) S 1. 46 (d， 6H， (CH3) 2-) ,4. 77 (s印t, 1H， Me2-CH-0) ， 5. 06 (s， 2H， ph-CH2-0-)， 6. 97-7. 04 (m， 2H， ArH) ， 7. 12—7. 20 (m， 3H, ArH) ， 7. 30—7. 38 (m， 1H， ArH) ， 7. 50 (d， 1H， ArH)。 MSFAB: (M+l) + =305
5_ (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺的合成
將5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-苯甲酸(609mg， 2腿o1)溶解于10ml干燥 THF中，冰水浴攪拌下滴加草酰氯(762mg， 6mmo1)和1滴DMF， 15分鐘后，改為 室溫攪拌。再2小時后，減壓抽干溶劑，得到褐色油狀物。加入10mlTHF，攪拌5 分鐘，沉降5分鐘，將上層清液滴至2-氨基吡啶(226mg， 2.4mmo1)， 15mgDMAP， 1.5ml三乙胺，15mlTHF的溶液中。室溫下攪拌2小時，抽濾，濾液旋干，用乙酸 乙酯溶解，飽和NaCl洗滌，旋干乙酸乙酯，柱層析得到45mg黃色固體。NMR (Acetone-d， 300M) S 1. 48 (d， 6H， (CH3)2-), 4. 87(s印t， 1H， Me2-CH-0)， 5. 19(s， 2H, ph-CH2-0-) ， 7. 05-7. 13 (m， 2H， ArH), 7. 23-7. 48 (m， 5H, ArH), 7. 78-7. 84 (m, 2H, ArH)， 8. 33-8.40(m, 2H，ArH), 10.93(s， 1H，-C0-NH-)。 MSFAB: (M+l) + =380
實施例6. 5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 39</formula>以2毫摩爾5- (3-氟節氧基)-2-異丙氧基-苯甲酸和2. 4毫摩爾3-氨基-5-甲基異噁唑為原料，按照實施例5的過程進行，旋干乙酸乙酯，柱層析得到223m g目標產物5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺，
人為白色晶體。'H-NMR (Acetone-d， 300M) 5 1.45 (d，6H, (CH3)2-) ，2.42 (d，3H，A r-CH》4. 87 (sept， 1H， Me2CH-0), 5. 19 (s, 2H, phCH20) ， 6. 80 (d, 1H, ArH) ， 7. 06-7. 12(m， 1H， ArH)， 7. 25—7. 35 (m, 4H, ArH) ， 7. 4-7. 48 (m， 1H, ArH), 7. 75—7. 76(t， 1H， ArH) ， 10. 77 (s， 1H， -CO-NH-). MSFAB: (M+l) + =385.同時得到N的雙酰化產物67mg， 為淡黃色油狀物。
實施例7. 6-[5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸乙酯
以2毫摩爾5- (3-氟節氧基)-2-異丙氧基-苯甲酸和2. 4毫摩爾2-氨基-5-乙氧甲酰基吡啶為原料，按照實施例5的過程進行。旋干乙酸乙酯，柱層析得到4 50rag目標產物6-[5- (3-氟芐氧基)_2_異丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸乙酯， 為白色晶體。'H-NMR (Acetone-d， 300M) S 1. 38 (t，3H, -CH3) ， 1.49 (d, 6H， (C H3)2—) , 4. 36 (q， 2H， -CH2—) ， 4. 90(s印t, 1H， Me廠CH-O-) ， 5. 21 (s， 2H， ph-CH廠0 -)，7.06-7.13 (m，lH,ArH)， 7. 27-7. 36(m， 4H， ArH), 7. 41-7. 48(m， 1H， ArH)， 7. 81-7. 82 (m, 1H, ArH) ， 8. 34-8. 37 (m， 1H， ArH), 8. 46-8. 49 (m， 1H， ArH), 8. 90-8. 91 (m，lH,ArH)， 11.20 (s, 1H, C0-NH-) MSFAB: (M+l)、453.同時得到N的雙酰化 產物620mg，為淡黃色油狀物。
實施例8. 6-[5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸
將6-[5- (3-氟節氧基)-2-異丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸乙酯(226mg， 0. 5mmo1)溶于10mlTHF中，再加入5ml 2.5N的NaOH，回流6小時。降至室溫后，減 壓濃縮反應液，再加入少量水和乙醚萃取洗滌，水層用濃鹽酸調PH至6，析出白色 固體，攪拌2小時后抽濾，蒸餾水洗滌，紅外燈下千燥，得白色固體189mg，收率 89%。 'H-NMR (Acetone-d， 300M) S 1. 50 (d, 6H, (CH3)2-)， 4. 91 (s印t， Me2-CH-0),
人5. 21 (s, 2H' ph-CH2_0-) ， 7. 06-7. 13 (m， 1H, ArH) ， 7. 27-7. 36 (m， 4H， ArH) ， 7. 41-7. 48 (m， 1H， ArH) ， 7. 82-7. 83 (m， 1H， ArH), 8. 36-8. 40 (m， 1H， ArH) ， 8. 47-8. 50 (m， 1H， A rH)， 8. 93—8. 94(m， 1H， ArH)， 11. 18(s， 1H， —C0-NH—). MS柳(M+l) + =425.
實施例9. 5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺
以2毫摩爾5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-苯甲酸和2. 4毫摩爾2-氨基-5-甲基吡啶為原料，按照實施例5的過程進行，旋干乙酸乙酯，柱層析得到63mg目 標產物5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺，為白 色晶體。'H-NMR (Acetone-d， 300M) S 1. 48 (d, 6H, (CH3)2-) ，2.30 (s，3H，Ar-C H3) , 4. 87 (s印t， 1H， Me廠CH-0) ， 5. 19 (s， 2H， ph-CH廠0-) ， 7. 09-7. 12 (m， 1H， ArH)， 7. 23-7. 35 (m， 4H， ArH) ， 7. 40-7. 48 m， 1H, ArH), 7. 61-7. 64 (m， 1H, ArH), 7. 82-7. 83(m， 1H,ArH)， 8. 17-8. 18 (m, 1H, ArH), 8.26-8.29 (d， 1H, ArH)， 10.85 (s, 1 H，-C0-NH-)。 MS柳(M+l) + =395.
實施例IO. 5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N-(噻唑-2-基)_苯甲酰胺
以2毫摩爾5- (3-氟節氧基)-2-異丙氧基-苯甲酸和2. 4毫摩爾2-氨基噻唑 為原料，按照實施例5的過程進行，旋干乙酸乙酯，柱層析得到280mg目標產物5 -(3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺，為白色晶體53%。 'H-麗R (Acetone-d， 300M) 5 1.50 (d， 6H， (CH3) 2-)， 4. 92 (s印t， 1H， Me2-CH-0) ， 5. 21 (s， 2H， ph-CH2-0-), 7. 06-7. 12 (m, 1H， ArH) ， 7. 18-7. 19 (d， 2H, ArH), 7. 24-7. 36 (m， 4H: ArH) ， 7. 41-7. 51 (m， 2H， ArH) ， 7. 80-7. 81 (t， 1H， ArH) ， 11. 62 (s, 1H， -C0-NH-) 。 MSFAB: (M+l) + =387.
