埃坡霉素衍生物的制備方法

專利名稱：埃坡霉素衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及通式II之埃坡霉素衍生物的制備方法。
背景技術：
H6fle等人在例如Angew. Chem.[應用化學]1996, 108, 1671-1673中描述了天然物質 埃坡霉素A (R =氫)和埃坡霉素B (R =甲基)的細胞毒性作用。
0OH 0
埃坡霉素A (R = H),埃坡霉素B (R = CH3)
與紫杉醇相比，由于對乳細胞系和腸細胞系的體外選擇性以及它們對P—糖蛋白形成多 抗性腫瘤系具有顯著更高的活性，以及優于紫杉醇的物理性質，例如水溶性高30倍， 該新結構的化合物類別對于研制治用于療惡性腫瘤的藥物是特別有利的。

發明內容
本發明的目的在于提供大量的新的Cl-C12-埃坡霉素組分，其可以用于合成各種埃 坡霉素及其衍生物，例如在以下文獻中描述的WO 9907692、 WO 0049020、 WO 0001333或DE 199210861。
本發明描述了通式I之Crd5-埃坡霉素片段的制備，<formula>formula see original document page 6</formula>
其中
Rla、 Rlb相同或不同并代表氫、CpCK)-垸基、芳基、(37-(:20-芳垸基，或一起代表-
(CH2)m基團，其中m-2、 3、 4或5， R2a、 R2b相同或不同并代表氫、d-ck)-烷基、C2-Ckj-稀基、02-0:10-炔基、芳基、
C7-C20-芳烷基或一起代表-(CH2)n基團，其中n-2、 3、 4或5，
R3代表氫、CpCK)-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，
R4a、 R4b相同或不同并代表氫、(^-(:10-烷基、芳基、0/-(:20-芳烷基，或一起代表-
(CH2)p基團，其中p-2、 3、 4或5， R5代表氫、q-CK)-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基， R6、 R7分別代表氫原子， 一起代表額外的鍵或者氧原子， G代表基團X:CR8、 二環或三環芳基，
R8代表氫、鹵素、C!-C2o-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，它們都可以是取代的， X代表氧原子、二個垸氧基OR23、直鏈或支鏈的C2-CK)-亞垸基-a,(o-二氧基、H/0R9 或基團CRlGRlI，其中
R23代表Ci-C20-烷基， R9代表氫或保護基PGX,
R10、 RU是相同或不同的并代表氫、Ci-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳垸基， 或RlO和Rl 1 —起與亞甲基碳原子代表5-至7-元碳環， R13代表CH2ORl3a、 CH2-Hal、 CHO、 C02R13b或COHal， RM代表氫、0Rl4a、 Hal或OS02R14b，Rl3a、 Rl4a代表氫、502-烷基、502-芳基、S02-芳垸基或一起代表-(CH2)。基團或一
起代表CRl5aRl5b基團， R13b、 Rl4b代表氫、q-C2o-燒基、芳基或q-C20-芳垸基，
Rl5a、 Rl5b相同或不同并代表氫、d-CK)-烷基、芳基、(:7《20-芳烷基，或一起代表-
(CH2)q基團， o代表2—4， q代表3 — 6，
R20代表OPG3、 NHR29或N3，
Z代表氧原子或H/ORl2，其中Rl2是氫或保護基PGZ， 包括所有的立體異構體以及它們的化合物，而且
Rl3和Rl4中的游離羥基可被醚化或酯化，Z和Rl3中的羰基可被縮酮化、轉化為 烯醇醚或被還原，以及R^和RM中的羥基可用堿轉化為鹽。
對于烷基Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 R3、 R4a、 R4b、 R5、 R8、 R10、 R11、 R13b、 R14b、 Rl5a、 Rl5b和R23，可以是具有1 一 10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己 基和癸基。
烷基Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 r3 、 R4a、 R4b、 R5、 r8、 r10、 r11、 R13b、 Rl4b、 Rl5a、 R15b和R23可以是全氟化的或者被1 — 5個鹵素原子、羥基、q-C4-烷 氧基或C6-Cu-芳基(其可被1一3個鹵素原子取代)取代。
對于芳基Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 R3、 R4a、 R4b、 R5、 R8、 R10、 R11、 R13b、 Rl4b、 Rl5a和Rl5b，可以是取代和未取代的碳環芳基或具有1個或者更多個雜原子的 雜環芳基，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、噠 嗪基、吡嗪基、喹啉基和噻唑基，它們可在一個或者多個位置處被以下基團取代鹵 素、OH、 O-烷基、C02H、 CO2-烷基、-NH2、 -N02、 -N3、 -CN、 C^-C2()-烷基、Q-C20-酰基、ChC20-酰基氧基。
Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 R3、 R4a、 R4b、 R5、 r8、 r10、 r11、 R13b、 R14b、 R15a
和Rl5b中的芳烷基可在環中包含最多14個、優選6—10個碳原子，并在垸基鏈中包含 l一8個、優選l一4個碳原子。對于芳烷基，例如可以是芐基、苯基乙基、萘基甲基、 萘基乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基和吡啶基丙基。這些環可在一個或者多個位置處被 以下基團取代鹵素、OH、 O-烷基、C02H、 C02-烷基、-N02、 -N3、 -CN、 C^-C^o-
烷基、C^-C20-酰基和CpC20-酰基氧基。對于烯基R2a和R2b，可以是具有1一10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中至少一 個C-C鍵被C=C鍵替換，例如丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、異戊烯基、新戊 烯基、庚烯基、庚二烯基、癸烯基或癸三烯基。
對于炔基R2a和R2b，可以是具有1一10個碳原子的直鏈或支鏈垸基，其中至少一 個C-C鍵被OC鍵替換，例如丙炔基、丁炔基、戊炔基、異戊炔基、庚炔基、庚二炔 基、癸炔基和癸三炔基。
優選的化合物如下，其中 Rla、 R化是相同的并代表Ci-C6-烷基，或者一起代表-(CH2)m基團，其中111=2、 3或
4，
R2a、 R2b是不同的并代表氫、d-C6-烷基、02-(:10-烯基、(32-<:10-炔基或C7-C20^ 烷基，
R5代表氫或q-C6-烷基， R8代表氫、鹵素或q-C6-烷基，
Rl5a、 Rl5b相同或不同并代表氫、d-C6-烷基、芳基、(37-(:20-芳烷基，或一起代表-
(CH2)q基團， q代表3 —6。
特別優選的是以下化合物，其中 Rla、 R化是相同的并代表CpC3-垸基，或者一起代表-(CH2)m基團，其中111 = 2、 3或 4，
R2a代表氫，
R2b代表q-C5-烷基、C2-C6-烯基或(:2-<:6-炔基，
R5代表氫或q-C3-烷基，
R6、 R7—起代表額外的鍵，
G代表基團X=CR8或二環芳基，
R8代表氫、氟、氯或Ci-C3-烷基，
X代表氧或基團CRlORll，
RlG代表氫，
RU代表芳基，
R13代表CH20R^a或C02R13b， Rl4代表ORl4a，Rl3a、 Rl4a—起代表CRl5aRl5b基團， Ri3b代表氫或CpC6-烷基，Rl5a、 Rl5b是相同的并代表d-C3-烷基，或一起代表-(CH2)q-基團，或者 Rl5a、 Rl5b是不同的并代表氫或芳基，q代表4或5， Z代表氧。新埃坡霉素衍生物的制備是基于三個部分片段A、 B和C的連接。它們的連接處示 于通式I'中。其中Rla'、 Rlb'、 R2a'、 R2b'、 r13'和r14'具有與Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 R13和r14相同的定義，并包括所有的立體異構體以及它們的混合物，而且Rl3和Rl4中的游離羥基可被醚化或酯化，A和Rl3中的羰基可被縮醛化、轉化為烯醇醚或被還原，以及A中的羥基可用堿轉化為鹽。B代表以下通式的C7-C12片段(埃坡霉素編號系統)A代表通式A_l的Cl-C6片段(埃坡霉素編號系統)wB腫R3a'、 R4a'、 R4b'和r5'具有與R3a、 r4和r5相同的定文，而且 V代表氧原子、二個垸氧基ORl7、直鏈或支鏈的C2-CK)-亞垸基-a，(0-二氧基、或 腦R16，W代表氧原子、二個烷氧基ORl9、直鏈或支鏈的C2-CK)-亞烷基-a，co-二氧基、或H/OR18，R16、 Rl8相互獨立地代表氫或保護基PGl， R17、 R19相互獨立地代表CtC20-烷基。C代表以下通式的C13-C15片段(埃坡霉素編號系統)c其中G'具有與通式I中G相同的定義，而且 R7'代表氫原子，R20'代表鹵素、N3、 NHR29、羥基、經保護的羥基0-PG3 、經保護的氨基 NR29pg3、任選被全氟化的q-CK)-烷基磺酰基氧基、任選被q-C4-烷基、硝基、氯或 溴取代的苯甲酰基氧基、NR29so2CH3基團、NR29C(=0)CH3基團或CH2-C(=0)-CH3 基團，R21代表羥基、鹵素、經保護的羥基OPG3、鹵化鱗基團PPh3+Hal_ (Ph =苯基； Hal = F、 Cl、 Br、 1)、膦酸酯基團P(0)(OQ)2 (Q = C^CK)-烷基或苯基)或氧化膦基團 P(0)Ph2(Ph-苯基)，R29代表氫或q-C6-烷基。對于烷基Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 R3、 R4a、 R4b、 R5、 R8、 R10、 R11、 R13b、 Rl4b、 Rl5a、 Rl5b、 R17、 r19、 R23和R29，可以是具有1—20個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚 基、己基和癸基。烷基Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 R3 、 R4a、 R4b、 r5、 r8、 r10、 r11、 R13b、 R14b、 R15a、 Rl5b、 R17、 R19、 R23和R29可以是全氟化的或者被1-5鹵原子、羥 基、Ci-C4-烷氧基或<:6-<:12-芳基(其可被1一3個鹵原子取代)取代。對于R"、 Rlb、 R2a、 R2b、 R3 、 R4a、 R4b、 r5 、 R8、 r10、 r11、 R13b、 Rl4b、 Rl5a和Rl5b，可以是取代和未取代的碳環芳基或具有I個或者更多個雜原子的 雜環芳基，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、噠 嗪基、吡嗪基、喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，它們可在一個或者多個位 置處被以下基團取代鹵素、OH、 O-烷基、C02H、 C02-烷基、-NH2、 -N02、 -N3、-CN、 CpC2o-烷基、q-C20-酰基或q-C2o-酰基氧基。對于二環和三環芳基G，可以是取代或未取代的碳環芳基或包含一個或多個雜原子 的雜環芳基，例如萘基、蒽基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹 啉基、苯并噁嗪基、苯并呋喃基、B引哚基、tl引唑基、喹喔啉基、四氫異喹啉基、四氫喹 啉基、噻吩并吡啶基、吡啶并吡啶基、苯并吡唑基、苯并三唑基、二氫吲哚基，它們可 在一個或者多個位置處被以下基團取代鹵素、OH、 O-烷基、C02H、 CO2-烷基、-NH2、 -N02、 -N3、 -CN、 CpC2(j-烷基、C^-C20-酰基或C^-C20-酰基氧基。Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 R3、 R4a、 R4b、 R5、 R8、 r10、 r11、 R13b、 R14b、 Rl5a和R15b中的芳烷基可在環中包含最多14個、優選6—IO個碳原子，并在烷基鏈 中包含l一8個、優選l一4個碳原子。對于芳烷基，例如可以是芐基、苯基乙基、萘基 甲基、萘基乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、和吡啶基丙基。這些環可在一個或者多個 位置處被以下基團取代鹵素、OH、 O-烷基、C02H、 C02-垸基、-N02、 -N3、 -CN、Ci-C20-垸基、CpC20-酰基或Ci-C20-酰基氧基。對于保護基PG的代表性例子，可以是垸基-和域芳基-取代的甲硅垸基、CVC20-垸基、可在環中另外包含氧原子的C4-C7-環烷基、芳基、C7-C20-芳烷基、q-C20-酰 基以及芳酰基。