四氫咔啉酰氨基酸芐酯及其制備方法和應用的制作方法

專利名稱：：四氫咔啉酰氨基酸芐酯及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及具有抗腫瘤活性的化合物，尤其涉及具有抗腫瘤活性的N-(l丄3.4-四氫咔啉酰)-1.2.3.4-四氡咔啉酰氨基酸節酯類化合物及其制備方法，本發明還進一步涉及它們在制備抗腫瘤藥物中的應用，屬于生物醫藥領域。
背景技術：
：惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。腫瘤的治療方法有手術治療，放射治療和藥物治療(化學治療)。目前，化學治療仍然是臨床治療腫瘤的主要手段。尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點之一。發明人認識到，在p-咔啉2位氮端再引入一個咔啉羧酸與3位羧基引入氨基酸節基可能產生抗腫瘤作用。按照這種構想，發明人提出本發明。
發明內容本發明目的之一是提供一類新的具有抗腫瘤活性的化合物。本發明目的之二是提供一種制備上述具有抗腫瘤活性化合物的方法。本發明上述目的是通過以下技術方案來實現的具有抗腫瘤活性的通式I化合物通式I其中AA選自異亮氨酸殘基(Ile;)、甘氨酸殘基(Gly)、纈氨酸殘基(Val)、丙氨酸殘基(Ala)、苯丙氨酸殘基(Phe)、Asp(OBzl)、Glu(OBzl)、亮氨酸殘基(Leu)、賴氨酸Lys(Z)、酪氨酸殘基(Tyr)、甲硫氨酸殘基(Met)、Ser(Bzl)、色氨酸殘基(Trp)、脯氨酸殘基(Pro)、Thr(BZl)、Arg(N02)、谷氨酰胺殘基(Gln)、天冬酰胺殘基(Asn)或組氨酸殘基(His);其中，所述的Arg是精氨酸殘基，Thr是蘇氨酸殘基，Ser是絲氨酸殘基，Asp是天冬氨酸殘基，Glu是谷氨酸殘基。一種制備上述通式I化合物的方法，該方法包括(1)(在濃H2S04和自來水存在下)將L-色氨酸轉變為1,2,3,4-四氫咔啉羧酸；(2)(在多聚磷酸存在下)將1,2,3,4-四氫咔啉羧酸轉變為咔啉羧酸芐酯；(3)(在(Boc)20和三乙胺存在下)將l,2,3,4-四氫咔啉羧酸轉變成N-叔丁氧羰基-l，2,3,4-四氫咔啉羧酸；(4)(在DCC、HOBt存在下)將N-叔丁氧羰基-l,2,3,4-四氫咔啉羧酸和1,2,3,4-四氫咔啉羧酸芐酯縮合，生成N-叔丁氧羰基-l,2,3,4-四氫咔啉酰-1.2.3.4-四氫咔啉羧酸芐酯；(5)(在Pd/C和無水乙醇存在下)將N-叔丁氧羰基-l,2,3,4-四氫咔啉酰-1.2.3.4-四氫咔啉羧酸芐酯氫解，生成N-叔丁氧羰基-l,2,3,4-四氫咔啉酰-1.2.3.4-四氫咔啉羧酸；(6)(在DCC、HOBt、無水THF存在下)將N-叔丁氧羰基-l，2,3,4-四氫咔啉酰-1.2.3.4-四氫咔啉羧酸和氨基酸芐酯縮合，生成N-叔丁氧羰基-l,2,3,4-四氫咔啉酰-1.2.3.4-四氫咔啉酰氨基酸節酯；(7)(在HCl-EtOAc存在下)將N-叔丁氧羰基-l,2,3,4-四氫咔啉酰-1.2.3.4-四氫咔啉酰氨基酸節酯脫Boc，生成N-(l,2,3,4-四氫咔啉酰)-1.2.3.4-四氫咔啉酰氨基酸芐酯。其中，步驟(6)中所述的氨基酸芐酯選自Ile-OBzl、Gly-OBzl、Val-OBzl、Ala-OBzl、Phe陽OBzl、Asp(OBzl)-OBzl、Glu(OBzl)-OBzl、Leu-OBzl、Lys(Z)-OBzl、Tyr-OBzl、Met-OBzl、Ser(Bzl)-OBzl、Trp-OBzl、Pro-OBzl、Thr(BZl)-OBzl、Arg(N02)-OBzl、Gln-OBzl、Asn-Obzl或His-Obzl。本發明的又一目的是提供一種具有抗腫瘤活性的藥用組合物，該藥用組合物由治療上有效劑量的本發明通式I化合物與藥學上可接受的載體組成，即將有效量的本發明通式I化合物與藥學上可接受的載體或稀釋劑配合后，按本領域常規的制劑方法將其制備成任意一種適宜的藥物組合物。通常該組合物適合于口服給藥和注射給藥，也適合其他的給藥方法。該組合物可以是片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑，或口服液等液體制劑形式。根據不同的給藥方法，本發明藥物組合物可以含有0.1%-99%重量，優選10-60%重量的本發明化合物。本發明在腫瘤細胞模型和小鼠S18。肉瘤模型上評價本發明通式I化合物(8a-s)的抗腫瘤活性，結果表明本發明的化合物它們具有優秀的抗腫瘤作用，臨床上可作為抗腫瘤劑應用。圖l本發明通式I化合物的結構圖。圖2通式I化合物的合成路線圖；i)甲醛和濃硫酸，室溫攪拌；ii)(Boc)20，三乙胺，DMF;iii)節醇，多聚磷酸，油浴90。C;iv)DCC，HoBt，NMM;v)Pd/C，H2,乙醇；vi)L-AA-OBzl,DCC，HoBt,NMM,THF;vii)4N氯化氫-乙酸乙酯溶液。7a-s中AA選自Ile、Gly、Val、Ala、Phe、Asp(OBzl)、Glu(OBzl)、Leu、Lys(Z)、Tyr、Met、Ser(Bzl)、Trp、Pro、Thr(BZl)、Arg(N02)、Gln、Asn或His;8a-s中AA選自Ile、Gly、Val、Ala、Phe、Asp(OBzl)、Glu(OBzl)、Leu、Lys(Z)、Tyr、Met、Ser(Bzl)、Trp、Pro、Thr(BZl)、Arg(N02)、Gln、Asn或His。具體實施例方式為了進一步闡述本發明，下面給出一系列實例。這些實例完全是例證性的，它們僅用來對本發明進行具體描述，不應當理解為對本發明的限制。實施例11，2，3，4-四氫咔啉-3-羧酸(2)將400ml水置于500ml的圓底燒瓶中，緩慢加入0.2ml濃硫酸搖勻.往得到的稀硫酸溶液中加入5.0g(24.5mmo1)L-色氨酸，用超聲振蕩至L-色氨酸完全溶解。往得到的溶液中加入10ml濃度為35c/。的甲醛，攪拌,TLC板檢測L-色氨酸原料點消失終止反應。往反應液中緩慢滴加氨水調pH6。靜置半個小時，減壓濾出生成的沉淀并用水洗。得到5.01g(95"KO標題化合物，為無色固體千。Mp229-231°C。ESI-MS(m/z)217[M+H]+。實施例2N-Boc-l，2,3，4-四氫咔啉-3-羧酸(3)冰浴下將lgl,2,3,4-四氫咔啉-3-S-羧酸(4.63mmol)懸浮于含1.2g(5.50mmo1)(Boc)20的10mlDMF溶液中，然后加三乙胺調pH8-9，隨著反應的進行混懸的溶液逐漸變澄清，溶液顏色為黃色，TLC板檢測反應(氯仿:甲醇-10:l)原料點消失。停止反應，反應液蒸發至。殘留物用乙酸乙酯溶解,得到的溶液用5%KHS04水溶液洗滌3次,飽和的NaCl水溶液洗滌3次，無水Na2S04干燥。過濾，濾液減壓濃縮至干，殘留物用氯仿洗滌，得到958mg(65.5。/。)目標化合物，為無色固體。Mp241陽243。C;[a]D25=64.4(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):317[M+H]+;'H蘭R(500MHz，DMSO-d6):S/ppm=12.794(s,1H)，10.887(d，J=23.5Hz,1H),7.293-7.440(m,J=8Hz,J=7.5Hz,2H),6.969-7.077(m,J=7Hz,J=7.5Hz,2H),5.1245(dd，J=5.5Hz，IH),4.742(t,J=17Hz,J=19Hz,H),4.4195(dd,J=20Hz,IH),3.323(m,J=7.5Hz,IH),2.985(m，J=6.5Hz,IH),1.460(s,9H).13CNMR(DMSO-d6)S/ppm=173.28,155.56,136,66,130.81,126.76,121.41,119.01,118.03,111.47，104.99,80.27,60.20,53.86，28.49,23.34.實施例31，2，3，4-四氫咔啉-3-羧酸芐酯(4)7(TC下先使20ml芐醇溶于2g多聚磷酸中,再加入咔啉羧酸lg并升溫至90'C反應液逐漸溶解變澄清,TLC板檢測反應,24小時原料點消失進行后處理.冷卻,加入50ml乙醚和70ml水充分攪拌出現結晶,過濾,乙醚水反復洗得到黃白色的咔啉羧酸芐酯磷酸鹽.將得到的咔啉羧酸芐酯磷酸鹽混旋在乙酸乙酯中，滴加三乙氨至澄清,用5。/。碳酸氫鈉洗滌6次,飽和氯化鈉洗滌3次,無水硫酸鈉干燥,過濾,旋干,得到黃白色的咔啉羧酸芐酯.M.p122-124°C;[a]D25=53.4(C=1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z):307[M+H]+;'HNMR(500MHz,DMS0-d6):5/ppm-7.275-7.401(m,7H),6.951(t,J=7.5Hz,1H),7.025(t,J=10Hz,IH),5.191(s,2H),3.9885(q,J=15.5Hz,2H),3.824(q,J=4.5Hz,J=8.5Hz,IH),2.9765(dd,J=4.5Hz,J=15Hz，IH),2.815(q，J=8.5Hz，J=15Hz，).13CNMR(DMSO-d6):S/卯m-173.21,136.57,136.23,133.46,128.90,128.71，128.46,128.21,127.30,120.97，118,79,117.73,111.33，105.83,66.15,55.63,41.7,25.26.實施例4Boc-l,2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-咔啉-3-酸芐酯(5)冰浴下用無水THF將1.896g(6.0mmo1)Boc-l,2，3,4-四氫咔啉-3-咔啉羧酸溶解,力口入0.688g(5.10mmol)N-羥基苯并三氮唑(HOBt),完全溶解后加入L373g(6.67mmol)二環己基羰二亞胺(DCC)。10分鐘后加入含1.53g(5.0mmo1)1，2,3,4-四氫咔啉-3-羧酸節酯的無水THF溶液并用N-甲基嗎啉調pH值8。反應化合物室溫攪拌，TLC板檢測(石油醚/丙酮,3:l,Rf^.2)原料點消失后濾除二環己基脲(DCU)。濾液減壓濃縮，殘留物用40ml乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用飽和NaHC03水溶液、NaCl,5。/。KHS04水溶液、飽和NaCl水溶液洗三次，無水Na2S04干燥。過濾,濾液減壓濃縮得到2.244g(74^)標題化合物，為無色固體。