人
人
41實施例11. 5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
以2毫摩爾5- (3-氟節氧基)-2-異丙氧基-苯甲酸和2. 4毫摩爾2-氨基-4-甲基噻唑為原料，按照實施例5的過程進行，旋干乙酸乙酯，柱層析得到280mg 目標產物5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺，為 黃色固體。'H-腿(Acetone-d， 300M) S1.50 (d，6H， (CH3)2-)， 2.30 (s，3H，Ar -CH3) 4. 90 (s印t， 1H, Me廠CH-0), 5. 21 (s， 2H, ph-CH廠O-) ， 6. 73 (s， 1H， ArH) ， 7. 0 6-7. 12 (m， 1H, ArH) ， 7. 27—7. 36 (m， 4H， ArH) ， 7. 41-7. 48 (m' 1H， ArH) ， 7. 79-7. 80 (仁1H, ArH)， 11.50(s， 1H,-CO—NH—)。 MSFAB: (M+l) + =401.
實施例12. 2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰 胺
將5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-苯甲酸(525mg， 2畫1)溶于15mlDMF中，加 入無水K2C03 (663mg， 4.8咖o1)， 60。C攪拌2小時，滴加2-溴乙基乙醚(612mg， 4ramo1)，加入無水NaI (60mg)， 150。C加熱24小時。降至室溫后，抽濾，濾液倒 入40ml蒸餾水中，攪拌5小時，乙酸乙酯萃取，飽和NaCl洗滌，旋干溶劑后， 柱層析得到白色固體335mg。將其溶于10ml無水THF中，冰水浴攪拌下滴加草酰 氯(381mg, 3mmo1)和1滴DMF。 15分鐘后撤掉冰水浴，室溫繼續攪拌2小時后， 減壓抽干溶劑，得到酰氯粗品。加入15ralTHF攪拌5分鐘，沉降5分鐘，將上層 清液滴加至2-氨基吡啶(94mg， lmmol)， 10ragDMAP， lml三乙胺，10mlTHF的溶液 中。室溫下攪拌2小時，抽濾，濾液旋干，加入12mlTHF， 8ml2. 5N的NaOH，回流 水解8小時，15ml乙醚萃取，飽和NaCl洗滌，干燥，旋干有機溶劑，柱層析得 到淡黃色固體154mg。 ！H-畫R (ACETONE-1/6， 300M) S 1. 11 (t， 3H， -CH3), 3. 63(t， 2 H, 0-CH2-Me), 3. 90 (m， 2H， -CH2-OEt), 4. 37 (m， 2H， Ar-0-CH廠)，5. 18 ( s， 2H， ph-CH2_0 -)，7. 05-7. 47 (m， 7H, ArH) ， 7. 77-7. 82(m， 2H, ArH) ， 8. 32-8. 35(m， 1H， ArH) ， 8. 388(d1H, N-CH=)，10. 74(s，lH, -CO-NH-)。 MS剛:(M+l) + =411.
實施例13. 2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氟芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑3_基) -苯甲酰胺
以2毫摩爾5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-苯甲酸，4毫摩爾2-溴乙基乙醚和1 毫摩爾3-氮基-5-甲基異噁唑為原料，按照實施例12的過程進行，旋干有機溶劑， 甲醇-丙酮重結晶，得到淡黃色晶體319mg。 'H-NMR (ACETONE-c/6， 300M) Sl.l5(t， 3H， -CH3), 2. 41 (d， 3H， Ar-CH3) ， 3. 63 (d， 2H， 0-CH2-Me), 3. 85 (m, 2H，-CH廠0Et)， 4.38 (m， 2H, Ar—0-CH廠)，5.19 (s'2H， ph-CH2-0_) , 6. 81(d，lH， -CH=)， 7.05-7. 11 (m， 1H， ArH) ， 7. 2-7. 34 (m， 4H， ArH), 7. 40-7. 47 (ra， 1H， ArH), 7. 74-7. 75 (d, 1H, ArH), 10.63(s， 1H，一C0-NH-). MSFAB: (M+l)+=415.
實施例14. 2,5-二 (3-氟芐氧基)-N-5-(甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
將5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-苯甲酸(1.311克，5mmo1)溶于30ral丙酮中， 加入無水K2C03 (1.656克，12mmo1)， 5CTC下攪拌1小時。降回室溫，將間氟溴芐 (2.079克，llmmol)滴加至反應液中，回流攪拌6小時。再加入無水K2C03 (0.4 14克，3咖o1)，間氟溴芐C0.378克，2mmo1)，回流攪拌6小時，停止加熱，降 至室溫后抽濾，收集濾液，旋去大部分的溶劑，得到粘稠液體，加入乙酸乙酯和 蒸餾水溶解，并振搖、萃取，干燥，旋干乙酸乙酯，得褐色克粘稠物。向該粘稠 物中加入20ml甲醇，15ml的5NNaOH，回流水解8小時，用濃鹽酸調該水解液PH 值至2，攪拌5小時，抽濾，得到白色固體，甲醇-丙酮重結晶，得到2,5-二 (3-氟芐氧基)-苯甲酸白色晶體1. 426克。'H-麗R (Acetone-d， 300M) S 5. 17(s, 2H, ph-CH2-0-) ， 5. 30 (s， 2H， ph-CH廠0-), 7. 05-7.12 (m， 2H， ArH) ， 7. 22 (d， 2H, ArH), 7. 25-7. 47 (m， 6H， ArH) ， 7. 52 (t, 1H, ArH) ， 11. 14 (s， 1H， OH). MS剛(M+l) + =371.
將2，5-二 (3-氟芐氧基)-苯甲酸(370mg， lmmol)溶于6ml無水THF中，冰 水浴攪拌下，滴加草酰氯(381mg， 3咖o1)和1滴DMF。 15分鐘后撤掉冰水浴， 室溫繼續攪拌2小時后，減壓抽干溶劑，得到褐色油狀物。加入15mlTHF攪拌5 分鐘，沉降5分鐘，將上層清液滴加至2-氨基-5-甲基吡啶(108mg, l腿ol)， 10 nigDMAP， lml三乙胺，lOralTHF的溶液中。室溫下攪拌2小時，抽濾，濾液旋干， 加入12mlTHF， 8ml2. 5N的NaOH，回流水解8小時，15ml乙醚萃取，飽和NaCl洗 滌萃取液，干燥，旋干有機溶劑，柱層析得到2,5-二 (3-氟芐氧基)-N-5-(甲基 吡啶-2-基)苯甲酰胺白色晶體107mg。 'H-NMR (Acetone-^， 300M) S2.29(s，3H， -CH3)， 5. 20 (s， 2H, ph-CH2-0-), 5. 42(s， 2H, ph-CH2-0-), 7. 06-7. 16(m， 2H, ArH), 7. 21—7. 35(m, 4H,ArH),7. 41—7.51(m，3H，ArH)， 7.61(dd,lH' ArH) ， 7. 80(d, 1H， Ar H),8. 12(m, lH,ArH),8. 25(d， 1H，N-CH=), 10. 53(s， 1H，—C0-NH—). MS剛(M+l)+ =46 1.
實施例15. 2，5-二 (3-氟芐氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
以2, 5-二 (3-氟芐氧基)-苯甲酸(370mg， lmmol)和1毫摩爾2-氨基-4-甲 基噻唑為原料，按照實施例14的過程進行，濾液旋干，粗品用甲醇-丙酮重結晶2 次，得到2,5-二 (3-氟芐氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺橙色晶體107 mg。 NMR (Acetone-d， 300M) 5 2.27 (d，3H，-CH3) ， 5. 22 (s, 2H， ph-CH2-0-) ， 5. 45 (s, 2H， ph-CH2-0-) ， 6. 70 (q, 1H， ArH) ， 7. 06-7. 19 (m， 2H， ArH) ， 7. 25-7. 35 (m, 4H, Ar H) ， 7. 40-7. 52 (m， 4H, ArH), 7. 76 (d, 1H, ArH), 11. 25 (s, 1H, -CO-NH-). MS柳(M+l) + =467.