對于保護基PG中的烷基-、甲硅烷基-和酰基，它們可以是本領域技術人員已知 的。優選為可以容易地從相應烷基和甲硅垸基醚中斷裂的烷基或甲硅垸基，例如甲氧 基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、三甲基甲硅垸基、三乙 基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三異 丙基甲硅烷基、節基、對硝基芐基、和對甲氧基芐基以及烷基磺酰基和芳基磺酰基。對于酰基，例如可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、異丙酰基、戊酰基、丁酰基或苯甲酰 基，它們可被氨基和/或羥基取代。對于氨基保護基，本領域技術人員己知的基團都是合適的，例如是alloc、 boc、 Z、節基、f-moc、 troc、 stabase或benzostabase基團。酰基PG可包含l一20個碳原子，其中優選為甲酰基、乙酰基、丙酰基、異丙酰基 和戊酰基。由Rla和Rlb形成的亞烷基中的指數m優選代表L 2、 3或4。V、 W和X中有可能的C2-CK)-亞烷基-a，co-二氧基優選為亞乙基縮酮或新戊基縮酮基。部分片段A的制備通式A的部分片段(合成成分)可例如根據WO 99/07692或DE 101 64 592.9中所述 來制備。部分片段B的制備通式B的部分片段(合成成分)可例如根據WO 99/07692中所述來制備。部分片段C的制備通式C的部分片段(合成成分)可例如根據DE 197 51 200.3、 DE 199 07 480.1、 WO 99/07692和WO 00/01333中所述來制備。通式AB的部分片段Vab其中Rla'、 Rlb'、 R2a'、 R2b'、 R3'、 R4a'、 R4b'、 r5、 r13'、 r14'、 v和z具有如上所 述的定義，而PGl4代表氫原子或保護基PG，是由上述片段A和B根據合成路線1中 所示的方法得到的。合成路線l<formula>formula see original document page 13</formula>步驟aa(A + B^AB):其中w代表氧原子、以及v中任選存在的額外的羰基和/或v (h/ORl6)中任選存 在的額外的羥基經過保護的化合物B，任選在金屬鹵化物存在下，用通式A的羰基化合 物的烯醇化物進行烷基化。該烯醇化物是在低溫下通過強堿如二異丙基酰胺鋰或六甲基 二硅氮垸鋰的作用而產生的。通式ABC的部分片段(AB + C)<formula>formula see original document page 13</formula>其中Rla，、 Rlb，、 R2a，、 R2b，、 r3'、 R4a'、 R4b'、 r5'、 r6、 r7、 r13、 r14、 g和Z具有如上所述的定義，而PG"代表氫原子或保護基PG，是由上述片段AB和C根據合成 路線2中所示的方法得到的。AB C ABC步驟ac (AB + C ABC):其中R21代表鹵化鱗基團PPh3+Hal-(優選PPh3+I-)基或膦酸酯基或氧化膦基、 且任選存在的額外添加經過保護的化合物C，用合適的堿如n-丁基鋰、二異丙基酰胺 鋰、叔丁醇鉀、六甲基二硅氮烷鈉或鋰脫除質子，然后與其中V代表氧原子的化合物 AB反應。由此得到的片段ABC包含以下16元大環化合物的C1一C15的環碳原子，如相同申 請人的專利申請中所述，例如根據WO 99/07692、 WO 99/049154或WO 00/01333中所 述的方法，將它們轉化為所希望的目標化合物。因此，本發明還涉及通式II之埃坡霉素衍生物的制備方法，II其中A—K代表基團"O-C(O)、 -OCH2-、 -CH2C(=0)-、 -NR29-C(=0)-、 -NR29-S02-，而取 代基R13、 Rlb、 R2a、 R2b、 R3、 R4a、 R4b、 R5、 R6、 R7、 G、 OPG^PI Z具有如通式I中所 述的定義，其中根據本發明的方法得到的通式I化合物進行環化，形成通式II的化合物。通過在此描述的方法(A+B => AB + C ^ ABC)，近來可引入在合成上妹常昂貴的片 段C。其結果是，與連接順序C+B BC + A => ABC相比，所獲得的片段C的量減 少，這對于制備片段ABC而言是經濟且環保的。
具體實施方式
實施例1(3S，6R，7S，8S，12Z，15S)-4，4，8，12-四甲基-5-氧代-6-烯丙基-3，7，15-三-(叔丁基二甲基甲硅烷 基氧萄-15-(2-甲基苯并噻唑-5-基)沖五碳-12-烯酸實施例la(4S,4'R，5'S,6'S,10'RS)-4-(2，6-二甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-羥基-10-(叔丁基二苯基甲硅烷基 氧基)-H^—垸-2-基)-2,2-二甲基-l,3-二噁烷(A)和(4S,4'R，5'S,6'S，10'RS)-4-(2，6-二甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-羥基-10-(叔丁基二苯基甲硅烷基 氧基)H^—烷-2-基)-2,2-二甲基-l,3-二噁垸(B)13.8 ml 二異丙基胺在350 ml無水四氫呋喃中的溶液在一3(TC和無水氬氣氛下與 39.5 ml的2.5 M n-丁基鋰己烷溶液混合，攪拌30分鐘，并冷卻至一7(TC。在20分鐘 內，滴加22.6 g (94 mmol)類似于WO 99/07692、 WO 99049154和WO 00/01333中所述 的方法制備的(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-庚-6-烯-2-基)-2，2-二甲基-l,3-二噁垸在350 ml四氫 呋喃中的溶液，使其在2小時內加熱至一3(TC。接著再冷卻至一7(TC,與12.8g無水氯 化鋅在130 ml四氫呋喃中的溶液混合，并在15分鐘后，16.8 g (43.9 mmol)按照類似于 WO 99/07692、 WO 99049154和WO 00/01333中所述的方法制備的111(25,6118)-2-甲基-6-(叔丁基-二苯基甲硅烷基氧基)-庚醛在400 ml四氫呋喃中的溶液。在一70'C下再攪拌2.5 小時，傾倒在飽和的氯化銨溶液中，，并用乙酸乙酯萃取數次。合并的有機萃取液用水 和氯化銨溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并除去溶劑后的殘留物在硅膠上用由正己烷 和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離出19.8 g (31.8 mmol, 72%)標題化合物 A、 2.28 g (3.7 mmol, 8%)標題化合物B以及12.5 g的(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-庚-6-烯-2誦 基)-2,2-二甲基-l,3-二噁烷，它們都是無色油狀物。!H-NMR (CDC13) of A: 5 = 0.80 (3H)， 0.96-1.06 (16H), 1.10-1.74 (4H), 1.23 (3H)， 1.30(3H), 1.37 (3H), 1.57 (3H), 2.21 (1H)， 2.43 (1H)， 2.88 (1H), 3.32 (1H), 3.44 (1H)， 3.86 (2H), 3.97 (1H), 4.12 (2H)， 4.97 (1H)， 5.03 (1H), 5.70 (1H), 7.31-7.44 (6H), 7.64-7.70 (4H) ppm.H-NMR (CDC13) of B: 5 = 0.89-1.55 (36H), 1.66 (1H), 2.30 (1H)， 2.40 (1H), 2.66 (1H)，3.28 (1H), 3.51 (1H)， 3.78-417 (3H), 4.97 (1H), 5.03 (1H), 5,70 (1H), 7.32-7.46 (6H), 7.64-7.71 (4H) ppm.實施例lb(4S,4'R,5'S,6'S,10'RS)-4-(2,6-二甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-(2H-四氫吡喃-2-基氧基)-10-(叔丁 基二苯基甲硅垸基氧基)-十一烷-2-基)-2,2-二甲基-l,3-二噁垸19.7 g (31.7 mmol)根據實施例la制備的化合物A在500 ml無水二氯甲垸中的溶液 與40 ml的3,4-二氫-(2H)-吡喃和1.6 g的p-甲苯磺酸吡啶鎗鹽混合，并在23'C下攪拌2 天。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲垸萃取，而合并的有機萃取液在硫酸鈉 上干燥。過濾并除去溶劑后，殘留物在細硅膠上用由正己垸和乙酸乙酯組成的流動溶劑 進行色譜純制。分離得到22.0 g (31.1 mmol， 98%)無色油狀的標題化合物。lH-NMR (CDC13): S = 0.87-1.91 (42H)， 2.14-2.41 (IH)， 2.57 (1H)， 3.14-4.28 ,, 4.40-4.53 (1H), 4.90-5.05 (2H), 5.58-5.89 (1H), 7.31-7.45 (6H), 7.64-7.70 (4H) ppm.實施例lc(45,4'11,5'5,6'5,10']^)-4-(2,6-二甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-(211-四氫吡喃-2-基氧基)-10-羥基-i""一烷-2-基)-2,2-二甲基-l,3-二噁垸22.0 g (31.1 mmol)根據實施例lb制得的化合物在400 ml四氫呋喃中的溶液與62.3 ml的1 M四丁基氟化銨四氫呋喃溶液混合，并在80'C下攪拌12小時。將其傾倒在飽和 氯化鈉溶液中，用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取數次。合并的有機相在硫酸鈉上干燥， 在過濾和除去溶劑后得到的殘留物在細硅膠上用由正己垸和乙酸乙酯組成的流動溶劑進 行色譜純制。分離得到13.6 g (29.0 mmol, 93%)無色油狀的標題化合物。工H-NMR (CDCl3): S = 0.91-1.81 (34H)， 2.14-2.42 (1H), 2,58 (1H)， 3.15-3.46 (2H), 3.63-4.29 (6H)， 4.38-4.57 (1H), 4.89-5.06 (2H), 5.57-5.88 (1H) ppm.實施例ld(4S,4'R,5'S，6'S)-4-(2，6-二甲基-3，10-二氧代-4-烯丙基-5-(2H-四氫吡喃-2-基氧基)-i~一烷-2-基)-2,2-二甲基-l,3-二噁烷13.6 g (29.0 mmol)根據實施例lc制得的化合物在480 ml無水二氯甲垸中的溶液與 大約1 g分子篩(4A)、 6.06 g的N-甲基嗎啉-N-氧化物、以及400 mg的四丙基過鐐酸銨 混合，然后在23'C下攪拌18小時。蒸發濃縮，而殘留物在細硅膠上用由正己垸和乙酸 乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到11.6 g (24.9 mmol, 86%)無色油狀的標題 化合物。lH-NMR (CDC13): S = 0.91-1.83 (29H), 2.13 (3H), 2.05-2.63 (4H)， 3.15-4.02 (5H), 4.22 (1H), 4.40+4.51 (1H)， 4.90-5.05 (2H)， 5.57-5.88 (1H) ppm.實施例Ie(45,4'11,5'5,6'5,10'￡/2，13'5)-4-(2，6,10-三甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-(211-四氫吡喃-2-基氧基)-13-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-l 3-(叔丁基二甲基甲硅垸基氧基)-十三碳-10-烯-2-基)-2,2-二甲 基-l，3-二噁烷6.72 g類似于WO 99/07692、 WO 99049154和WO 00/01333中所述的方法制備的 [(3S)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-丙基]-三苯基碘化鱗在45 ml無水四氫呋喃中的溶液在O'C下與9.5 ml的1 M六甲基二硅氮垸鈉四氫呋喃溶液混 合，然后與3.0 g (6.43 mmol)根據實施例ld制得的化合物在45 ml四氫呋喃中的溶液混 合。在23'C下反應5小時，傾倒在飽和氯化銨溶液中，然后用乙酸乙酯萃取數次。