Mp230-232°C;[a]D25=41.9(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z)606[M+H]+;'HNMR(300MHz，DMSO-d6)S/ppm=10.823-10.977(m,J-27.5Hz,J=49.5Hz,2H),6.929-7.523(m，13H),5.766(m,1H),5.6145(m,1H),5.081-5.310(m,2H),4.495-5.080(m,4H),3.411-3,573(m,2H),2.946-3.176(m,2H)，1.456(s,H).13CNMR(DMSO-d6):S/ppm=172.56,170.89,155.57,155.02,136.92,130.92,129.65,128.67,127.63,126.91,121.74,119.24,118.90,117.95,111.40,80.58,66.75,65.41,55.25,52.17,41.71,28.48,24.58,22.03.實施例5Boc-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉羧酸(6)在250ml圓底燒瓶中用150ml無水乙醇將0.4g(0.66mmol)Boc-l,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-1,2,3，4-咔啉羧酸芐酯溶解，加入0.150gPd/C，通入H2攪拌反應，TLC檢測原料點消失后終止反應。反應化合物過濾濾液減壓濃縮，得0.330g(97c/cO標題化合物，為無色固體；Mp245-248。C;[a]D25=l9.9(01.0，甲醇)；ESI-MS(m/z):513[M-H]..實施例62-Boc-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Ile-OBzl(7a)冰浴下用無水THF將0.50g(0.973mmo1)Boc-l,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3,4-咔啉羧酸溶解。往得到的溶液中加入0.135g(1.0mmol)N-羥基苯并三氮唑(HOBt),完全溶解后加入0.275g(1.33mmol)二環己基羰二亞胺(DCC)。10分鐘后,加入0.497g(1.26mmo1)Ile-OBzl的無水THF溶液并加N-甲基嗎啉調pH值8。反應化合物室穩攪拌，TLC板檢測(石油醚/丙酮,3:1,Rf-0.3)原料點消失后濾出二環己基脲(DCU),濾液減壓濃縮。殘留物用40ml乙酸乙酯溶解后依次用飽和NaHC03水溶液、飽和NaCl水溶液，5%1004水溶液，飽和NaCl水溶液洗三次至。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到0.408g(59%)標題化合物,為無色固體。Mp133.7-135°C;[a〗D25=-23.0(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z)718[M+H]+.限(KBr)3365,2966,2928，1737,1676,1517,1452,1353,1160,1003,743,696.'麗MR(300MHz,DMS0-d6)5/ppm=10.817-10.908(m,2H),8.294(m,1H),7.181-7.434(m,9H),7.896-7.803(m，4H),5.681(m,1H),5.415(m,1H),4.982-5.213(m,2H),4.510-4,980(m,4H),4.249(m,1H),2.931-3.184(m,5H),1.474(s,9H),1.189-1.310(m,2H),0.814-0.866(m,3H),0.634-0.669(m,3H).13CNMR(DMSO-d6):5/ppm=172.51，171.44,170.68,155.87,155.38,136.79,130.71,128.77,128.52,128.42,126.92,121.32,121.21，118.86,117.94,111.38,80.46,68.98,66.35，66.15,53.71，36.86,36.58,33.82,28.46,25.81,24.48,23.95,15.82.實施例72-Boc-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Gly-OBzl(7b)按照制備7a的操作，從0.785g(1.53mmol)2-Boc-l,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2,3,4-四氫咔啉羧酸得0.400g(39.56。/o)標題化合物(無色固體)。TLC(石油醚/丙酮,3:1,Rf=0.4);Mp145-148°C;[a]D25=12.6(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):663[M+H]+.IR(KBr):3403,3328，2933,2844,1750,1674,1625,1525，1456，1372,1234,1196,1007,743,699.'HNMR(300畫z，DMSO陽d6):S/ppm=10.835-10.905(m,2H)，8.565(m,1H),7.185-7.427(m,9H),6.930-7.094(m,4H),5.184-5.694(m,2H),4.610-5.180(m,5H)，4.450(m，1H),3.650-4.110(m，2H),2.810-3,510(m,4H),1.466(s,9H).13CNMR(DMSO-d6):5/ppm=171.95,170.97，169.84,157.20,155.22,136.84，131.13,129.37,128.82，127.05，126.98，121.40,118,98,118.03，111.59,105.49,80.63,66.30，56.32:51.24,41.36,38.87，33.96,28.35,22.99,20.08.實施例82-Boc-l，2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Val-OBzl(7c)按照制備7a的操作，從0.330g(0.642mmol)2-Boc-l,2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氫咔啉羧酸得0.253g(56.1%)標題化合物(無色固體)。TLC(石油醚/丙酮,3:1，RfK).2);Mp125-127°C;[a]D25=-l8.0(01.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)704[M+H]+;IR(KBr):3349,2962,2843，1741,1678，1510，1454,1393，1368,1160,1003,741,696.'HNMR(300MHz，DMS0陽d6)S/ppm=l0.814-10.879(m,2H)，8.222(m,1H),7.180-7.435(m,9H),6.935-7.085(m,4H),5.655(m,1H),5.364(m,1H)，4.310-5.290(m，6H),4.150(m,1H),2.810-3.495(m,5H),1.472(s,9H),0.827-0.915(m，6H).13CNMR(DMSO-d6)S/ppm=172.64,172.07,170.93,156.05，155.25,136,82,130.59,129.26,128.79，127.19,126.97,121.21,118.87,117.96,111.57,105.25,80.61,66,58，54.60,52.49,52.26，41.73,35.51,28.44，23.71,22.99,14.40.實施例92-Boc-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Ala-OBzl(7d)按照制備7a的操作，從0.366g(0.712mmol)2-Boc-l,2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氫咔啉羧酸得0.265g(42.65。/。)標題化合物(無色固體)。TLC(石油醚/丙酮,3:1,Rf-0.3);Mp146-148°C;[a]D25=-29.4(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):678[M+H]+.IR(KBr)33%,3328,2988，2842,1742，1674,1520,1457,1367，1165,740,697.HNMR(300固z，DMS0-d6):S/ppm=10.810-10.884(m,J=13Hz,2H)，8.4245(m,1H),7.180-7.430(m,9H)，6.890-7.090(m,4H),5.635(m,1H),5.345(m,1H):5.077(m,1H),4.810-4.990(m,3H),4.450-4.790(m,3H),4.258(m,1H),3.120-3.450(m,3H),2.890隱3.097(m,1H),1.472(s,9H),1.291-1.368(m,3H).I3CNMR(DMSO-d6)S/ppm=l72.55,171.96:170.96,170.16，155.32,136.77,131.56,128.74,128.40,12譜，126.91,121.23,118.88,117.98,111.40,105.02,80.54,66.19,54.24,50.67，48.46,48.04,41.49,28.47,24.94,24,01,17.40.實施例102-Boc-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Phe-OBzl(7e)按照制備7a的操作，從1.0g(1.95mmol)2-Boc-l,2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2,3,4-四氫咔啉羧酸得0.280g(19.3。/。)標題化合物(無色固體)。TLC(石油醚/丙酮,3:1,Rf=0.3);Mp133-135°C;[a〗D25=-23.0(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):752[M+H]+;IR(KBr):3395,2958,2856,1741,1670,1496,1452,1167,1001,743,701.HNMR(300MHz,DMS0-d6):S/ppm=10.759-10.901(m,2H)，8.350(m,1H),7.1815-7.423(m,14H),6.895-7.110(m,4H),5.633(m,1H),5.350(m,1H),4.680-5.190(m,5H),4.210陽4.650(m,2H),2.850-3.490(m,6H),1.408(m,9H).13CNMR(DMSO-d6):S/ppm=171.45,171.29，170.85,155.27,137.59,136.51，136.09,131,01,129.97,129.46,128.72，128.28,126.89，121.21,118.87,117.97,111.39,104.30,80.53,66.32,54.42,51.01,37.03,36.58,28.49，23.58,22.99.