實施例16. 6-[2,5-二 (3-氟芐氧基)苯甲酰氨基]吡啶-3-羧酸以2，5-二 (3-氟芐氧基)-苯甲酸(370mg， lmmol)和1毫摩爾2-氨基-5-羧 基吡啶為原料，按照實施例14的過程進行，得到土黃色固體，用丙酮4(TC下洗滌 該粗品，抽濾，再用CH2Cl2洗滌，得到目標化合物6-[2，5-二 (3-氟芐氧基)苯甲 酰氨基]吡啶-3-羧酸99mg，淡黃色固體。力-NMR (DMS0-c/6， 300M) S5. 16(s，2H， ph-CH2_0-) ， 5. 28 (s， 2H， ph-CH-0-), 7. 06-7. 19 (m, 2H， ArH), 7. 11-7. 18 (m， 2H， ArH), 7. 21—7. 48 (m， 9H, ArH) ， 8. 28-8. 34 (m， 2H, ArH) ， 8. 89—8. 90 (m， 1H， ArH) ， 10. 93 (s, 1H: -CO-NH-)， 13. 18(s， 1H, OH). MS : (M+l) + =491.
實施例17.2，5-二 (3-氟芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑-3-基)-苯甲酰胺
以2，5-二 (3-氟芐氧基)-苯甲酸(370mg， lmmol)和1毫摩爾3-氨基-5-甲 基異噁唑為原料，按照實施例14的過程進行。旋干有機溶劑，丙酮重結晶得到2， 5-二 (3-氟芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑-3-基)-苯甲酰胺白色晶體193mg。 N MR (DMSO-d， 300M) S 2. 39 (s， 3H， -CH3), 5. 14 (s， 2H， phCH廠0) ， 5. 20 (s, 2H, phC H2—0)， 6. 72(s, 1H， ArH), 7.14—7.19 (m，4H,ArH)， 7. 25—7. 47 (m， 7H, ArH) ， 10.92 (s, 1H， -CO-NH-) 。 MSFAB: (M+l) + =451.
實施例18. 2,5-二 (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺以2,5-二 (3-氟芐氧基)-苯甲酸(370mg， lmmol)和1毫摩爾2-氨基吡啶 為原料，按照實施例14的過程進行。得到土黃色固體1.2克，用甲醇-丙酮重結 晶，抽濾，甲醇洗滌，紅外干燥得到目標化合物白色固體366mg。 'H-NMR (Aceton e-d， 300M) S 5. 20 (s， 2H， phCH2-0-), 5. 42 (s， 2H， phCH廠0-) ， 7. 06-7. 16 (m， 3H, ArH) ，7. 2-7. 35 (m， 4H， ArH), 7. 40-7. 52 (m, 4H， ArH) ， 7. 77—7. 83 (m， 2H, ArH) ， 8. 2—8. 30 (m， 1H' ArH), 8. 34-8. 38 (m， 1H, ArH), 10. 54 (s， 1H， -C0-NH-) MS柳(M+l) + =447.
實施例19. 5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
將5- (3-氟節氧基)-2-羥基-苯甲酸C1.311克，5mmo1)溶于30mlDMF中， 加入無水K2C03 (1.656克，12mmo1)， 5(TC下攪拌1小時，降回室溫，將1-氯-4-
(氯甲基)苯(1.771克，llramol)滴加至反應液中，140°C攪拌8小時，停止加 熱，降至室溫后抽濾，旋去大部分的溶劑，得到粘稠液體，加入乙酸乙酯和蒸餾 水溶解，并振搖、萃取，干燥，旋干乙酸乙酯，得到約2.07克粘稠物。向該粘稠 物中加入20ml甲醇，15ml的5NNa0H，回流水解8小時，用濃鹽酸調該水解液PH 值至4，攪拌5小時，抽濾，得到淡黃色固體，甲醇-丙酮重結晶，得到5- (3-氟 節氧基)-2- (4-氯芐氧基)-苯甲酸白色晶體1.451克。'H-畫R (Acetone-d， 30 0M) S 5.17 (s, 2H, phCH2-0-), 5. 27 (s， 2H， phCH廠0-) ， 7. 05-7. 12 (m， 1H, ArH), 7. 22
(d， 2H ArH) ， 7. 25-7. 33 (m, 2H， ArH) ， 7. 40-7. 47 (m, 3H， ArH) ， 7. 52 (t， 1H, ArH) , 7. 56-7. 60(m，2H,ArH)， 11. 13(s， 1H，0H). MSFAB: (M+l) + =387.
將5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-苯甲酸(387mg， l咖ol)溶于6ml 無水THF中，冰水浴攪拌下，滴加草酰氯(381mg， 3mmo1)和1滴DMF。 15分鐘 后撤掉冰水浴，室溫繼續攪拌2小時后，減壓抽干溶劑，得到褐色油狀物。加入l5mlTHF攪拌5分鐘，沉降5分鐘，將上層清液滴加至2-氨基吡啶(94mg， lmmol)， lOmgDMAP， lml三乙胺，10mlTHF的溶液中。室溫下攪拌2小時，抽濾，濾液旋干， 加入12mlTHF， 8ml2. 5N的NaOH，回流水解8小時。15ml乙醚萃取，飽和NaCl洗 滌，旋干有機溶劑，甲醇-丙酮重結晶得到目標物白色晶體58mg。力-NMR (Aceton e-d， 300M) S 5. 20 (s， 2H， phCH廠0-) ， 5. 40 (s, 2H， phCH廠0-), 7. 05-7. 13 (m， 2H, ArH)， 7. 21-7. 35 (m, 4H， ArH) ， 7. 40-7. 48 (m， 3H， ArH), 7. 65-7. 70 (m， 2H, ArH), 7. 77-7. 82 (m' 2H, ArH) ， 8. 29—8. 32 (m， 1H， ArH), 8. 3—8. 37 (m, 1H, ArH)' 10. 52 (s, 1H， —C0-NH-). MS剛(M+l) + =463.
實施例20. 5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑3-基) -苯 甲酰胺
將5- (3-氟節氧基)-2- (4-氯芐氧基)-苯甲酸(387mg， lramol)溶于6ml 無水THF中，冰水浴攪拌下，滴加草酰氯(381mg， 3mmo1)和1滴DMF。 15分鐘 后撤掉冰水浴，室溫繼續攪拌2小時后，減壓抽千溶劑，得到褐色油狀物。加入l 5mlTHF攪拌5分鐘，沉降5分鐘，將上層清液滴加至3-氨基-5-甲基異噁唑(117 mg， 1.2鵬o1)， 10mgDMAP， lml三乙胺，10mlTHF的溶液中。室溫下攪拌2小時， 抽濾，濾液旋干，甲醇-丙酮重結晶得到產物白色晶體210mg。 'H-NMR (DMS0-d， 3 00M) S 2. 41 (s, 3H， -CH3) ， 5. 20 (s, 2H, phCH廠0-) ， 5. 37 (s， 2H, phCH-0-) ， 6. 77 (s， 1 H, ArH) ， 7. 06-7. 12 (ra, 1H, ArH) ， 7. 23-7, 34 (m, 4H, ArH) ， 7. 403-7. 47 (m, 3H, ArH) ， 7. 60-7. 63 (m, 2H, ArH) ， 7. 71-7. 72 (d， 1H， ArH) ， 10. 40 (s, 1H, -C0-NH-). MSFAB: (M+l)+ =467.