合并 的有機萃取液用水和飽和氯化銨溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，在過濾和除去溶劑后得到 的殘留物在細硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到 4.25 g (5.52 mmol, 86%)無色油狀的標題化合物。!H-NMR (CDC13): S = -0.12 (3H)， 0.03 (3H), 0.88 (9H)， 0.82-2.65 (37H), 2.83 (3H), 3.14-4.29 (7H), 4.40-4.56 (1H), 4.73 (1H), 4.88-5.04 (2H), 5.15 (1H)， 5.58-5.89 (1H), 7.32 (1H), 7.72 (1H), 7.86 (1H) ppm.實施例lf(3S,6R,7S，8S,12E/Z，15S)-4，4,8，12-四甲基-5-氧代-6-烯丙基-15-(叔丁基二甲基甲硅垸基氧 基)-15-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-十五碳-12-烯-l,3，7-三醇10.3 g (13.4 mmol)根據實施例le制得的化合物在270 ml乙醇中的溶液與5.33 g的 p-甲苯磺酸單水合物混合，并在23'C下攪拌5小時。蒸發濃縮，殘留物放入二氯甲垸 中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，并在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物未 經純制就進一步反應。實施例lg(3S,6R,7S，8S，12E/Z,15S)-4，4,8，12-四甲基-6-烯丙基-l,3,7，15-四-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧 基)-15-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-十五碳-12-烯-5-酮根據實施例lf制得的粗產物(最多13.4 mmol)在340 ml無水二氯甲烷中的溶液在0 。C下與20.8 ml的2，6-二甲基吡啶、20.2 ml三氟甲垸磺酸-(叔丁基二甲基甲硅烷基酯)混 合，并在0—23'C下攪拌4小時。用1 M鹽酸洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，并 在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后，殘留物在細硅膠上用由正己垸和乙酸乙酯組成的 流動溶劑進行色譜純制。分離得到12.0 g (12.1 mmol, 91%)無色油狀的標題化合物。丄H隱NMR (CDC13): S = -0.13-0.08 (24H), 0.88 (36H)， 0.89-1.67 (19H)， 1.91 (2H), 2.19-2,52 (4H), 2.83 (3H), 3.13 (1H)， 3.49-3.71 (2H)， 3.75 (1H)， 3.85 (1H), 4.74 (1H)， 4.92 (1H), 4.98 (1H)， 5.15 (1H), 5.75 (1H)， 7.32 (1H), 7.73 (1H), 7.86 (lH)ppm.實施例lh(3S,6R,7S,8S，12E/Z，15S)-4,4，8，12-四甲基-6-烯丙基-l-羥基-3，7，15-三-(叔丁基二甲基甲硅 烷基氧基)-15-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-十五碳-12-烯-5-酮12.0 g (12.1 mmol)根據實施例lg制得的化合物在由205 ml二氯甲垸和100 ml甲醇 組成的混合物中的溶液在0'C下與2.68 g的外消旋樟腦-10-磺酸混合，并在0'C下攪拌3 小時。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取，然后合并的有機萃取液在硫 酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后，殘留物在細硅膠上用由正己垸和乙酸乙酯組成的流動 溶劑進行色譜純制。分離得到9.07 g (10.4 mmol, 86%)無色油狀的標題化合物。lH-NMR (CDC13): 5 = -0.13 (3H), 0.01-0.11 (15H), 0.80-0.95 (30H), 0.99-1.68 (13H), 1.48+1.65 (3H), 1.86-2.00 (3H), 2.20-2.52 (4H), 2.83 (3H)， 3.12 (1H)， 3.65 (2H), 3.77 (1H)， 4.03 (1H), 4.74 (1H), 4.91-5.03 (2H), 5.16 (1H), 5.75 (1H), 7.32 (1H), 7.73 (1H)， 7.86 (1H) ppm.實施例li(3S，6R,7S,8S,12E/Z，15S)-4,4,8,12-四甲基-5-氧代-6-烯丙基-3,7，15-三-(叔丁基二甲基甲硅 烷基氧基)-15-(2-甲基苯并噻唑-5-萄-十五碳-12-烯醛1.81 ml草酰氯在95 ml無水二氯甲烷中的溶液在一7(TC下與2.94 ml二甲基亞砜在 10 ml二氯甲垸中的溶液混合，并在IO分鐘后與9.07 g (10.4 mmol)根據實施例lh制得 的化合物在95ml二氯甲烷中的溶液混合。在一70'C下攪拌30分鐘，與9.2ml的三乙胺 混合，并在一2(TC下攪拌30分鐘。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲垸萃 取，而合并的有機萃取液在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后，殘留物在細硅膠上用由 己烷和乙酸乙酯組成的溶劑混合物進行色譜純制。分離得到8.83 g (10.1 mmol, 97%)淡 黃色油狀的標題化合物。實施例lk(3S,6R，7S,8S，12Z，15S)-4,4,8,12-四甲基-5-氧代-6-烯丙基-3,7,15-三-(叔丁基二甲基甲硅垸 基氧基)-15-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-十五碳-12-烯酸(A)和(3S,6R,7S，8S, 12E， 15S)-4，4，8， 12-四甲基-5-氧代-6-烯丙基-3，7,15-三-(叔丁基二甲基甲硅烷 基氧基)-15-(2-甲基苯并噻唑-5-基)沖五碳-12-烯酸(B)8.83 g (10.1 mmol)根據實施例li制得的化合物在由310 ml叔丁醇、235 ml四氫呋 喃和78 ml水組成的混合物中的溶液在O'C下與4.41 g磷酸二氫鈉單水合物、70 ml的2-甲基-2-丁烯、和7.5 g亞氯酸鈉混合，然后在O'C下攪拌1小時。將其傾倒在飽和硫大 硫酸鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，而合并的有機萃取液在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶 劑后，殘留物在細硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到3.86 g (4.34 mmol, 43%)標題化合物A以及3.96 g (4.46 mmol， 44%)標題化合物B，它們都是無色油狀物。lH-NMR (CDCl3)， A: S - -0.12 (3H)， -0.03 (3H), 0,00 (3H), 0.07 (6H)， 0.15 (3H), 0.85-0.90 (27H), 0.96 (3H), 1.03-1.95 (4H), 1.06 (3H)， 1.18 (3H)，.73 (3H)， 1.74-1.95 (3H), 2.22-2.60 (7H), 2.83 (3H), 3.20 (1H), 3.66 (1H), 4.46 (1H), 4.79 (1H), 4.93 (1H), 4.99 (1H)， 5.29 (1H), 5,71 (1H)， 7.47 (1H), 7,75 (1H), 8.28 (1H) ppm.!H陽NMR (CDCl3), B: 5 = -0.10 (3H), 0.01卿,0.06 ,， 0.12 (3H), 0.16 ,， 0.89(3卿,1.00-1.48 (5H)， l.U (3H)， I.2I (3H)， 1.34 (3H), 1.76-2.03 (2H), 2.25-2.64 ,, 2.84 (3H)， 3.24 (1H)， 3.80 (1H), 4.35 (1H)， 4.67 (1H), 4.93-5.04 (2H), 5.12 (iH), 5.76 (1H)， 7.46 (1H), 7.75 (1H), 7.82 (1H) ppm.實施例2(3S，6R^7S，8S，12Z，15S)-4，4，8，12-四甲基-5-氧代-6-烯丙基-3，7，15-三-(叔丁基二甲基甲硅烷 基氧基)-15-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-十五碳-12-烯酸實施例2a(2S)-2-甲基-6-氧代-庚醇20 g (87.6 mmol)的根據類似于DE 197 51 200.3中描述的方法制得的(23)-2-甲基-6-氧代-庚烷-l-(四氫吡喃-2-基氧基)在400 ml無水乙醇中的溶液與8.33 g的p-甲苯磺酸單 水合物混合，并在23'C下攪拌2.5小時。蒸發濃縮，殘留物放入二氯甲垸中，用飽和碳 酸氫鈉溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在細硅膠上用由正 己烷和乙酸乙酯組成的混合物進行色譜純制。分離得到10.6 g (73.5 mmol, 83.9%)無色 油狀的標題化合物。iH-NMR (CDCl3): S - 0.93 (3H)， 1.13 (1H), 1.41 (1H), 1.48-1.76 (4H)， 2.14 (3H), 2.45 (2H),3.48(2H) ppm.實施例2b2-甲基-2-((2S)-2-甲基小羥基-戊-5-基)-l,3-二氧戊環10.6 g (73.5 mmol)根據實施例2a制得的化合物在550 ml無水甲苯中的溶液與50 ml乙二醇和催化量的p-甲苯磺酸單水合物混合，然后在水分離器中回流3小時。冷卻 后，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，并在硫酸鈉上千燥。過濾并除去 溶劑后得到的殘留物在細硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的混合物進行色譜純制。分 離得到11.6 g (61.6 mmol， 83.8%)無色油狀的標題化合物。!H-NMR (CDC!3): S = 0.92 (3H), l.2 (1H), 1.31 (3H)，.32-〗.69 (5H), 3.42 (2H)， 3.50 (2H)， 3.93 , ppm.實施例2c2-甲基-2《2S)-2-甲基-1 -氧代-戊-5-基)-1,3-二氧戊環在無水氬氣氛下將3.63 ml草酰氯在200 ml 二氯甲烷中的溶液冷卻至一7(TC，與 5.92 ml 二甲基亞砜在20 ml 二氯甲烷中的溶液混合，并在10分鐘后，滴加5.0 g (26.6 mmol)根據實施例2b制得的化合物在200 ml 二氯甲垸中的溶液。45分鐘后，與18.3 ml 三乙胺混合，并使其在1小時內升溫至0°C。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸 鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物放入少量的乙醚中，在Celite上過濾并蒸發 濃縮。分離得到5.1 g (最多26.2 mmol)淡黃色油狀的標題化合物，其未經純制即進一步 反應。lH-NMR (CDC13)，經純制的分析樣品S = 1.09 (3H), 1.30 (3H), 1,32-1.77 (6H)， 2.34 (1H)， 3.92 (4H), 9.61 (1H) ppm.實施例2d(45,4'11,5'5,6'5,10'115)-4-[2,6-二甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-羥基-9-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-壬烷-2-基]-2，2-二甲基-l,3-二噁垸(A)以及(45,4'5,5'11,6'5,10'115)-4-[2，6-二甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-羥基-9-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-壬烷-2-基]-2，2-二甲基-l,3-二噁烷(B)使9.71 ml二異丙基胺在200 ml無水四氫呋喃中的溶液在一30'C和無水氬氣氛下與 27.7 ml的2.5 M n-丁基鋰正己烷溶液混合，攪拌30分鐘，然后冷卻至—70'C。 