實施例112-Boc-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Asp(OBzl)-OBzl(7f)按照制備7a的操作，從0.929g(1.81mmol)2-Boc-l,2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3，4-四氫咔啉羧酸得0.622g(42.5。/。)標題化合物(無色固體)。TLC(石油醚/丙酮，3:1,Rf=0.3);Mp114-117°C;[a]D25=-10.9(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):810[M+H]+.IR(KBr):3367,2934,2869，1742,1681,1458,1380，1164,1020,748,702.'HNMR(300MHz,DMSO-d6):S/ppm=10.837-10.883(m,J=4Hz,2H),8.541(m,J=8Hz,lH)，7.185陽7.429(m,14H),6.895-7.15(m，4H),5.635(m,1H)，5.335(m,1H),4.645-5.215(m，8H),4.415(m,J=6Hz,1H),2.515-3.450(m,6H),1.417(s,9H).13CNMR(DMSO-d6):S/ppm=172.21，171.62,170.68,165.24,155.90,155.28,136.83,130.05,129.31，128.82,128.16,126.94,121.35,118.88,117.95,111.58，105.24，80.64,69.12，66.85,66.38,56.33,51.07，48.81,41.44,36,31,28.96,23.32,22.37.實施例122-80<>1，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-1,2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Ghi(OBzl)-OBzl(7g)按照制備7a的操作，從0.616g(1.2mmol)2-Boc-l,2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2，3,4-四氫咔啉羧酸得0.468g(47.4%)標題化合物(無色固體)。TLC(石油醚/丙酮,3:1，Rf=0.25);Mp114-116°C;[a]D25=-15.2(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):824[M+H]+;IR(KBr):3343,2978,2929,1737，1668,1500,1453,1365,1163,1005,740,699.'HNMR(300MHz,DMSO-d6):S/ppm=10.811-10.875(m，2H),8.388(m,J=7.5Hz,1H),7.180-7.433(m，14H)，6.890-7.llO(m,4H)，5.67(m,1H),5.25(m,IH)，4.950-5.751(m，4H),4.66-4.910(m,3H),4.110-4.625(m，2H),2.896-3.510(m,4H),2.095-2.450(m,2H),1.810-2.090(m,2H),1.418(s，9H).13CNMR(DMSO-d6):S/ppm=177.43，173.21,172.96,171.57,155.95，155.28,136.78,136.24,128.94,128.76,128.42,126.92,121.21,118.87,117.95,111.55,105.16,80.56,66.62,65.93,55.27，50.93,41,86,30.31,28.43，26.59,24.98,23.83，22.24.實施例132-Boc-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Leu-OBzl(7h)按照制備7a的操作，從0.678g(1.32mmol)2-Boc-l,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氫咔啉羧酸得0.567g(60。/。)標題化合物(無色固體)。TLC(石油醚/丙酮,3:l,Rf=0.3);Mp138.6-140.1°C;[a]D25=-26.1(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):718[M+H]+;IR(KBr):3401,2963,2856,1740,1667,1500,1458,1373,1164,1007,743,699.'HNMR(300MHz，DMSO-d6):S/ppm=10.818-10.885(m，2H),8.319(m，1H),7.150-7.440(m,9H),6.926-7.095(m,4H),5.643(m,1H),5.350(m,1H),4.390-5.150(m,6H),4.210(m,1H)，2.850-3.490(m,4H),1.510-1.790(m,3H),1.485(s,9H),0.628-0.88(m,6H).13CNMR(DMSO-d6):5/ppm=173.00，172.42,171.51，156.00,155.33,136.76,130.52,128.77,128.47，128.25，126.91，121.21,118.86,117.97，111.54，105.18,80.54,66.36,65.40,54.06,50.93,41.91,41.39,28.45,25.36，24.54,23.70,22.21.實施例142-80"，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-1，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Lys(Z)-OBzl(7i)按照制備7a的操作，從0.726g(1.41mmol)2-Boc-l,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氫咔啉羧酸得0.90g(73.5。/。)標題化合物(淡黃色固體)。TLC(石油醚/丙酮,3:1,Rf=0.3);Mp:116-118。C;[a]D25=-20.4(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):867[M+H]+;IR(KBr):3323,3065,2934，2856,1684,1525,1453,1246,1163,1003,740，694HNMR(300MHz,DMS0-d6):S/ppm=10.82-10.89(m,J=10Hz,2H),8.25國8.45(m,2H),7.186-7.43(m，14H),6.895-7.14(m,4H),5.640(m,1H),5.345(m,1H),4.511-5.185(m,8H),4.286(m,1H),2.895-3.550(m,6H),1.565-2.110(m,4H),1.46(s,9H),1.09-1.ll(m，2H).13CNMR(DMSO-d6):S/ppm=172.84,172.03,171.23,169.卯,156.52,155.97,141.64,13.79,130.12,128.98,128.78,128.16,126.92,121.21,118.88,117.94，111.39,105.11,80.54:67.61,66.31,65.58,57,81，54.06,53.51,52.98,50.77，32.17，31.06，30.76,28.48,25.43,23.77,21.95.實施例152-Boc-l，2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Tyr-OBzl(7j)按照制備7a的操作，從0.725g(1.41mmol)2-Boc-l,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氫咔啉羧酸得0.850g(78.5。/。)標題化合物(淡黃色固體)。TLC(氯仿/甲醇,10:1，Rf=0.4);Mp157-159°C;[a]D25=-17.2(01.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):768[M+H]+;IR(KBr):3343,2939,2851,1735,1669,1518，1450，1367,1236，1166,1005,743,696.'HNMR(300MHz,DMSO-d6):S/ppm=10.801-10.91(m,2H)，9.335(s,1H),8.55(m,1H),7.185-7.42(m,9H),6.450-7.095(m,8H),5.636(m，1H)，5.385(m,1H),4.661-5.155(m,6H),4.465(m,1H),3.550-3.986(m,2H),2.895隱3.455(m,4H),1.46(s,9H).13CNMR(DMSO-d6):S/ppm=171.56,171.44,170.93,156.50，155.29,136.78,136.53,131.18,130.43,130.02,129.62,129.35，128.69,128.39,127.33,122.33,121.22,120.66,118.89,117.95,111.58,104.33,80.53,66.34,66.20,54.94,50.71,42.02,38.86,36.42,28.54,23.65,22.55.實施例162-80<:-1，2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-1，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Met-OBzl(7k)按照制備7a的操作，從0.520g(1.012mmo1)2-Boc-l,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氫咔啉羧酸得0.210g(28.3。/。)標題化合物(無色固體)。