實施例21. 5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
47以5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-苯甲酸(387mg， l咖ol)和1毫摩爾2-氨基噻唑為原料，按照實施例20的過程進行。濾液旋千，丙酮重結晶得到5- (3 -氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺淡橙色晶體188mg。 1 H-醒R (DMSO-d， 300M) S 5. 15 (s, 2H， ph-CH2-0-) ， 5. 22 (s， 2H, ph-CH-0-) ， 7. 12-7.18 (m，lH，ArH)， 7. 22-7. 30(m， 5H， ArH), 7.38-7.47 (m，4H,ArH), 7.51-7.54 (m, 3H， ArH), 11. 93 (s, 1H， -CO-NH-). MS柳(M+l) + =469.
實施例22.5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
將5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-苯甲酸(1.311克，5mmo1)溶于30ml丙酮中， 加入無水K2C03 (1.656克，12腿o1)， 50。C下攪拌l小時。降回室溫，將溴芐(1. 881克，llmmol)滴加至反應液中，回流攪拌6小時。再加入無水K2C03 (0. 414克， 3mmo1)，溴芐(0.342克，2mmo1)，回流攪拌6小時。停止加熱，降至室溫后抽濾， 旋去大部分的溶劑，得到粘稠液體，加入乙酸乙酯和蒸餾水溶解，并振搖、萃取， 干燥，旋干乙酸乙酯，得到約2.07克粘稠物。向該粘稠物中加入20ml甲醇，15 ml的5NNaOH，回流水解8小時，用濃鹽酸調該水解液ffl值至2，攪拌5小時，抽 濾，得到白色固體，甲醇-丙酮重結晶，得到5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-苯甲酸白色晶體1. 322克。'H-賺(Acetone-d， 300M) S 5. 17(s， 2H, phCH廠0-)， 5. 30 (s, 2H, phCH廠0-), 7. 05-7. 11 (m， 1H, ArH) ， 7. 20-7. 47 (m， 8H, ArH), 7. 53-7. 56 (m， 3H， ArH), 11. 15(s， 1H， OH). MS剛(M+l)+ =353.
以1毫摩爾5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-苯甲酸和1毫摩爾2-氨基吡啶 為原料，按照實施例19的過程進行。旋干有機溶劑，柱層析得到5-(3-氟芐氧基) -2- (芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺目標化合物lOOnig白色晶體。1H-M1R
485.19 (s, 2H， phCH廠0-) ， 5. 42 (s, 2H, phCH2-0-) ， 7.06-7.12(m, 2H,ArH)， 7. 21-7. 48 (m， 8H, ArH) ， 7.63-7.65 (m，2H，ArH)， 7. 76-7. 82(m, 2H, ArH) ， 8. 29-8. 31 (m， 1H, ArH), 8. 36 (d, 1H， ArH) ， 10. 60 (s， 1H, -C0-NH-). MSFAB:(M+l) + =429.
實施例23. 5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)(5-甲基異噁唑3_基)-苯甲酰胺
以1毫摩爾5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-苯甲酸和1毫摩爾3-氨基-5-甲基異噁唑為原料，按照實施例19的過程進行。濾液旋干，粗品用丙酮-四氫呋喃重結晶，得到目標化合物5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺白色晶體156mg。 'H-麗R (DMSO-1/6， 300M) S 2. 39(s， 3H，-CH3),5. 14(s，2H，ph-CH廠0—), 5. 20(s， 2H， ph-CH-0-)， 6. 71 (s， 1H，ArH),7. 11-7. 48(m, 12H， ArH) ， 10. 85 (s, 1H， -CO-NH-). MSFAB: (M+l) + =433.
實施例24. 5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N- (5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺
以1毫摩爾5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-苯甲酸和1毫摩爾2-氨基-5-甲基吡啶為原料，按照實施例19的過程進行。旋干有機溶劑，柱層析得到5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N- (5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺白色晶體133mg。 1H-醒R (Acetone-1/6， 300M) S 2. 28 (s, 3H， -CH3) 5. 19(s' 2H, ph-CH廠0-), 5. 40(s,2H， ph-CH2-0-) ， 7. 06-7. 12 (m， 1H, ArH), 7. 20-7. 47 (ra， 8H， ArH) ， 7. 59-7. 65 (m， 3H， ArH)' 7. 80 (d' 1H， ArH), 8. 13 (d' 1H, ArH)' 8. 25 (d， 1H， N_CH=) ， 10. 53 (s' 1H, -CO-NH-),MS柳(M+l) + =443.
實施例25. 5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
以1毫摩爾5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-苯甲酸和1毫摩爾2-氨基噻唑為原料，按照實施例19的過程進行。濾液旋干，粗品用甲醇-丙酮重結晶，得到的晶體再用少量甲醇洗滌，得到5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺白色晶體196mg。 'H-NMR (Acetone-^， 300M) S 5. 21 (s， 2H， ph-CH2-0-), 5. 43 (s， 2H, ph-CH-0-) ， 7.06-7.12 (m，lH，ArH), 7.16(d，lH， ArH)，7.26-7. 48 (m'9H, ArH) ， 7.60-7.63 (m， 2H， ArH) ， 7. 79 (d， 1H， ArH) ， 11. 35 (s, 1H, -CO-NH一).MSFAB: (M+l) + =435.
實施例26. 6-[5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)苯甲酰氨基]吡啶-3-羧酸
將5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-苯甲酸(353rag， l咖ol)溶于6ml無水THF中，冰水浴攪拌下，滴加草酰氯(381mg， 3mrao1)和1滴DMF。 15分鐘后撤掉冰水浴，室溫繼續攪拌2小時后，減壓抽干溶劑。加入8ml無水THF攪拌5分鐘，沉降5分鐘，將上層清液滴加至6-氨基煙酸(138mg， lmmol)， lOmgDMAP, 8ml吡啶的7(TC下的白色懸濁液中，8(TC加熱攪拌10小時，將反應混合物倒入20ml水中，濃鹽酸調其PH至5，繼續攪拌2小時，抽濾，得到土黃色固體，用少量丙酮4(TC下洗滌該粗品，抽濾，再用CH2Cl2洗滌，得到目標化合物淡黃色固體156mg。'H-NMR (DMS0-d， 300M) S 5. 15 (s, 2H, ph-CH廠0-), 5. 30 (s， 2H， ph-CH-0-) ， 7. 12-7.56 (m， 12H， ArH), 8. 27-8. 34 (m, 2H, ArH), 8. 78—7. 79 (m， 1H， ArH), 10. 93 (s, 1H， -CO-NH-) ， 13. 17 (s， 1H， 0H). MS哪(M+l) + 二473.實施例27.