20分鐘 內，滴加15.96 g (66.4 mmol)根據類似于WO 99/07692、 WO 99049154和WO 00/01333 中所述的方法制備的(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-庚-6-烯-2-基)-2，2-二甲基-l,3-二噁烷在200 ml 四氫呋喃中的溶液，并使其在2小時內升溫至一3(TC。再冷卻至一70'C，與9.04g無水 氯化鋅在92 ml四氫呋喃中的溶液混合，并在15分鐘后滴加5.1 g (最多26.2 mmol)根據 實施例2c制得的化合物在240 ml四氫呋喃中的溶液。在一7CTC再攪拌2小時，傾倒在 飽和氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取數次。合并的有機萃取液用水和飽和氯化鈉溶液 洗滌，在硫酸鈉上干燥，在過濾和除去溶劑后得到的殘留物在細硅膠上用由正己垸和乙 酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到8.22 g (19.3 mmol, 73.5%)標題化合物 A、 0.706 g (1.65 mmol， 6.3%)標題化合物B和10.2 g的(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-庚-6-烯-2-基)-2,2-二甲基-l,3-二噁垸，它們都是無色油狀物。iH-NMR (CDC13)， A: S = 0.87 (3H), 0.96 (3H)， 1.10 (1H)， 1.23 (3H), 1.31 (6H), 1.37(3H), 1.22-1.40 (2H)， 1.43-1.84 (6H)， 2.23 (1H), 2.43 (1H), 2.94 (1H), 3.34 (1H), 3.48 (1H), 3.81-4.01 (6H), 4.13 (1H), 4.97 (1H)， 5.03 (1H), 5.71 (1H) ppm.iH-NMR (CDC13), B: S = 0.88 (1H), 0.97 (3H), 1.07 (3H), 1.16 (3H), 1.31 (6H)， 1.40(3H)， 1.08-1.75 (8H), 2.32 (1H)， 2.42 (1H), 2.69 (1H), 3.31 (1H), 3.56 (1H)， 3.81-4.00 (6H)， 4.08 (1H), 4.98 (1H), 5.04 (1H), 5.72 (1H) ppm.實施例2e(3S,6R,7S,8S)-4，4,8-三甲基-5-氧代-十三垸-l,3,7-三醇6.78 g (15.9 mmol)根據實施例2d制得的化合物A在由200 ml乙醇和50 ml水組成 的混合物中的溶液與6.7g的p-甲苯磺酸單水合物混合，并在23'C下攪拌4小時。與飽 和碳酸氫鈉溶液混合，用二氯甲烷萃取，而合并的有機萃取液在硫酸鈉上干燥。過濾并 除去溶劑后得到的殘留物未經純制即進一步反應。分離得到5.8 g (最多15.9 mmol)無色 油狀的標題化合物。!H國畫R (CDC13): S = 0.91 (3H)， 1.06 (3H)， 1.14 (1H)， 1.21 (3H), 1.48 (1H), 1.57-1.74(4H)， 2.13 (3H), 2.26 (1H), 2.39-2.56 (4H), 2.92 (1H), 3.28 (1H)， 3.32 (1H)， 3.41 (1H), 3.72 (1H), 3.81-3.94 (2H)， 4.04 (1H)， 4.99 (1H), 5.05 (1H)， 5.70 (1H) ppm.實施例2f(3S,6R,7S,8S)-4,4,8-三甲基-l,3,7-三-(叔丁基二甲基甲硅垸基氧基)-十三烷-5-酮5.8 g (最多15.9 mmol)根據實施例2e制得的化合物在240 ml 二氯甲垸中的溶液在-70。C和無水氬氣氛下與22 ml的2,6-二甲基吡啶、21.7 ml三氟甲烷磺酸-叔丁基二甲基 甲硅烷基酯混合，并在15小時內，使其升溫至23°C。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液 中，用二氯甲烷萃取合并的有機萃取液用IN鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗漆，并在硫酸 鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在細硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流 動溶劑進行色譜純制。分離得到4.77 g (6.96 mmol, 43.8%)標題化合物以及4.37 g由甲 硅烷基烯醇醚標題化合物組成的異構體混合物，其在四氫呋喃中用四丁基氟化銨處理可 轉化為標題化合物。丄H-NMR (CDC13): S = 0.01-0.10 (18H), 0.89 (27H), 0.95 (3H), 1.05 (3H), 1.09 (1H)，1.20 (3H), 1.33-1.76 (6H), 2.14 (3H), 2.26 (1H)， 2.35-2.50 (3H), 3.13 (1H), 3.55 (1H), 3.65 (1H), 3.76 (1H)， 3.86 (1H), 4.94 (1H), 4.99 (1H), 5.75 (1H) ppm.實施例2g(3S,6R,7S,8S，12E/Z,15S)-4，4,8,12-四甲基-6-烯丙基-l，3,7,15-四-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧 基)-15-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-十五碳-12-烯-5-酮7.2 g按照類似于WO 99/07692、 WO 99049154和WO 00/01333中所述的方法制備 的[(3S)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-3-(叔丁基二甲基甲硅垸基氧基)-丙基]-三苯基碘化鱗在 50 ml無水四氫呋喃中的溶液在O'C下與10.2 ml的1 M六甲基二硅氮烷鈉之四氫呋喃溶液混合，然后與4.73 g (6.90 mmol)根據實施例2f制得的化合物在50 ml四氫呋喃中的 溶液混合。使其在23'C下反應5小時，傾倒在飽和氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取數 次。合并的有機萃取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，在過濾和除去溶 劑后得到的殘留物在細硅膠上用由正己垸和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分 離得到6.18 g (6.25 mmol， 90.6%)無色油狀的標題化合物。1H-NMR (CDC13): S = -0.13-0.08 (24H), 0.88 (36H), 0.89-1.67 (19H), 1.91 (2H)， 2.19-2.52 (4H), 2.83 (3H), 3.13 (1H), 3.49-3.71 (2H)， 3.75 (1H), 3.85 (1H)， 4.74 (1H), 4.92 (1H), 4.98 (1H), 5.15 (1H)， 5.75 (1H), 7.32 (1H)， 7.73 (1H), 7,86 (1H) ppm.類似于實施例1制備以下的AB片段實施例3:Sum: C13H2403 C24H3202Si C37H5805Si Mol: 228.32380.62 610.94Sum: C18H34O5 Mol: 330.46實施例4:Sum: C24H3402S C36H5605Si C40H62O6SiMol: 382.62 596.92 667.02Sum: C25H4606 C25H44O6 Mol: 442.64 440.62實施例5:Sum: C24H3402Si C18H2603 C42H60O5Si Mol: 382.62 290.42 659.00C31H50O6 C31H48。6Mol: 757.14 518.74 516.72實施例6:Sum: C^H3203Si C24H3402Si C42H6605Si2 Mol: 324.53 382.62 707.15Sum: C47H7406Si2 C28H4806 C28H4606Mol: 791.26 489.68 478.6G實施例7:Sum: C12H2203 C24H3202Si Mol: 214.30 380.60Sum: C36H5405Si C41H6206Si C25H4406 C25H4206 Mol:594.91 679.03 440.62 438.61由此制得的AB成分的甲基酮化合物接著可與各種C成分的Wittig鹽結合并轉化為 特別優選的活性成分(4S,7R，8S,9S, 13Z, 16S(E》-4,8-二羥基-5，5,7,9， 13-五甲基-16-[ 1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(4S,7R,8S,9S, 13Z,16S(E))-4,8- 二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-l-甲基-乙烯基]-5,5,7,9,13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-l-甲基-乙烯基]-4,8- 二羥基-5,5,7,9,13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(lS,3S(E),7S，10R，llS，12S,16R)-7,ll-二羥基-8，8，10，12,16匿五甲基-3隱[l-甲基-2-(2-甲基-噻 唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮(lS,3S(E),7S,10R,llS，12S,16R)-7，ll-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-l-甲基-乙烯基]陽 8,8，10,12,16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮(1S,3 S(E),7S, 1 OR, 11S， 12S, 16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1 -甲基-乙烯基]-7,11 -二羥基-8,8,10，12,16-五甲基-4,17-二氧雜-二環[14.1.0]十七垸-5,9-二酮(48,711,85,95，132，165(￡))-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S,7R,8S,9S, 13Z， 16S(E))-4,8-二羥基-l 6-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1 -甲基-乙烯基]-7-乙基-5,5，9,13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮 ' (4S，7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-l-甲基-乙烯基]-4,8-二羥基-7-乙 基-5,5，9,13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(lS,3S(E)，7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-二羥基-10-乙基-8,8,12，16-四甲基-3-[l-甲基-2-(2-甲 基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮(15，38(￡)，75，1011,115,125,1611)-7,11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-10-乙基-8,8,12,16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(1 S，3S(E)，7S， 1 OR, 11S， 12S， 16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-l -甲基-乙烯基]-7,11 -二羥基-10-乙基-8,8,12,16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]-十七烷-5,9-二酮(4S,7R，8S,9S,13Z,16S(Z)M,8-二羥基-5，5,7,9,13-五甲基-16-[l-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙 烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(45,711,85,95,132,165(2》-4,8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-5，5,7,9,13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(4S，7R,8S,9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-卜氟-乙烯基]-4,8- 