TLC(氯仿/甲醇，10:1,Rf=0.6);Mp:131-133.2°C;[a]D25=16.5(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):736[M+H]+;IR(KBr):3德，3328，2978,2924,2846，1740,1666，1521,1452,1367,1239,1161,1112,1003，743，694.iHNMR(300MHz,DMSO-d6):S/ppm=10.799-10.883(m,J=24.5Hz,2H),8.23(m,J=8Hz，1H),7.157-7.468(m,9H),6.896-7.084(m,4H)，5.231-5.830(m，J=6.5Hz,IH)，4.910-5.131(m，J=12Hz,M2.5Hz,3H),4.635-4.9(m,2H),4.272-4.625(m,2H),2.896-3.610(m,4H)，.984-2.4卯(m,4H),1.610-1.944(m,3H),1.419(s,9H).13CNMR(DMSO-d6):S/ppm-172.69,171.87,170.82,156.44,155.94,136.81,130.14,129.36,128.85,128.48,126.93，121.36,118.88,117.97,111.58,105.32,80.86，66.49，56.33,55.01,54,10,51.68,41.89，30.97,29.96,28.50,23.84,22.94,14.94。實施例172-Boc-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Ser(Bzl)-OBzl(71)按照制備7a的操作，從0.771g(1.50mmol)2-Boc-l,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2，3,4-四氫咔啉羧酸0.608g(52。/。)標題化合物(無色固體)。石油醚/丙酮，3:l,Rf=0.3);Mp:120-122'C;[a〗D25=-15.4(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):782[M+H]+;IR(KBr):3411,3323,2988,2934,2856,1749,1674,1511,1455,1367,1234,1157,1005,742,697.'HNMR(300MHz,DMSO-d6):S/ppm=10.820-10.909(m,J=16Hz,2H),8.515(m,J=8Hz,IH)，7.154-7.428(m,14H)，6.979-7.088(m:4H)，5.679(m,J=6.5Hz,1H),5.3745(m,J=4.5Hz，IH)，4.256-5.091(m,9H)，3.510-3.896(m,J=4.5Hz,2H),2.955-3.450(m,J=6.5Hz,J=15.5Hz,4H),14.457(s,9H).13CNMR(DMSO-d6):5/ppm=173.02,172.38，171.16，170.74,155.75，138.22,136.79,130.78,129.17,128.72，128.64，128.17，128.09，127.96，126.93，121.35，118.90,117.94，111.59,105.01,80.46，72.84，69.79，69.47，66.56，66.42,53.74，41.92，41.49，28.49，24.56，22.31.實施例182-Boc-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Trp-OBzl(7m)按照制備7a的操作，從0.60g(1.167mmo1)2-Boc-l,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2，3，4-四氫咔啉羧酸得0.560g(60.74%)標題化合物(無色固體)。石油醚/丙酮,3:l,Rf=0.3);Mp:155-156°C;[a]D25=-17.8(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):791[M+H]+.IR(KBr)3406，3323,2973,2856,2355,1742,1671,1508,1457,1363,1239,1161,1005，745,697.iHNMR(300MHz，DMSO-d6):S/ppm=10.775-10.卯3(m,J=24.5Hz,3H),8.565(m,1H),7.188-7.522(m,9H),6.899隱7.093(m,9H),5.635(m,1H),5.355(m,1H),4.511-5.198(m,6H),4.315(m,1H),2.896-3.450(m,6H)，L413(s,9H).13CNMR(DMSO-d6):5/ppm=171.86,171.06，170.01,155.27,136.53，136.07,130.40,128.66,128.27,128.06,127.51,126.卯，124.17,121.50,118.91,118.42,111.59,105.20,80.53,66.32,60.21,56.33,54.16,50.93,42.01,38.86,28.57,23.73,22.44.實施例192-Boc-l，2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Pro-OBzl(7n)按照制備7a的操作，從0.833g(1.623mmol)2-Boc-l,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氫咔啉羧酸得0.230g(20.25%)標題化合物(無色固體)。石油醚/丙酮，3:l,Rf=0.3);Mp:150-152°C;[a]D25=-2.7(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):702[M+H]+;IR(KBr):3391,3328,2939,2846,1743,1645:1577,1453,1236,1166,10卯，1005,740,697.'HNMR(300MHz，DMSO-d6):5/卯m-10.725-10.919(m,J=27.5Hz,2H),7.4825(m，J=8Hz,3H),7.408(m，J=7.5Hz,1H),7.193-7.375(m,7H),6.982-7.095(m,4H),5.639(m,1H),5.325(m,1H),5.115(t,J=17Hz，1H),4.866-4.897(m,2H)，4.738-4.813(m，2H),4.665(m,1H),4.184(dd,J=7Hz,IH),2.960-3.350(m,4H),2.740-2.890(m，2H),1.450-2.186(m,4H),1.445(s，9H).13CNMR(DMSO-d6):S/ppm=172.11,171.89:168.97,157.13,155.61,136.66,131.51,129.69,128.78,128.06,126.99,121.27，118.92,117.81,111.58，105.90,80.41,66.06,59.34,52.04,50.90,49.83,48.01,46.65,41.96,33.82,28.52,24.93,23.00,21.65.實施例202-Boc-l，2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Thr(Bzl)-OBzl(7o)按照制備7a的操作，從1.004g(1.953mmol)2-Boc-l,2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2，3,4-四氫咔啉羧酸得0.785g(50.55。/。)標題化合物(無色固體)。TLC(石油醚/丙酮,3:10.3);Mp123-125°C;[a]D25=-19.1(01.0，甲醇)；ESI-MS(m/z):796[M+H〗+;IR(KBr):3348,2978,2856,1744,1681,1506,1455,1367,1236,1156,1093,1003,743,697.)HNMR(300MHz,DMSO-d6):S/ppm=10.821-10.912(m,2H),8.3(m,J=9Hz,IH),7.187-7.410(m,14H),6.896-7.172(m，4H),5.678(m,IH),5.466(m，IH)，4.495-5,2lO(m，7H),3.965-4.496(m,3H),2.895-3.410(m,4H),L465(s:9H),0.829-L283(m,3H).13CNMR(DMSO-d6):5/ppm=173.22,172.59,171.98,170.46,155.59,138.57,136.52,131.06,130.06,128.73,128,59,128.45,128.05,126.93,121.21,118.87,117.86,111.38,105.07，80.50,74.45,70.68,66.52,56.79,53.15,50.51,42.00,41.54,28.48,25.16,22.27,16.13.實施例212-Boc-l，2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-OBzl(7p)按照制備7a的操作，從0.860g(1.673mmol)2-Boc-l,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氫咔啉羧酸得0.80g(67.85。/。)標題化合物(淡黃色固體)。TLC(氯仿/甲醇,10:1,Rf=0.4);Mp170-172°C;[a]D25=-22.1(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):806[M+H]+;IR(KBr):3314,2934,2848,1737,1664,1537,1457,1261，1156，998，740，694."HNMR(300MHz，DMSO-d6):5/ppm=10.84-10.89(m,2H),8.561(m,1H),7.100-7.44(m，9H),6.895-7.095(m,4H),5.634(m,IH),5.375(m,IH),4.689-5.198(m:6H)，4.485(m,IH)，2.896-3.5lO(m,6H),1.510-1.896(m,4H),1.465(s,9H).13CNMR(DMSO-d6):5/ppm=171.85,171.27,159.80,155.53,136.78,136.50,130.13,129.43,128.77,126.91,122.30,121.23,118.89,117.94,112.93,105.05,80.56,67.40,66.40,5475,52.48,50.74,31.78,31.14,29.45:28.47,25.34,23.83,22.24.實施例222-Boc-l，2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Gln-OBzl(7q)按照制備7a的操作，從0.843g(1.64mmol)2-Boc-l,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氫咔啉羧酸得0.720g(60%)標題化合物(無色固體)。