3- (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
將10ml 3-羥基苯甲酸(2. 762克，0.02mo1)的DMF溶液滴加至10ml含60%NaH (1.761克，0.044mo1)的DMF懸濁液中，室溫下攪拌。攪拌2小時后，將7ml間氟溴芐(3.781克，0.02mo1)的DMF溶液，滴加至該褐色懸浮液中。2-3小時后，將反應液傾入60ml蒸餾水中，濃鹽酸調節其PH值至2,析出大量白色固體,抽濾,收集固體紅外燈下干燥5小時，然后向該白色固體中加入20mlSOCl2， 45i:加熱攪拌1小時，減壓蒸除過量的S0C12，用適量吡啶溶解，滴加至2-氨基吡啶(1.506克，0.016rao1)， 50mgDMAP的25ral吡啶溶液中，室溫攪拌10小時。減壓蒸除吡啶，加適量蒸餾水和乙酸乙酯溶解得到的粘稠物，萃取，飽和NaCl洗漆，旋干有機層，柱層析得3.220克3- (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺白色固體。'H-醒R (DMS0-^， 300M) S 5. 23(s, 2H， ph-CH-0-), 7. 13—7. 24(m, 3H, ArH), 7. 29-7. 33 (m， 2H， ArH) ， 7. 40-7. 48 (m， 2H， ArH) ， 7.63 (d，lH,ArH)， 7.70 (t，lH，ArH),7. 80-7. 86 (m， 1H， ArH) ， 8. 18 (d， 1H， ArH), 8. 37-7. 40 (m， 1H， ArH) ， 10. 78 (s, 1H， -C0-NH-). MSFAB: (M+l) + =323.
實施例28. 2- (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
將水楊酸(1.381克，0.01mo1) ，2-氨基吡啶(0. 942克，0. Olmol)置于單口瓶中，加20mlDMF，攪拌，為白色渾濁狀態，再加入H0Bt (0. 135克，O.OOlmol)，DCC (2.269克，O.Ollmol)，室溫攪拌8小時。抽濾，將濾液倒入100ml蒸餾水中，攪拌3小時，抽濾，得到白色固體1.325克，用15mlDMF溶解該粗產物，滴加至10ml含60%NaH (0. 256克，0. 006mol)的DMF懸濁液中，室溫攪拌1小時，將間氟溴芐(1.058克，0.006rao1)滴入該混合物中，80'C下攪拌6小時后，減壓蒸除大部分DMF，加入適量乙酸乙酯和蒸餾水溶解殘留物，振蕩萃取，再用飽和NaCl洗滌，干燥旋去有機溶劑，得到油狀物，柱層析得到目標產物白色固體180mg。'H-NMR (DMSO-^， 300M) S 5. 34 (s， 2H， phCH廠0) ， 7. 10-7. 17 (m, 3H, ArH) ， 7. 30 (d，1H， ArH)， 7. 36—7. 47 (m， 3H， ArH), 7. 52-7. 58 (m， 1H， ArH), 7. 79-7. 87 (m， 2H， ArH) ， 8 23 (m, 1H， ArH) 8. 28-8. 31 (m， 1H， ArH) ， 10. 57 (s， 1H, -CO-NH-). MS柳(M+l) + =323.
實施例29.5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-苯基苯甲酰胺與2， 5-二 (3-氟芐氧基)-N-苯基苯甲酰胺
2, 5-二乙酰氧基苯甲酸的合成
將2， 5-二羥基苯甲酸(O.Olmol)加于6nd乙酸酐中，室溫下攪拌并滴加1滴濃硫酸，反應液立即變為澄清透明溶液，5min后，停止反應，在冰水浴下滴加6ml無水乙醇中和過量乙酸酑，然后加入乙酸乙酯，再水洗，飽和氯化鈉水洗，無水硫酸鈉千燥，旋干溶劑，空氣中自然結晶，得到白色固體2.26克。力-NMR (CDCL廠4， 300M) S 2. 32 (d， 3H， -CH3) ， 2. 33 (d， 3H' -CH3) ， 7. 14(d， 1H， ArH) ， 7. 37(dd, 1H, ArH),7.84(d， lH，ArH).2， 5-二羥基-N-苯基苯甲酰胺的合成
將2,5-二乙酰氧基苯甲酸(477mg，2mmo1)加至10ml甲苯中，得懸濁液，加入PCls (437mg， 2. l咖ol)，室溫下攪拌40min，變為澄清溶液，減壓抽干溶劑及副產物P0Cl3，得褐色油狀物，加10ml無水THF溶解該粗產物，滴加至苯胺(205mg， 2.2mmo1)， 15mgDMAP， 1.5ml三乙胺，15ml無水THF的溶液中，室溫攪拌2小時后，抽濾，濾液旋千，向殘余物加入5ml 2.5NNaOH， 60。C下攪拌1小時，用乙醚洗滌一次，水層用濃鹽酸調PH值至2，析出固體，攪拌5小時抽濾，活性炭脫色，柱層析，得到目標產物白色固體147mg。
5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-苯基苯甲酰胺與2，5-二 (3-氟芐氧基)-N-苯基苯甲酰胺的合成
52將2， 5-二羥基-N-苯基苯甲酰胺(458mg， 2mrao1)溶于15ral丙酮中，加入無水K線(304mg， 2.2mmo1)， 50。C下攪拌1小時，降回室溫，將間氟溴芐(567mg，2.1 mmol)滴加至反應液中，回流攪拌6小時，反應液降至室溫后抽濾，用大量丙酮洗滌濾餅，旋干濾液，再用適量丙酮洗滌，可見白色固體析出，抽濾，再用少量丙酮洗滌，得到目標產物5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-苯基苯甲酰胺，白色固體202mg,收率30%。 'H-NMR (DMS0-d， 300M) S 5. 15 (s， 2H， phCH廠0-) ， 6. 88 (dd, 1H, ArH) , 7. 02—7. 18 (m， 4H, ArH), 7. 26—7. 43 (ra, 5H， ArH) ， 7. 56—7. 59 (m, 2H， ArH)，9. 33 (s， 1H， -OH), 10. 15 (s, 1H， -C0-NH-). MSFAB: (M+l) + =338.
將得到的濾液旋干后柱層析，得到目標產物2，5-二 (3-氟芐氧基)-N-苯基苯甲酰胺，白色晶體116mg，收率13%(相對于2， 5-二羥基-N-苯基苯甲酰胺)。'H-NMR (Acetone-d， 300M) S 5. 20 (s， 2H， phCH廠0) ， 5. 35 (s, 2H, phCH2-0) ， 7. 02-7. 12(m， 2H， ArH), 7. 16-7. 35 (m, 7H， ArH) ， 7. 40-7. 55 (m' 6H， ArH), 7. 74 (d， 1H， ArH), 9. 98(s, 1H, -CO-NH-). MS柳(M+l) + =446.