二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(18,38(2),75,1011，115,125,1611)-7,11-二羥基-8，8,10,12,16-五甲基-3-[1陽氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4， 17-二氧雜-二環[14.1.0]十七垸-5,9-二酮(15,35(2),75，1011,113,125,1611)-7,11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-8，8,10， 12,16-五甲基-4,17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮(18,33(2),73，1011,113，125,1611)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z,16S(Z))-4,8-二羥基-5,5,7，9,13-五甲基-16-[l-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)陽乙 烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(45,711,88,98，132,168(2))-4,8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-5，5，7,9,13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-l-氯-乙烯基]-4,8- 二羥基-5，5,7,9,13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(15,35(2),75，1011,113，125,1611)-7,11-二羥基-8,8,10,12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]4,17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮(15,35(2)，75,1011,118，123，1611)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-8，8,10,12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮(15,35(2)，78，1011,115,125,1611)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7,11-二羥基-8,8,10,12， 16-五甲基-4,17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(43,711,85,98，132,165(2))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9,13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(45，711，83,95，132，165(2))-4,8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7-乙基-5,5,9,13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(43,711,88,95,132,165(2))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5,9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(lS，3S(Z),7S,10R，US,12S,16R)國7,ll-二羥基國10-乙基-8,8，12,16-四甲基-3-[l陽氟-2-(2-甲基誦 噻唑_4-基)-乙烯基]-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮(15,35(2),75,1011,115，125,1611)-7,11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-10-乙基-8,8，12，16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]-十七垸-5,9-二酮(15，33(2),73，1011,115,125，1611)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7,11-二羥基-10-乙基-8，8,12,16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14.1.0]-十七烷-5,9-二酮(48，711,88,95,132,168(2))-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9,13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-萄-乙烯萄-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(48,7仗,85,95，132,1650>4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7-乙基-5,5,9,13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(45,711，83,95，132,163(2))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑4-基)-1-氯-乙烯基]-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9,13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(15，38(2),75，10尺，115，125，1611)-7,11-二羥基-10-乙基-8,8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑_4-基)-乙烯基]-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮(lS，3S(Z),7S,10R,llS，12S,16R)-7,ll-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-l-氯-乙烯基]-10陽 乙基-8，8，12，16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]-十七垸-5,9-二酮(15,330，78，1011,118，125,1611)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7,11-二羥基-10-乙基-8,8，12,16-四甲基4,17-二氧雜-二環[14.1.0]-十七烷-5,9-二酮 (4S，7R,8S,9S，13Z，16S(E))-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-16-[l-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]誦 氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(15,35(￡)，78,1011,115，125,1610-7，11-二羥基-8，8,10,12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4,17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z,16S(E))-4,8-二羥基-7-乙基-5，5,9，13-四甲基-16-[l-甲基誦2-(2-卩比啶基)-乙 烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(1S,3 S(E),7S， 10R， 11 S, 12S, 16R)-7， 11 -二羥基-10-乙基-8,8， 12， 16-四甲基-3隱[1 -甲基-2-(2隱吡啶 基)-乙烯基]-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮(4S,7R，8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-二羥基-5，5,7,9,13-五甲基-16-[l-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧 雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(lS,3S(Z),7S,10R,llS,12S，16R)-7,ll-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基陽3-[l-氟-2-(2-吡啶基)-乙 烯基]-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z,16S(Z))-4,8-二羥基-5，5,7,9,13-五甲基-16-[l-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧 雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(lS,3S(Z)，7S，10R,llS,12S，16R)-7，ll-二羥基-8，8,10,12，16-五甲基-3-[l-氯-2國(2-吡啶基)-乙 烯基]-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮(4S，7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-二羥基-7-乙基-5，5,9,13-四甲基-16-[l-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯 基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(lS，3S(Z),7S，10R,llS,12S,16R)-7,ll-二羥基-10-乙基隱8,8,12,16-四甲基-3-[l-氟-2-(2-吡啶 基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮(4S，7R,8S，9S,13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5,5,9,13-四甲基-16-[l-氯-2-(2-卩比啶基)-乙烯 基]-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(1S,3S(Z),7S，10R，llS,12S,16R)-7,ll-二羥基-10-乙基-8,8，12,16-四甲基-3陽[l-氯-2-(2-吡啶 基)-乙烯萄-4，I7-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮(45,711,83,95,132，165(￡))-4,8-二羥基-5,5,7,9,13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(4S,7R，8S，9S,13Z,16S(E))-4，8- 二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-l-甲基-乙烯基]-5,5,7，9,13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-16-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1 -甲基-乙烯基]-4，8- 二羥基-5，5，7,9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(lS,3S(E),7S，10R，llS,12S,16R)-7,H-二羥基-8,8,10，12，16-五甲基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噁 