TLC(氯仿/甲醇,10:1,Rf=0.5);Mp157.9-159°C;[a〗D25=-12.1(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):733[M+H]+.IR(KBr)3372,2973,2856,1737，1674,1510,1453，1394,1368，1163,1010，738,693.'HNMR(300MHz，DMSO-d6):5/ppm=10.827-10.905(m,2H),8.435(m,J=7.5Hz，1H)，7.185-7.463(m,9H),6.896-7.096(m,4H),5.650(m,J=7Hz,1H),5.310(m,IH)，4.610-5.115(m,5H),4.415(m,1H),4.235(m,1H),3.110-3.510(m,3H),2.995(m,1H),1.996-2.2lO(m,2H),1.780-1.950(m，2H)，1.471(s,9H).13CNMR(DMSO-d6):S/ppm=173.90，172.77,171.88,171.17,170.61，155.95,136.75,130.65,128.95，128.85,128.34,128.12,126.90,121.26,118.90,117.96,111.57,105.17,80.70，66.43,53.94,52.53,52.22,50.67,41.75,31.63，28.55,27.23,26.59,23,88.實施例232-Boc-l，2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Asn-OBzl(7r)按照制備7a的操作，從L013g(1.971mmol)2-Boc-l,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氫昨啉羧酸得0.572g(40.42。/。)標題化合物(無色固體)。TLC(石油醚/丙酮,1:1,Rf=0.3);Mp162-164°C;[a]D25=-2.5(O1.0,甲醇);ESI-MS(m/z):719[M+H]+;IR(KBr):3353,2983，2919,2856,1739,1679,1508,1450,1402，1370,1161,1005,743,696.'麗MR(300MHz,DMSO-d6):S/卯m-10.817-10.897(m,J=14Hz，2H),8.3205(m,1H),7.183-7.497(m,9H),6.890-7.095(m,4H),5.650(m,IH)，5.436(m,1H),4.410-5.225(m，7H),2.896-3.495(m,6H),1.472(s,9H).13CNMR(DMSO-ds):S/ppm=206.95,172.34,171.60,171.28,170.47,155,33,136.75,131.15，129.94,128.7(X127.96,126.92,121.21,118.87,117.94,111.37，105.32,80.55,66.27,56.51,53.75,49.37,41.54,39.15，36.75，28.33，23.70,23.01.實施例242-Boc-l，2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-His-OBzl(7s)按照制備7a的操作，從0.850g(1.654mmol)2-Boc-l,2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氫咔啉羧酸得0.20g(16.32。/。)標題化合物(無色固體)。TLC(氯仿/甲醇,10:1,RfN).3);Mp180-182°C;[a]D25=-8.0(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):742[M十H]+.IR(KBr):3349，2983,2942,2857,1744,1664:1456,1370,1164,1003,745,699.'HNMR(300MHz,DMSO-d6):5/ppm=10.844-10.824(m，J=5Hz,2H),8.578(m,J=7Hz,1H),7.963(s,1H),7.186-7.425(m，9H),6.895-7.115(m,5H),5.656(m,J=1.5Hz,IH)，5.345(m,J=16.5Hz,1H),4.685-5.126(m,5H),4.315-4.525(m,2H)，2.895-3.489(m,6H),1.476(s，9H).13CNMR(DMSO-d6):5/ppm=172.24,171.06,170.60,163.42，155.26，136.77，135.01,132.52,131.16,129.91,128.73,128.32，126.91,125.99,121.21,118.87,117.95,116.88,114.41,105.37，80.59,66.33,65.36,54.53，52.91,51.24，41.43,32.78,28.47,23.68,22.86.實施例251，2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Ile-OBzl(8a)將50mg(0.07mmoi;)Boc-l，2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Ile-OBzl溶于2ml乙酸乙酯中，再往得到的溶液中加lml的氯化氫-乙酸乙酯溶液。TLC(石油醚/丙酮,3:1,Rf-0.3)檢測原料點消失，停止反應。反應混合物減壓濃縮至干，殘留物用10ml乙醚處理后再減壓濃縮至干。操作重復3次。最后往殘留物中加入10ml乙醚研磨，濾得40mg(88。/cO標題化合物，為黃色固體。Mp166-168°C;[a〗D25=-129.0(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):618[M+H]+.'HNMR(300MHz,DMSO-d6)S/ppm=11.37(m,1H),10.35(m,1H)，9.85(m,1H),8.65(m,1H),7.18-7.56(m,9H)，6.98-7.15(m,4H),5.05-5.45(m,J-7.05HZ,3H),4.75-4.95(m,J=12.3HZ,J=10.5HZ，2H),4.35-4.65(m,3H)，4.21(m,J=6.45HZ，1H),3.28-3.48(m,J-4.15HZ,J=4.75HZ,3H)，2.89-3.15(m,2H),1.31-1.55(m,2H),0.79-0.89(m,6H).13CNMR(DMSO-d6)172.34,171.27,169.68，136.82,136.20,129.53,128.93,128.77,127.17，126.24,122.19，119.60,118.27,111.96,105.14,67.50，66.32,57.06,53.93,50.88，42.30,36.87,25.84,24.98,21.52，15.89,11.57。實施例261，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Gly-OBzl(8b)按照制備8a的操作，從0.12g(l(0.182mmo1)80(:-1,2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-1,2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Gly-OBzl得0.100g(98。/。)標題化合物(無色固體)。Mp180-183°C;[a]D25=-74.4(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):562[M+H]+.i;HNMR(300MHz,DMSO-d6)S/ppm=11.29(m,1H),10.25(m,IH)，9.85(m,1H),8.75(m,1H)，7.25-7.56(m,9H),6.89-7.18(m,4H),5.35(m,J=5.9HZ,2H),5.10-5.25(m,2H),4.98-5.04(m,2H),4.35-4.55(m,2H),3.75-4.05(m,J=5.6HZ,3H),3.31-3.50(m,J=14.7HZ,J=4.3HZ,2H),2.89-3.18(m,J=6.3HZ,2H).13CNMR(DMSO-d6)172.35,170.02,169.63,136.81,136.22，129.84,128.94,128.36,127.09,126.30,122.18，119.63,118.03,111.85,105.21,67.29,66.39,55.10，48.00,33.80,23.26,21.51。實施例271，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Val-OBzl(8c)按照制備8a的操作，從0.30g(0.43mmo1)8001,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-1,2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Val-0821得0.265§(97.1%)標題化合物(無色固體)。Mp68-170°C;[a]D25=-98.9(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):604[M+H]VHNMR(300MHZ,DMSO-d6):S/ppm=11.37(m,IH)，10.25(m,1H),9.89(m,1H),8.56(m,1H),7.18-7.59(m,9H),6.98-7.15(m,4H),5.10-5.35(m,J=10HZ,3H),4.75-4.96(m,J=10HZ,3H),4.35-4.65(m,J=15HZ，3H),3.35-3.51(m,3H),2.89-3.15(m,J=15HZ,2H),0.81-0.89(m,6H).13CNMR(DMSO-d6)172.35,171.46,169.69,136.81,136.22,129.55，128.95，128.79，128.48,127.17,122.19,121.47,119.59,111.95，104.94,67.52，66.35,58.47，57.78,50.86,33.80,30.08,24.32,21.53,17.98。實施例281，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Ala-OBzl(8d)按照制備8a的操作，從0.09g(0.13mmo1)Boc-l,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Ala-OBzl得(X072g(96.32%)標題化合物(無色固體)。