實施例30.5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
室溫下，將2，5-二羥基-N-吡啶-2-基苯甲酰胺(109 mg ,0.476 mmol)溶于5 ral丙酮中，加入無水碳酸鉀(69 mg , 0.5 mmol),攪拌下滴加間氟溴芐(94mg ,0.497咖ol)。升溫至40 。C， 3 h后停止反應。減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯(30 ml)溶解，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水以及飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后柱層析(PE : EA=2 : 1)得目標產物淡黃色針狀晶體79 mg。NMR(DMS0-4 300MHz) S ppm: 10. 584(s， 1H, -C0NH-)， 9. 395(s, 1H, 0H )，8.284(d, 1H, ArH), 8.214(d, 1H， ArH), 7.816(t, 1H, ArH) ， 7.430-7.327(m， 4H， ArH)， 7. 173-7. 112(m， 3H， ArH), 6.942(dd， 1H, ArH)， 5.266(s， 2H，-CH廠).MSEI: 338(M), 213， 201,109(100)， 78
實施例31. 5-(3-氟-芐氧基)-2-羥基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺2, 5-二乙酰氧基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成-
按照實施例29的過程進行。不同在于原料為2-氨基-5-甲基噻唑(342 mg， 3mmol),三乙胺(202 mg, 2 mmol) , 2,5-二乙酰氧基苯甲酰氯(256 mg ， 1 mmol)。得2,5-二乙酰氧基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)苯甲酰胺黃色固體，經乙醚-甲醇重結晶得到83 mg。
2, 5-二羥基-N- (4-甲基-噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成
按照實施例29的過程進行。不同在于2,5-二乙酰氧基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)苯甲酰胺(421 mg, 1.26 mmol)， 2N氫氧化鈉水溶液(2.6 ml)，得2, 5-二羥基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)苯甲酰胺299 mg。
5- (3-氟-芐氧基)-2-羥基-N- (4-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺的合成
按照實施例29的過程進行。不同在于2,5-二羥基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)苯甲酰胺(180 mg, 0.72 mmol)，無水碳酸鉀(209 mg, 1.51 mmol)，間氟溴節(129mg ,0.682 mmol)。室溫反應6 h，最終得白色粉末65 mg。
NMR(DMSO-^， 300MHz) S ppm:11.768(s, 1H, -CONH-), 9.425 (s， 1H， -OH)，7.434-7.296(m, 3H, ArH), 7.167-7.091(m, 3H， ArH), 6.934(dd， 1H， ArH)， 6.797(d, m, ArH)， 5.208(s, 2H, -CH2-)， 2.256(d, 3H, -CH3).MSEI: 358(M), 245, 114,109(100)
實施例32. 5-(3-氟-芐氧基)-2-羥基-N-(5-甲基-異惡唑-3-基)-苯甲酰胺
2， 5-二乙酰氧基-N-(5-甲基-異惡唑-3-基)苯甲酰胺的合成
按照實施例29的過程進行。不同在于原料為3-氨基-5-甲基異惡唑(1. 03g， 10.5咖ol),三乙胺(3.18 g, 31.5咖ol) , 2，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(897mg ， 3.5 mmol)。得2, 5-二乙酰氧基-N-(5-甲基-異惡唑-3-基)苯甲酰胺白色固體粉末450 mg。
2， 5-二羥基-N-(5-甲基-異惡唑-3-基)苯甲酰胺的合成按照實施例29的過程進行。不同在于2， 5-二乙酰氧基-N-(5-甲基-異惡唑-3-基)苯甲酰胺(450 mg， 1.42 mmol)， 2N氫氧化鈉水溶液(3 ml)，得2, 5-二羥 基-N-(5-甲基-異惡唑-3-基)苯甲酰胺土黃色固體粉末301 mg。 5- (3-氟-芐氧基)-2-羥基-N- (5-甲基-異惡唑-3-基) -苯甲酰胺的合成
按照實施例29的過程進行。不同在于2, 5-二羥基-N-(5-甲基-異惡唑-3-基) 苯甲酰胺(245 mg， 1.05 mmol)，無水碳酸鉀(305 mg， 2.21 mmol)，間氟溴芐 (189 mg ， 1 mmol)。室溫反應，最終得白色固體130 mg。力NMR(DMS0-4 300 MHz) S ppm:10.801(s， 1H, -CONH-)， 9.372(s， 1H, OH )， 7. 435-7. 362 (m, 1H, ArH)， 7. 329—7. 285 (m, 2H, ArH)， 7. 167-7. 705 (m， 3H， ArH)， 6.908(dd, 1H， ArH)， 6.704(s, 1H， ArH )， 5. 165(s， 2H， -CH2-)， 2. 384(s， 3H， -CH》. MSEI: 342(M)， 217, 207,109(100), 83
實施例33. 5-(3-氟-芐氧基)-2-羥基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2，5-二乙酰氧基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
按照實施例29的過程進行。不同在于原料為2-氨基-5-甲基吡啶(108 mg, 1 mmol)，三乙胺(111 mg， 1.01 mmol) ， 2， 5-二乙酰氧基苯甲酰氯(256 mg ， 1 mmol)。丙酮-四氫呋喃重結晶得淡黃色固體107 mg。 2， 5-二羥基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
按照實施例29的過程進行。不同在于2,5-二乙酰氧基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺(402 rag， 1.2 mraol)， 2N氫氧化鈉水溶液(2. 5 ml),得2, 5-二羥基 -N-(5-甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺固體粉末281 mg。 5- (3-氟-芐氧基)-2-羥基-N- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺的合成
按照實施例29的過程進行。不同在于2， 5-二羥基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)苯 甲酰胺(256 mg， 1.05 mmol)，無水碳酸鉀(305 mg, 2.21鵬ol)，間氟溴芐(1 89 mg ， 1鵬ol)。室溫反應2 h，最終得白色固體137 mg。 1H NMR (ACETONE-d6， 300MHz) S ppm:8.234(d， 1H， ArH)， 8. 108(s, 1H, ArH)， 7.645-7.588(m, 2H: ArH)， 7.647-7.409 (m， 3H， ArH)， 7. 197(d, 1H, ArH)， 7. 145-7. 049 (m， 1H,
55ArH)， 7. 016(dd， 1H, ArH)， 5. 374(s， 2H， -CH2-), 2. 275(s， 3H， -CH3). MSEI: 352(M), 227(100)， 109。
實施例34. 2- (3-氟芐氧基)-5-乙酰氨基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺
5-硝基-2-羥基苯甲酸甲酯的合成
將5-硝基-2-羥基苯甲酸(1.831克，O.OlOmol)加至10ml無水甲醇中，滴 加濃硫酸0.7ml，回流加熱，24小時后，停止加熱，降至室溫，析出白色晶體， 抽濾，經少量甲醇，蒸餾水洗滌，紅外干燥后，得到目標產物白色晶體1.775克， 收率90%。 'H-NMR (CDC13， 300M) 5 2.04 (s， 3H， -CH3)， 7.09 (d， 1H， ArH)， 8.34 (dd， 1H， ArH)， 8.80 (d， 1H， ArH)。 MSPAB: (M+l) + =198. 2- (3-氟芐氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
將3-氟溴芐U.890克，O.OlOmol)，無水碘化鈉G.500克，O.OlOmol)加 至5-硝基-2-羥基苯甲酸甲酯a.977克，O.OlOmol)的30ml丁酮溶液中，回流3 Omin后，向該反應液中滴加無水碳酸鉀(1.510克，O.Ollmol)的6ml水溶液， 滴畢后繼續回流10小時，停止加熱，降至室溫，析出大量黃色固體，抽濾，用大 量的水洗漆該黃色固體，干燥后甲醇-丙酮重結晶，得到淡黃色晶體2.593克，收 率85%。力-NMR (Acetone-d， 300M) S 3. 93 (s， 3H， -CH3)， 5.49 (d, 2H， ph-C H2-0-)， 7.10-7.14 (m， 1H， ArH)， 7.38-7.50 (m， 4H， ArH)， 8.41 (dd， 1H, ArH)， 8.62 (d， 1H， ArH)。 MS柳(M+l) + 二306. 2- (3-氟芐氧基)-5-硝基苯甲酸的合成
將2- (3-氟芐氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(1.525克，5mmo1)， 2克K0H， 40m l甲醇，40ml水組成的混合物加熱回流，反應液澄清后，保持回流狀態10min，停 止加熱，降至室溫，濃鹽酸調節其PH值至3，析出大量固體，抽濾，紅外干燥， 粗品用甲醇-丙酮重結晶，得到白色晶體1.165克，收率80%。 'H-麗R (Acetone-J 6， 300M) S5.49 (d， 2H， ph-CH2-0-)， 7.08-7.14 (m， 1H， ArH)， 7.39-7.50 (m，
568.68 (d， 1H， ArH)， 11.66 (br， 1H， COOH)。 MSPAB: (M+l) + =292.