Mp176-178°C;[a]D25=-77.6(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):576[M+H]+.麗MR(300MHZ,DMSO-d6)S/ppm=l1.34(m,IH),10.35(m,IH),9.88(m,IH),8.68(m,IH)，7.15-7.56(m,9H)，6.98-7.10(m，4H)，5.25-5.49(m,J=7.5HZ,2H),5.05-5.20(m,2H)，4.81-4.92(m,2H)，4.25-4.52(m,J=8.5HZ,3H),3.25-3.49(m,J=3.5HZ,2H),2.89-3.10(m,J=15.5HZ,J=7.5HZ,2H),1.46-1.48(m,3H);13CNMR(DMSO-d6)172.41,170.71,169.60,136.78，136.31,130.05,128,97,128.50,128.07,126.22，122.19,121.37,119.60,111.96,105.18,67.43，66.26,54.52,48.59，33.81，24.91,21.55,17.43。實施例291，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Phe-OBzl(8e)按照制備8a的操作，從0.180g(0.24mmo1)80(>1,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-1,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Phe-OBzl得0.152g(92.3%)標題化合物(無色固體)。Mp54-156°C;[a]D25=-88.3(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):652[M+H]+.麗MR(300MHZ,DMSO-d6):S/ppm=ii.35(m,IH),10.89(m,IH),9.98(m,IH),8.85(m，IH),7.15-7.57(m,14H),6.98-7.12(m,4H),5.12-5.45(m,2H),4,90-5.10(m,3H),4.75(m,IH)，4.25-4.65(m,3H),3.30-3.51(m，2H)，2.89-3.29(m,4H).13CNMR(DMSO-d6)172.36,170.55,169.30，137.77,136.84,136.18,129.89,129.67,129.44,129.04,128.81，128.67,128.32，128.11,127.68,122.22,119.41,118.01,111.55,105.05。實施例301，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Asp(OBzl)-OBzl(8f)按照制備8a的操作，從0.238g(0.294mmol)800-1,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-1,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Asp(OBzl)-OBzl得0.210g(96.1%)標題化合物(無色固體)。MpI40-142°C;[a]D25=-103.7(O1.0,甲醇)；ESI曙MS(m/z):710[M+H]+.HNMR(300固Z，DMSO-d6):5/ppm=11.33(m，IH)，10.25(m,IH),9.89(m,IH),8.85(m,IH),7.22-7.56(m,14H),6.96-7.20(m,4H),5.35(m,IH)，5.20(m,IH)，5,15(m,IH),4.65-5.05(m，5H)，4.35-4.49(m,3H),3.35-3.50(m,2H),2.80-3.25(m,4H).13CNMR(DMSO-d6)172.36,170.52,170.29,169.46,136.83,136.06,128.90,128.79,128.52，128.38,126.92,122.21，119.43，117.96,111.57,105.25，67.82,66.88,54.79,49.44,41.09,40.88，39.36,36.16,23.49,21.52。實施例311，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-GIu(OBzl)-OBzl(8g)按照制備8a的操作，從0.35g(0.425mmol)80(>1,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-1，2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-GIu(OBzl)-OBzl得0.319g(98.7%)標題化合物(無色固體)。Mp135-137°C;[a]D25=-96.4(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):724[M+H〗+.HNMR(300MHZ,DMSO-d6)S/ppm=11.27(m，IH),10.25(m,IH),9.89(m,IH),8.69(m,1H),7.19-7.56(m,14H),6.98-7.18(m，4H)，5.30(m,J:6.5HZ,IH),5.21(m,J=3.5HZ,IH),4.95-5.15(m,4H),4.85-4.95(m,2H),4.21-4.55(m,3H),3.15-3.45(m,J=6.5HZ,2H)，2.89-3.12(m，J=12HZ,2H)，2,35-2.49(m,2H)，1.95-2.18(m,2H).13CNMR(DMSO-d6)173.21,172.59,171.38,169.80,136.77,136,23,129.94,129.45,128.78,128.31,128.17,127.08,122.22,121.39,119,03，111.87,105.21，67.66,66.44，65.97,52.28,50.98,30.49,26.46，24.10,21.53。實施例321，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Leu-OBzl(8h)按照制備8a的操作，從0.264g(0.368mmo1)8001，2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-1,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Leu-OBzl得0.225g(93.5%)標題化合物(無色固體)。Mp156-158°C;[a]D25=-57.3(C=1.0,甲醇);ESI-MS(m/z):618[M+H]+.HNMR(300MHZ,DMSO-d6)S/ppm=11.36(m,IH),10.30(m,IH)，9.85(m,IH),8.65(m,IH),7.21-7.57(m,9H)，6.98-7.20(m,J=5HZ,J=10HZ,4H),5.35(m,J=10HZ,IH)，5.05-5,28(m，2H),4.78-4.95(m，3H),4.25-4.55(m,3H),3.30-3.49(m,2H),2.89-3.25(m,2H),1.55-L79(m,2H),1.50(m,IH),0.77-0.95(m,6H).13CNMR(DMSO-d6)172.42,172.39,169.63，136.78,136.30,129.49，128.97,128.69,128.13,127.16,122.19,119.60,117.92,111.97,104.97,67.52,66.29,54.60,50.98,42.22,40.88，33.79,24.90,23.19，22.44,21.56。實施例331,2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Lys(Z)-OBzl(8i)按照制備8a的操作，從0.363g(0.419mmol)Boc-l,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Lys(Z)-OBzl得0.330g(98.09%)標題化合物(無色固體)。Mp134-136°C;[a]D25=-54.0(OL0,甲醇)；ESI-MS(m/z):767[M+H]+.麗MR(300MHZ,DMSO-d6)S/ppm=11.28(m,IH),10.95(m,IH),10.20(m,IH)，9.85(m,IH),8.57(m,lH),7.21-7.56(m,14H),6.98-7.20(m,4H),5.15-5.35(m,J=10.5HZ,2H),4.95-5.10(m,J=6.5HZ,4H),4.75-4.90(m,J=14HZ,2H),4.05-4.55(m，J=9.5HZ,J=12HZ,3H),3.15-3.51(m,3H),2.89-3.12(m，J=10.5HZ,J=15.5HZ，3H),1.65-1.78(m,2H),1.21-1.49(m,4H).13CNMR(DMSO-d6)172.35,171.84，169.82,156.55,136.81,136.29,130.01,129.49,128.77,128.16,127.09,122.22，119.61，118.04,111.62，105.33,67.53,66.26,65.58,54.60,53.03，52.35,50.93,42.23,30.88,29.42,23.05,21.51。實施例341，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Tyr-OBzl(8j)按照制備8a的操作，從0.350g(0.456mmol)80(>1,2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-1,2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Tyr-OBzI得0.315g(97.9o/o)標題化合物(無色固體)。Mp175-178°C;[a]D25=-77.6(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):668[M+H]+.HNMR(300MHZ,DMSO-d6)S/ppm=11.25(m,IH),10.90(m，IH)，10.25(m,IH),9.95(m,IH),8.65(m,1H),7.21-7.56(m,9H),6.89-7.20(m,6H)，6.58-6.75(m，J=5HZ,2H),5.12-5.35(m,2H),5.05(m,J=15HZ,IH),4.65-4.98(m,3H),4.25-4.48(m,3H),3.25-3.45(m,2H),2.89-3,20(m，4H).13CNMR(DMSO-d6)172.43,170.63,169.49,156.54,136.79:136.14,130.88,130.45,129.38,128.78,128.24,128.18,127.60,122.27,121.54,119.07,115.64,111.66,105.23,67.51,66.42，55.12,54.78，42.01，36.05,35,68,23.60，21.51。