2- (3-氟芐氧基)-5-硝基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成
將2- (3-氟芐氧基)-5-硝基苯甲酸(583mg， 2mmo1)溶解于10ml干燥THF 中，冰水浴下滴加草酰氯(762mg， 6咖o1)， 1滴DMF， 15分鐘后，改為室溫攪拌， 再1小時后，減壓抽干溶劑，得到土黃色固體，為酰氯粗品，加入10mlTHF，攪拌 5分鐘，將該溶液滴至2-氨基噻唑(220mg， 2.2mrao1)， 15mgDMAP， 1. 5ml三乙胺， 15mlTHF的溶液中，反應液立即變渾濁，并產生明顯白煙。室溫下攪拌2小時，抽 濾，旋干濾液，得到土黃色固體，用6ml丙酮回流洗滌，冷至室溫后抽濾，少量 丙酮洗滌濾餅，干燥，得到560mg目標產物，為白色晶體，兩步的收率為75%。 'H -剛R (DMSO-^， 300M) S 5. 41 (d， 2H， ph-CH2-0-)， 7.11-7.18 (m， 1H, ArH), 7.30-7.47 (m， 5H， ArH)， 7.54 (d， 1H， ArH)， 8.42 (dd， 1H， ArH)， 8.47 (d， 1H， ArH)， 12.42 (s， 1H， CO-NH)。 MS剛(M+l) + =374. 2- (3-氟芐氧基)-5-乙酰氨基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成
將2- (3-氟芐氧基)-5-硝基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺(373mg， lmmol)加 至35ml甲醇中，加熱回流l小時，溫度降至50'C后，向反應液中加入SnCl2 2H2 0 (902mg， 4mmo1)，回流8小時，減壓蒸干溶劑，向殘留油狀物中加入飽和碳酸 氫鈉溶液，攪拌30rain，抽濾，所得固體與40ml乙酸乙酯-丙酮(V/v=h 1)的混 合溶劑回流1小時，趁熱抽濾，旋干濾液，得到的粘稠狀物再加丙酮適量，室溫 攪拌1小時，抽濾，旋干濾液，得到黃色固體，加5ml石油醚洗滌，抽濾，得到 淡黃色固體187mg，為還原產物粗品。
將前述還原產物粗品與10mgDMAP溶于15ml干燥THF， lml三乙胺中，向該反 應液加入乙酰氯(47mg， 0.6mmo1)，室溫攪拌2小時，抽濾，旋干濾液，得到的 粘稠物與少量丙酮回流10min，可見有固體析出，抽濾，少量丙酮洗滌濾餅，紅外 干燥濾餅，得到淡黃色固體50mg。力-醒R (DMSO-oL 300M) S2.03(s， 3H， -CH3)， 5.25 (d， 2H， ph-CH廠0-)， 7.11-7.18 (m， 1H， ArH)， 7.22 (d， 1H， ArH)， 7. 26 (d， 1H， ArH)， 7.31-7.44 (m， 3H， ArH)， 7.50 (d， 1H， ArH)， 7.72 (dd， 1 H， ArH)， 7.95 (d， 1H， ArH)， 10.00 (s， 1H， C0-NH)， 11.95 (s， 1H， C0-NH)。 MSFAB: (M+l) + =386.藥理實驗 1.反應原理
GK 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶
D-葡萄糖+ATP -^ 6-磷酸葡萄糖酯
6-磷酸葡萄糖酸丙酯
NADP NADPH
2. 反應體系組成
反應體系中包括5咖o1/1 ATP， 0. 2 U/ml G6PDH， 0. 2 mmo1/1 NADP， 5 mmo1/1 MgCl" 1 ,1/1 DTT， 25,1/1 KC1， 100畫1/1 Tris-HC1，不同濃度葡萄糖， 1%DMS0，不同濃度受試化合物和重組人源肝臟GK蛋白液。
3. 操作過程
配制反應混合液(ATP， G6PDH， NADP， MgCl" DTT， KC1， glucose, Tris-HC1) +加入受試化合物+加入重組GK蛋白液+室溫測定340 nm吸光度值，并記為初 始值(0 min)今37。C溫育，每隔10分鐘340 nm讀數一次至60 min為止+計算 結果。
4. 計算方法
激活倍數二 (0Dt—0D。)樣品管/ (0Dt—0D。)反應管 注樣品管為體系中加入受試化合物，反應管為不加受試化合物的反應對照。 激活倍數>1.5視為陽性
實施例化合物活性結果化合物代 號分子 旦 里藥理活性結果藥理模型in vivo in vitro細胞c 酶E 受體R劑量*結果(激 活倍數)
實施例17450. 43GK激動劑 篩選模型In. vitroE1X10—5 mol/l10. 29
實施例18446. 44GK激動劑 篩選模型In. vitroE1X 10 5 mol/l6. 00
實施例23432. 45GK激動劑 篩選模型I化vitroE1X10—5 mol/l16. 80
58
權利要求
1、如通式I所示的3-取代水楊酰胺化合物，包括其可藥用鹽，其水合物和溶劑化物，其多晶和共晶，其前體化合物式中R1選自氫、烷基、芳烷基、雜芳基、烷氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、烷氨基，芳烷氨基、雜芳氨基、烷巰基、芳烷巰基或雜芳硫基，其中，烷基為取代或不取代C1-C12的直鏈或支鏈烷基，包括碳環或含有1-3個氧、氮、硫雜原子的雜脂環，烷基上的取代基選自鹵素、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、烷氨基、酰氨基、羧基、酯基、烷氧基、烷酰氧基、芳基或雜芳基，芳基、雜芳基上的取代基選自C1-8的烷基、C1-8的烷氧基、鹵素、三氟甲基、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、C1-8烷氨基、酰氨基、取代的氨基偶氮基、羧基、酯基、C1-8烷酰氧基、咪唑、C1-8烷基取代的咪唑、取代或不取代的雜環或芳雜環基、取代或不取代的雜環或芳雜環烷基；R2選自為經環碳原子連接的雜芳環，其含有5-6個環原子，其中有1-2個選自氧，硫或氮的雜原子；含有6或10個環碳原子的芳基與含有5-6個環原子且環中有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的雜芳環稠合的含有6-10個環碳原子的芳基；或者飽和的5-6元環雜烷基環，其含有1-2個選自氧、硫和氮的雜原子；或具有5或6個碳原子的環烷基環；所述雜芳環或雜脂環為無取代、單取代或多取代的，取代基選自鹵素、低級烷基、全氟低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、氨基、烷基氨基、亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟低級烷基磺酰基、低級烷基亞磺酰基、取代的芳基或雜芳基；R3選自氫、烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基，包括取代的或不取代的，其中，烷基為取代或不取代C1-C12的直鏈或支鏈烷基，包括碳環或含有1-3個氧、氮、硫雜原子的雜脂環；烷基上的取代基選自鹵素、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、烷氨基、酰氨基、羧基、酯基、烷氧基、烷酰氧基、芳基或雜芳基；芳基、雜芳基上的取代基選自C1-8的烷基、C1-8的烷氧基、鹵素、三氟甲基、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、C1-8烷氨基、酰氨基、取代的氨基偶氮基、羧基、酯基、C1-8烷酰氧基、咪唑、C1-8烷基取代的咪唑、取代或不取代的雜環或芳雜環基、取代或不取代的雜環或芳雜環烷基。
2、 根據權利要求1的化合物，其特征在于，Rl選自芳垸基、芳垸氧基、烷氧基、烷氨基、芳垸氨基、垸巰基或芳垸巰基， 包括取代的或不取代的；R2選自經環碳原子連接的雜芳環，其含有5-6個環原子，其中有1-2個選 自氧，硫或氮的雜原子；含有6或10個環碳原子的芳基與含有5-6個環原子且環 中有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的雜芳環稠合的含有6 - 10個環碳原 子的芳基；所述雜芳環或雜脂環為無取代、單取代或多取代的，取代基選自鹵素、低級垸基、低級烷氧基、低級烷基硫基、氨基、垸基氨基、 亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、低級垸基亞磺酰基、取代的芳基或雜芳 基；R3選自氫、烷基、芳烷基或雜芳烷基，包括取代的或不取代的。
3、 根據權利要求2的化合物，其特征在于，Rl選自芳烷氧基、烷氧基、芳垸氨基或芳烷巰基，包括取代的或不取代的； R2選自經環碳原子連接的雜芳環，其含有5-6個環原子，其中有1-2個選 自氧，氮的雜原子；所述雜芳環或雜脂環為無取代、單取代或多取代的； R3選自氫、烷基或芳烷基，包括取代的或不取代的。
4、 根據權利要求3的化合物，其特征在于，Rl選自芳垸氧基或芳烷氨基，包括取代的或不取代的；R2選自經環碳原子連接的雜芳環，其含有5-6個環原子，其中有1-2個選 自氧，氮的雜原子，其氮原子位于雜環中其環碳原子的鄰位；所述雜芳環為無取 代、單取代或多取代的；R3選自氫或芳垸基，包括取代的或不取代的。