實施例351，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Met-OBzl(8k)按照制備8a的操作，從0.15g(0.204mmo1)80(:-1,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-1,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Met-OBzl得0.134g(97.78。/。)標題化合物(無色固體)。Mp165-168°C;[a]D25=-82.5(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):635[M+H]+.lHNMR(300MHZ,DMSO-d6):S/ppm=11.27(m,1H),10.30(m,IH),9.85(m,IH),8.65(m,1H)，7.21-7.56(m,9H),6.88-7.20(m,4H)，4.95-5.45(m,6H),4.35-4.52(m,3H),3.25-3.45(m,2H),2.89-3.15(m,2H)，2.35-2.45(m,2H),2,05-2.15(m,2H)，l,85-1.95(m,3H).13CNMR(DMSO-d6)172.35,170.72,169.54,136.81,136.27,129.92,129.57,128.87，128.20,127.10,126.23,122.22,121.39,118.63,111.63,105.24,66.52,56.49，54.57,52.07,42.28,31.05,30.13,28.82，23.51,21.51,14.89。實施例361，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Ser(Bzl)-OBzl(81)按照制備8a的操作，從0.322g(0.412mmo1)8001,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-1,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Ser(Bzl)-OBzl得0.286g(96.68%)標題化合物(無色固體)。Mp148-150°C;[a]D25=-78.8(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):682[M+H]+HNMR(300MHZ,DMSO-d6)S/ppm=11.304(m,IH),10.20(m,IH),9.85(m,IH),8.78(m,lH),7.15-7.56(m,14H),6.98-7.12(m,4H),5.01-5.35(m,J=11HZ,J=9.5HZ,2H),4.75-5.00(m,J=11.5HZ,2H),4.25-4.65(m,6H),3.15-3.58(m,4H),2.89-3.10(m,2H).13CNMR(DMSO-d6)172.41，170.15,169.60,137.78,136.77,136.15,129.47,128.90,128.13,127.98,127.13，126.76,126.21,122.22,121.48,119.02,111.62,105.21,72.96,69.61,67.82,66.55,54.54,51.31,42.22，24.71,21.53。實施例371，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Trp-OBzl(8m)按照制備8a的操作，從0.31g(0.392mmol)8001,2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-1,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Trp-OBzl得0.262g(92。/。)標題化合物(無色固體)。Mp184-186°C;[a]D25=-67.4(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):691[M+H]+.HNMR(300MHZ,DMSO-d6)5/ppm=11.36(m,IH),10.97(m，IH)，10.25(m,IH),9.89(m，IH),8.75(m,IH),7.15-7.57(m，13H),6.98-7.13(m,5H),4.98-5.35(m,2H),4.87(m，IH),4.71(m,IH),4.25-4.55(m,4H),4.10(m,1H),3.31-3.49(m,2H),3.15-3.29(m,2H),2.89-3.14(m,2H).13CNMR(DMSO-d6)172.43,171.87,169.78,136.78,136.62,136.14,129.97,129.52,128.74,128.07,127.11,124.26,122.20,121.66,119.59,111.95,109.83,105.07，67.51,66.30,54.60,53.25,48.01,41.01，33.80,24,91,21.55。實施例381，2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Pro-OBzl(8n)按照制備8a的操作，從0.2g(0.28mmo1)Boc-l,2，3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Pro-OBzl得0.179g(98.2%)標題化合物(無色固體)。Mp169-171。C。[ct]D25=-62.4(C=1.0，甲醇);ESI-MS(m/z):602[M+H]+.HNMR(300MHZ，DMSO-d6):S/ppm=l1.32(m,IH),10.25(m,1H)，9.85(m，IH),7.15-7.57(m,9H)，6.98曙7.13(m，4H)，5.11-5,35(m，2H),4.55-5.09(m,2H),4.25-4.55(m，5H)，3.61(m,IH),3.15-3.49(m,4H),3.01(m,IH)，1.72(m,IH),1.63(m，IH),1.15-1.25(m,2H).13CNMR(DMSO-d6)172.41，171.50,169.10,136.73,136.29,130.05,128.96，128.40,128.15,126.88,122.17,119.51,118.36，111.85,104.55,67.73,66.45,59.05,58.95，47.97，45.68,33.79,28.20,24.89,22.41,21.54。實施例391，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Thr(Bzl)-OBz1(80)按照制備8a的操作，從0.35g(0.440mmol1)80",2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-1,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Thr(Bzl)-OBzl得0.316g(98.12%)標題化合物(無色固體)。Mp154-156°C;[a]D25=-64.7(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):696[M+H]+.HNMR(300MHZ,DMSO-d6)S/ppm=11.37(m,IH),10.25(m，IH),9.89(m,IH),8.45(m，IH),7.19扁7.56(m，14H),6.89-7.15(m,4H)，5.05-5.48(m,3H),4.98(m，J-3HZ,2H),4.89(m，IH),4.5卜4.75(m，2H),4.25-4.45(m，5H)，3.25-3.45(m,J=4HZ,J=2HZ，2H),2.89-3.10(m，J=12HZ,2H)，U4-U9(m，3H).13CNMR(DMSO-d6)172.42,170.41，169.75,138.48,136.78,136.00,129.42,128.91,128.63,128.59,128.49，128.03,127.87,126.72,122.20,121.49,119.04,111.95,105.18,74.73,72.86,67.67，66.78,57.05,54.58，50.78,41.02,39.86,22.23,21.55,16.51。實施例401，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-OBzl(8p)按照制備8a的操作，從0.146g(0.207mmol1)Boc-l,2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-OBzl得0.126g(94.84%)標題化合物(無色固體)。Mp174-175°C;D25=-26.7(O1.0,甲醇)；ESI誦MS(m/z):706[M+H]+.HNMR(300MHZ,DMSO-d6)S/ppm=11.269(m,IH)，10.96(m,IH),10.15(m，IH)，9.89(m,IH),8.65(m,1H),7.89-8.15(m,2H),7.13-7.56(m，9H)，6.98-7.I0(m，4H)，4.78-5.45(m,9H),4.15-4.55(m，2H),2.89-3.45(m,4H)，1.65-1.85(m,2H),1.45-1.55(m,2H).13CNMR(DMSO-d6)172.38,171.70,169.61,159.80,136.80:136.22,130.00,128.78,128.18，127.06,126.23，122.22,121.58，119.04,111.62,105.06,66.36,54.61,52.73,50.99,42.24,28.41,25.50,24.07,23.62,21.51。實施例411，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Gln-OBzl(8q)按照制備8a的操作，從0.35g(0.478tmno1)80"，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-1，2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Gln-OBzl得0.318g(99.5。