5、根據權利要求l的化合物，所述的化合物選自2- (3-氟芐氧基)-5-芐氧基-N- (5-甲基異噁唑-3-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 4</formula>2- (3-氟芐氧基)-5- (4-氯芐氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 4</formula>5- (4-氯芐氧基)-2-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 4</formula>2- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 4</formula>2- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺OONT 、N5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺0oonT 、nHO6-[5- (3-氟節氧基)-2-異丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸乙酯ooCOOEtN' n HO6-[5- (3-氟節氧基)-2-異丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸ooCOOHN n HO5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺ooI 、n H》、05- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺oo s-HO5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 6</formula>2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 6</formula>2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氟芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 6</formula>(2，5-二 (3-氟芐氧基)-N-5-(甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺<formula>formula see original document page 6</formula>(2，5-二 (3-氟芐氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 6</formula>6-[2，5-二 (3-氟芐氧基)苯甲酰氨基]吡啶-3-羧酸<formula>formula see original document page 6</formula>(2，5-二 (3-氟芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑-3-基)-苯甲酰胺OOoh，2,5-二 (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺o f'■^^N 、N' HA。5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺o ,"^Y^ N N' Hci5- (3-氟芐氧基)-2-氯芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺ooonT 、nhOCl5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺oo s-nT 、nhoCl5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 8</formula>5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 8</formula>5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N- (5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 8</formula>5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 8</formula>6-[5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)苯甲酰氮基]吡啶-3-羧酸<formula>formula see original document page 8</formula>3- (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺2- (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺O ,NT 、N' HO5_ (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-苯基苯甲酰胺，2,5-二 (3-氟芐氧基)-N-苯基苯甲酰胺oN'、HO5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺o ,oN 、N' H5_ (3-氟-芐氧基)-2-羥基-N- (4-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酷胺oo s-l\T 、N HOH5- (3-氟-芐氧基)-2-羥基-N- (5-甲基-異惡唑-3—基)—苯甲酰胺5- (3-氟-芐氧基)-2-羥基-N- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 10</formula>2- (3-氟芐氧基)-5-乙酰氨基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺<formula>formula see original document page 10</formula>
6、 根據權利要求卜5的化合物，其特征在于，所述的藥用的鹽包括與無機酸、有 機酸、堿金屬離子、堿土金屬離子或能提供生理上可接受的陽離子的有機堿結合 形成的鹽以及銨鹽。
7、 根據權利要求6的化合物，其特征在于，所述的無機酸選自鹽酸、氫溴酸、磷 酸或硫酸；所述的有機酸選自甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、馬來酸 酒石酸、富馬酸、檸檬酸或乳酸；所述的堿金屬離子選自鋰離子，鈉離子，鉀離 子；所述的堿土金屬離子包括鈣離子，鎂離子；所述的能提供生理上可接受的陽 離子的有機堿選自甲胺、二甲胺、三甲胺、呃啶、嗎啉或三(2—羥乙基)胺。
8、制備權利要求1-7所述化合物的方法，包括如下方法 (i)利用水楊酸的酚羥基定位效應在其對位引入Rl基團，然后引入R3基團，再 將羧基與R2NH2反應得到通式I所述的化合物；<formula>formula see original document page 10</formula>(ii)以5-羥基水楊酸(龍膽酸)為原料，先引入R4 (R4O包括在Rl內)，再弓 入R3，然后再將羧基與R2朋2反應得到通式I所述的化合物；或先將雙酚羥基用R5保護，然后再將羧基與R2NH2反應，再脫去保護，依次引入 R4 (R40包括在Rl內)和R3得到通式I所述的化合物；(iii)以水楊酸為原料，先經過硝化在5位可引入硝基，再引入R3，然后還原硝 基引入Re (RsNH包括在Rl內)，再將羧基與R2NH2反應得到通式I所述的化合 物；或在引入R3后，先將羧基與R2NH2反應得到酰胺，再還原硝基引入R6(R6NH 包括在Rl內)得到通式I所述的化合物；
9、 根據權利要求8的制備方法，其特征在于，所述的將羧基和R2NH2反應制備酰 胺包括先將羧基變為酰氯再與R2NH2反應，或將羧基直接與R2NH2反應得到酰胺。
10、 一種藥物組合物，包括作為有效成分的權利要求l-7所述的化合物或其可藥用 的鹽和制藥學上常用的載體。
11 、權利要求1-7所述的化合物或其可藥用酸的鹽在制備預防和\或治療與葡萄糖 激酶有關的疾病的藥物中的應用。
12、根據權利要求ll的應用，其特征在于，所述的和葡萄糖激酶有關疾病選自糖 尿病、糖尿病的慢性并發癥以及肥胖。
13、根據權利要求12的應用，其特征在于，所述的糖尿病選自l型糖尿病或2型 糖尿病；所述的糖尿病的慢性并發癥選自視網膜病、腎病、神經官能癥、局部缺 血性心臟病或動脈硬化。
全文摘要
本發明公開了3-取代水楊酰胺化合物、及其制法和藥物組合物與用途。具體而言，涉及通式I所示的3-取代水楊酰胺衍生物，其可藥用鹽，其水合物和溶劑化物，其多晶和共晶，其同樣生物功能的前體或衍生物，及其制備方法，含有一個或多個這化合物的組合物，和該類化合物在治療與葡萄糖激酶有關的疾病如糖尿病、肥胖癥等方面的用途。
文檔編號C07D261/00GK101648919SQ20081011830
公開日2010年2月17日 申請日期2008年8月13日 優先權日2008年8月13日
發明者馮志強, 張宇梁, 李永強, 楊光中, 奕 環, 申竹芳, 褚鳳鳴, 郭宗儒, 郭彥申, 卉 黃 申請人:中國醫學科學院藥物研究所