/。)標題化合物(無色固體)。Mp179-181°C;[a]D25=-80.3(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):633[M+H]+.HNMR(300MHZ,DMSO-d6)5/ppm=l1.30(m,1H),10.95(m,1H),10.56(m,1H),10.25(m,IH)，9,85(m,IH)，8.75(m,1H),7.21-7.56(m,9H),6.98-7.20(m，4H),5.05-5.35(m,4H),4.75-4.95(m,2H),4.15-4.55(m,3H),3.15-3.52(m,2H),2.89-3,12(m,2H),2.15-2.25(m,4H).13CNMR(DMSO-d6)174.13,172.44,171.70,169.62,136.76,136.27,130.06,129.47,128.53,128.17,127.10,122.19,119,51,118.04,111.55，105.06,66.32,56.99,54.55,51.01,32.14,31.89，31.68,28.72,25.11,21.55。實施例421，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-Asn-OBzl(8r)按照制備8a的操作，從0.35g(0.487mmol)8001，2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-1,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-Asn-OBzl得0.259g(81.79%)標題化合物(無色固體)。Mp194-196°C;[ot]D25=-l37.0(C=1.0:甲醇)；ESI-MS(m/z):619[M+H]+.HNMR(300MHZ,DMSO-d6)S/ppm=11.28(m,1H),10.95(m,1H),10.15(m，1H),10.25(m,1H),9.85(m,1H),8.55(m,J=13.5HZ，1H),8.45(m，1H),7.15-7.57(m，9H),6.98-7.14(m,4H),5.05-5.45(m,J=6.5HZ,2H),4.89-5.03(m，J=3HZ，J=12HZ,2H),4.81(m,IH)，4.35-4.69(m,J=10HZ,4H),2.89-3.5l(m,4H),2.55-2.65(m，2H).13CNMR(DMSO-d6)172.38,171.38,170.10，169.46,136.79,136.32,130.02,129.23,128.75，127.04,126.25,122.20,121.37,119.03,111.87,105.13,66.42,54.62,51.18,49.68,41.97，37.05,36.76,23.24，21.52。實施例431，2，3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-l,2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰基-His-OBzl(8s)按照制備8a的操作，從0.15§(0.202!1111101)8001,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-1,2,3,4-四氫咔啉-3-甲酰基-His-OBzl得0.135g(99%)標題化合物(無色固體)。Mp1183-185°C;[a]D25=-72.5(O1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z):642[M+H]+.HNMR(300MHZ,DMSO-d6):S/ppm=11.25(m,1H),10.98(m,1H),10.05(m,1H),9.25(m,1H),8.98(m,1H),7.55(dd，J=5HZ,1H),7.20-7.49(m,9H),6.98-7.18(m,4H),5.25曙5.45(m，J-5HZ,2H),5.01-5.23(m，2H),4.98(m,J=15HZ,3H),4.89(m,J=15HZ，2H),4.35-4.68(m,3H),3.28-3.48(m,2H),2.89-3.25(m,4H).13CNMR(DMSO-d6)171.40,170.18,169.42,136.82,136.06,135.43,135.22,130.67,129.41，128.82,128.18,126.82,122.19,121.39,120.04,119.53,111.96,105.17,66.74,65.88,54.94,51.27,42.11,38.98,25.97,23.57,22.37。實驗例l本發明化合物的抗腫瘤活性實驗1)實驗材料受試化合物本發明實施例25-43所制備的化合物8a-8s;陽性對照品阿糖胞苷實驗動物ICR小鼠，雄性，體重20i2g(士s);由北京大學醫學部動物實驗中心提供。每IO只小鼠一組，空白及陽性對照各一組。瘤源小鼠S180肉瘤，由北京大學醫學部動物實驗中心提供，自行傳代維持。溶劑0.5XCMC-Na溶液。2)實驗方法a劑量設置受試化合物8a-8s及陽性對照設為8.9,ol/kg，均采用腹腔單次給藥。b藥物配制受試化合物8a-8s在水中難溶，實驗時加入少量的吐溫80潤濕助溶，逐漸加入0.5%CMC-Na溶液至所需要濃度即可。陽性對照品阿糖胞苷為水溶性，采用0.5XCMC-Na溶解即可。3)給藥劑量及給藥方案受試化合物均以腹腔單次給藥。按相應的給藥劑量每天一次，0.2ml/鼠，連續給藥7天，共給藥7次。陰性對照以等體積的相應溶液，均以腹腔給藥。按相應的給藥劑量每天一次，0.2m1/鼠，連續給藥7天，共給藥7次。陽性對照品阿糖胞苷按8.9pmol/kg的劑量，腹腔給藥。每天一次，0.2ml/鼠，連續給藥7天，共給藥7次。4)動物模型的建立采用體內抗腫瘤腋皮下接種模型在無菌條件下抽取接種7d后取生長旺盛S180腹水瘤瘤液，用生理鹽水稀釋成(1:2)的液體充分混合,將腫瘤細胞懸液用新鮮配制的培養基稀釋計數按如下公式計算細胞濃度和細胞存活率。細胞濃度=4大方格內活細胞數/4x104x稀釋倍數-細胞數/ml細胞存活率=活細胞數/(活細胞數+死細胞數)><100%將存活率大于90X的瘤液用勻漿法制備成lxl07個/ml的細胞懸液，于相應宿主腋皮下接種(Uml/鼠，制成實體瘤動物模型。5)檢測指標及方法a.體內神經毒性觀察每日觀察給藥各組動物的反應小鼠的自主活動、精神狀態、毛發、呼吸、飲食,糞便性狀。b.實體瘤抑瘤率和體重增長的測定各組連續給藥7d后,于第8d脫頸椎處死小鼠,稱取體重(處死體重)，然后用鑷子固定小鼠右腋腫瘤生長部位，剪開皮膚，暴露腫瘤，鈍性剝離，稱重，按如下公式計算抑瘤率。抑瘤率％=[(陰性對照組平均瘤重一給藥組平均瘤重)/陰性對照組平均瘤重]xl00%體重增長(g"處死體重-原始體重-瘤重c.統計方法本實驗數據統計均采用t檢驗和方差分析，以(^iSD)表示。d實驗結果表l本發明化合物(8a-s)對S180荷瘤小鼠的抑瘤率及體重的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>a)Arc(阿糖胞苷)和8a-s給藥劑量為8.9|Limol/kg,NS-生理鹽水，n=10,瘤重和體重增加表示為3f土SDg;抑制率表示為5土SDX;給藥后各組動物沒有觀察到出現文獻報道的震顫、跳躍、抽搐、強直、仰臥、呼吸加快的癥狀；b)與NS比較p<0.05;c)與NS比較p<0.01;d)與NS比較pO.001;e)與NS比較pO.OOl,與阿糖胞苷比較p<0.01;f)與NS和阿糖胞苷比較p<0.001。實驗結果表明，本發明化合物(8a-8s)具有確切的抗腫瘤活性。權利要求1、具有抗腫瘤活性的通式I化合物通式I其中AA選自異亮氨酸殘基、甘氨酸殘基、纈氨酸殘基、丙氨酸殘基、苯丙氨酸殘基、Asp(OBzl)、Glu(OBzl)、亮氨酸殘基、Lys(Z)、酪氨酸殘基、甲硫氨酸殘基、Ser(Bzl)、色氨酸殘基、脯氨酸殘基、Thr(BZl)、Arg(NO2)、谷氨酰胺殘基、天冬酰胺殘基或組氨酸殘基；其中，所述的Asp是天冬氨酸殘基，所述的Glu是谷氨酸殘基，所述的Ser是絲氨酸殘基，所述的Thr是蘇氨酸殘基，所述的Arg是精氨酸殘基。2、一種制備權利要求1所述通式I化合物的方法，該方法包括(1)將L-色氨酸轉變為1,2,3,4-四氫咔啉羧酸；(2)將1,2,3,4-四氫咔啉羧酸轉變為咔啉羧酸節酯；(3)將1，2,3,4-四氫咔啉羧酸轉變成N-叔丁氧羰基-l，2,3,4-四氫咔啉羧酸；(4)將N-叔丁氧羰基-l,2,3,4-四氫咔啉羧酸和1,2,3,4-四氫咔啉羧酸芐酯縮合，生成N-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氫咔啉酰-1.2.3.4-四氫咔啉羧酸芐酯；(5)將N-叔丁氧羰基-l,2,3,4-四氫咔啉酰-1.2.3.4-四氫咔啉羧酸芐酯氫解，生成N-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氫咔啉酰-1.2.3.4-四氫咔啉羧酸；(6)將N-叔丁氧幾基-l,2，3,4-四氫咔啉酰-1.2.3.4-四氫咔啉羧酸和氨基酸芐酯縮合，生成N-叔丁氧羰基-l,2，3,4-四氫咔啉酰-1.2.3.4-四氫咔啉酰氨基酸芐酯；(7)將N-叔丁氧羰基-l，2,3,4-四氫咔啉酰-1.2.3.4-四氫咔啉酰氨基酸芐酯脫去叔丁氧羰基，即得。3、按照權利要求2的方法，其特征在于步驟(6)中所述的氨基酸芐酯選自Ile-OBzl、Gly-OBzl、Val-OBzl、Ala-OBzl、Phe-OBzl、Asp(OBzl)-OBzl、Glu(OBzl)-OBzl、Leu-OBzl、Lys(Z)-OBzl、Tyr-OBzl、Met-OBzl、Ser(Bzl)-OBzl、Trp-OBzl、Pro-OBzl、Thr(BZl)-OBzl、Arg(N02)-OBzl、Gln-OBzl、Asn-Obzl或His-Obzl。4、一種治療腫瘤的藥物組合物，由治療上有效量的權利要求1所述的通式I化合物和藥學上可接受的載體或輔料組成。5、權利要求1所述的通式I化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。全文摘要本發明公開了具有抗腫瘤活性的通式I化合物及其制備方法和應用，屬于生物醫藥領域。本發明采用S₁₈₀小鼠模型評價了本發明化合物8a-s的抗腫瘤活性，實驗結果表明，本發明化合物具有優秀的抗腫瘤活性，臨床上可作為抗腫瘤劑應用。文檔編號C07K5/08GK101591348SQ20081011385公開日2009年12月2日申請日期2008年5月30日優先權日2008年5月30日發明者周冬初,張建偉,彭師奇,明趙申請人:首都醫科大學