唑-4-基)-乙烯基]-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮(18，35(￡),78,1011，118,125，1611)-7,11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-8,8,10,12,16-五甲基-4,17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮(13，35(￡)，75，1011,115,128，1611)-3-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-8,8,10， 12， 16-五甲基-4， 17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮(45,711，88,93，132，165(￡))-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9,13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(48,711,83,98,132,163(￡))-4,8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7-乙基-5,5,9,13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S,7R，8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-l-甲基-乙烯基]-4,8-二羥基-7-乙 基-5,5,9,13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(lS,3S(E),7S，10R,llS,12S,16R)-7,ll-二羥基隱10-乙基-8,8,12,16墨四甲基-3-[l-甲基-2-(2-甲 基_噁唑_4-基)-乙烯基]-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮(18,33(￡),78,1011,115,125,1611)-7,11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-10-乙基-8,8,12,16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]-十七烷-5,9-二酮(1S,3 S(E)，7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1 -甲基-乙烯基]-7,11 -二羥基-10-乙基-8,8，12,16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]-十七烷-5，9-二酮(4S,7R，8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-二羥基-5,5,7,9,13-五甲基-16-[l-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(48,711,85,93,132,165(2))-4,8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-5,5,7，9，13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(4S,7R,8S,9S，13Z， 16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-l-氟-乙烯基]-4，8- 二羥基-5,5,7,9,13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(15，35(2)，75，1011,115,125,1611)-7,11-二羥基-8，8，10,12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基H，17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮(13,38(2)，75,1011,115,123,1611)-7,11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-8，8,10,12,16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5，9-二酮(13,33(2)，73，1011,115,125，1611)-3-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10,12,16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z》-4,8-二羥基-5,5，7,9,13-五甲基-16-[l-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)陽乙 烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S,7R,8S,9S， 13Z, 163(2))國4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1 -氯-乙烯基]-5,5，7，9， 13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(4S,7R,8S，9S，13Z,16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-l-氯-乙烯基]-4，8- 二羥基-5,5，7,9,13-五甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(18，33(2)，75，1011,113,123，1611)陽7,11-二羥基-8,8,10,12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮(15,33(2)，78,1011,115,123,1611)-7,11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基〗-8,8,10,12,16-五甲基-4,7-二氧雜-二環[14.1.0]十七垸-5，9-二酮(18,35(2)，73，1011,113，125，1611)-3-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7,1卜二羥基-8,8，10,12,16-五甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮(48,711,85，95,132,165(2))-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9,13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(45，711，83,95，132,168(2))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7-乙基-5,5,9,13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(45,711,85,93，132,165(2))-16-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4,8-二羥基-7-乙基-5,5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(15,35(2)，75，1011,118,123，1611)-7,11-二羥基-10-乙基-8,8,12,16國四甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑_4_基)_乙烯基]_4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5，9-二酮(15,33(2),75,1011,115,123，1611)-7,11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-10-乙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]-十七烷-5,9-二酮(15,33(2)，73，1011，115，123，1611)-3-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7,11-二羥基-10-乙基-8,8,12,16-四甲基-4， 17-二氧雜-二環[14.1.0]-十七烷-5,9-二酮 (45，711,88,95,132,165(2》-4,8-二羥基-7-乙基-5，5,9,13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(45,711,83,95，132,165(2))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑"4-基)-1-氯-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(45,711,85,93,132,165(2))-16-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9,13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(13，38(2),75,1011,113,123,1610-7，11-二羥基-10-乙基-8,8,12,16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑_4_基)_乙烯基卜4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5，9-二酮(18,33(2),73，1011,115,125,1611)-7,11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-10-乙基-8,8,12,16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]-十七烷-5,9-二酮(15,35(2),75，1011，113,128,1611)-3-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7,11-二羥基-10-乙基-8,8，12,16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]-十七烷-5,9-二酮 (48,711,85，95,132,168(￡))-4,8-二羥基-5,5，7，9，13-五甲基-16-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(4S,7R,8S，9S，13Z,16S(E》4,8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-5,5，7,9,13-五甲 基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(4S,7R,8S，9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4,8-二羥基-5，5,7,9,13-五 甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(15,33(￡),75，1011,115,125,1611)-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5，9-二酮(lS，3S(E)，7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-8，8,10,12,16-五甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮(1S,3S(E),7S,10R,1 lS,12S,16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7,11- 二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮(4S,7R,8S,9S,13Z，16S(E))-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9,13-四甲基-16-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙 烯基]-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(4S,7R，8S，9S, 13Z, 165(￡》-4,8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7-乙基-5,5,9,13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(4S,7R，8S,9S, 13Z, 16S(E))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，8- 二羥基-7-乙基-5,5，9,13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(13,35(￡),78，1011,115,125,1611)-7，11-二羥基-10-乙基-8,8,12,16-四甲基-3-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮(13,38(￡),75，1011,115,123，1611)-7,11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-10-乙基-8,8，12，16-四甲基4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5，9-二酮(lS，3S(E),7S，10R,llS,12S,16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7，ll-二羥基-10-乙 基-8,8,12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5，9-二酮(4S，7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-二羥基-5,5,7,9,13-五甲基-16-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環 十六碳-13-烯-2,6-二酮(15，33(￡),75,1011,115,123,1611)-7,11-二羥基-8，8，10，12，16隱五甲基-3-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4， 17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮(4S,7R,8S,9S, 13Z, 165(￡))-4，8-二羥基-7-乙基-5,5,9,13-四甲基-16-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]陽氧 雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(lS,3S(E)，7S,10R,llS，12S，16R)-7,ll-二羥基-10-乙基-8,8,12，16-四甲基-3-[2-(2-吡啶基)-乙 烯基]-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9_二酮(4S,7R，8S，9S,13Z,16S)-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環十 六碳-13-烯-2，6-二酮(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-5,5,7,9,13-五甲基-氧雜環 十六碳-13-烯-2,6-二酮(4S,7艮8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-5,5,7,9,13-五甲基-氧雜 環十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S,3S,7S,10R,11S,12S，16R)-7,1 l-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-7，ll-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8,10，12,16-五甲 基-4,17-二氧雜-二環[14.1.0]十七垸-5,9-二酮(lS，3S，7S，10R,llS,12S,16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-7，ll-二羥基-8,8,10,12,16-五甲 基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9,13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧 雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(45,711,83,95,132,165)-4,8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-乙基-5,5,9,13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(4S,7R，8S,9S,13Z,16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-4,8-二羥基-7-乙基-5，5，9,13-四甲 基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(15，35,75,1011,115，125，1611)-7,11-二羥基-10-乙基-8,8,12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮(15,38,78,1011,113,123,1611)-7,11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-乙基-8,8,12,16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮(1S,3S,7S,10R,1 lS,12S,16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11- 二羥基-10-乙基-8,8,12，16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮(4S,7R，8S,9S,13Z,16S)-4，8-二羥基-7-丙基-5,5,9,13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧 雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮(45,711,83,95,132,168)-4,8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丙基-5,5,9,13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R,8S，9S,13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丙基-5，5,9,13-四甲 基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(15，35，75,1011,115,125,16]1)-7,11-二羥基-10-丙基-8,8,12,16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮
(15,35,75，1011,115,123,1610-7,11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丙基-8，8，12,16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮
(1S,3S,7S,10R,1 lS,12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-7,11- 二羥基-10-丙基-8,8,12,16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5，9-二酮
(4S,7R,8S，9S,13Z,16S)-4，8-二羥基-7-丁基-5,5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧 雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(45，711,85，95,132,165)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丁基-5,5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-4,8-二羥基-7-丁基-5,5,9,13-四甲 基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(15,35，78,1011,115，125,1611)-7,11-二羥基-10-丁基-8,8，12,16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮
(18,35,75，1011,118，123,1611)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丁基-8,8,12,16-四甲基-4， 17-二氧雜-二環[14.1.0]十七垸-5,9-二酮
(1S,3S,7S，10R,1 lS,12S,16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-7,11- 二羥基-10- 丁基-8,8,12,16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮
(45,711，85，95，132,165)-4,8-二羥基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(4S,7R，8S,9S,13Z,16S)-4,8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5隱基)-7-烯丙基墨5,5,9，13-四甲 基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(4S,7R,8S，9S，13Z,16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-4,8-二羥基-7-烯丙基-5,5,9,13-四甲 基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(lS,3S,7S，10FUlS,12S，16R)-7,ll-二羥基-10-烯丙基-8,8,12,16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻 唑_5-基)-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮
(1S,3S,7S,10R，11S,12S,16R)-7,11- 二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-烯丙基-8，8,12,16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮
(15，35,75，1011，115，125，1611)-3-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-烯丙基-8,8，12,16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮
(45,711,85，95，132，165)-4,8-二羥基-7-丙-2-炔基-5,5,9,13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-萄-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丙-2-炔基-5，5，9,13-四 甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(45，711,83,95,132,165)-16-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-4,8-二羥基-7-丙-2-炔基-5,5,9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-二羥基-10-丙-2-炔基-8,8,12,16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻 唑-5-基)-4,17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮
(13,33，73，1011,115，125,1611)-7,11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丙-2-炔基-8，8,12,16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮
(18,35,73,101^,115，125，1611)-3-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-7,11陽二羥基-10-丙-2-炔基-8,8,12,16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5，9-二酮
(45,711,85，98,132，165)-4,8-二羥基-7-丁-3-烯基-5,5,9,13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S,7R,8S，9S,13Z,16S)-4,8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丁-3-烯基-5,5,9，13-四 甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(48,711,85,95,132，168)-16-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-4,8-二羥基-7-丁-3-烯基-5,5，9,13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(lS,3S,7S,10R，llS，12S,16R)-7，ll-二羥基-10-丁-3-烯基-8，8,12,16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻 唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5，9-二酮
(18，35,75,1011,115,128，1611)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丁-3-烯基-8,8,12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮
(13,35,75，101^,115，125,1611)-3-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-7,11-二羥基-10-丁-3-烯基-8，8,12,16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮
(45,711，85,98，132，165)-4，8-二羥基-7-丁-3-炔基-5,5，9,13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(4S，7R,8S，9S,13Z，16S)-4,8-二羥基隱16陽(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丁-3-炔基-5,5,9,13隱四 甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(45，711，83,98,132,165)-16-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁-3-炔基-5，5,9,13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(lS,3S，7S,10R，llS,12S,16R)-7,ll-二羥基-10-丁-3-炔基-8，8，12,16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻 唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮
(1S,3S,7S， 10R， 11 S, 12S， 16R)-7,11 - 二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10- 丁 -3-炔基-8,8， 12,16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮
(15,35,75,1011，115，125,1611)-3-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁-3-炔基-8，8,12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮(4S,7R,8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環十 六碳-13-烯-2,6-二酮
(4S，7R,8S,9S，13Z，16S)-4,8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-5,5,7,9,13-五甲基-氧雜環 十六碳-13-烯-2,6-二酮
(4S，7R，8S，9S，13Z,16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-4,8-二羥基-5,5,7,9,13-五甲基-氧雜 環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(15,35,78，1011,118,125,1611)-7，11-二羥基-8,8，10,12,16-五甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮
(lS，3S,7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-8,8,10,12,16-五甲 基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮
(lS,3S,7S,10R,llS，12S,16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-7,ll-二羥基-8,8,10，12,16-五甲 基-4,17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮
(4S,7R,8S,9S,13Z，16S)-4，8-二羥基-7-乙基-5，5,9,I3-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧 雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(45，711,85,95,132，165>4,8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(4S,7R,8S，9S,13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9，13-四甲 基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(18,35，75，10民115,123,1611)-7,11-二羥基-10-乙基-8,8,12,16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮
(15,35,73，1011，115,125,1611)-7,11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-乙基-8，8,12,16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5，9-二酮
(1S,3S,7S,10R，1 lS,12S,16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-7,11- 二羥基-10-乙基-8，8,12,16-四甲基4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5，9-二酮
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4，8-二羥基-7-丙基-5,5,9,13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧 雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(45,711，83，95，132，165)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丙基-5,5，9，13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(4S，7R,8S，9S,13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丙基-5，5，9,13-四甲 基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(18,35,78，1011，115，123,1611)-7,11-二羥基-10-丙基-8，8,12,16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基H， 17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮
(15，35，75,1011,113,125,1611)-7,11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5，9-二酮(1S,3S,7S，10R,1 lS,12S,16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-7,11- 二羥基-10-丙基-8,8,12,16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮
(4S,7R,8S，9S，13Z，16S)-4,8陽二羥基-7-丁基陽5,5,9,13陽四甲基-16陽(2-甲基-苯并噁唑-5-基)陽氧 雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S,7R,8S，9S,13Z,16S)-4,8國二羥基陽16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丁基-5,5,9，13國四甲基誦 氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁基-5，5,9,13-四甲 基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(15,38，73，1011，115,125,1611)-7,11-二羥基墨10國丁基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮
(15,33,78,1011,115,123，1611)-7,11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丁基-8,8,12,16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮
(1S,3S，7S， 1 OR, 11 S, 12S， 16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-7， 11 - 二羥基-10- 丁基-8，8,12，16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5，9-二酮
(45,711,85，93，132,168)-4,8-二羥基-7-烯丙基-5,5，9,13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(4S,7R,8S,9S，13Z,16S)-4,8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-烯丙基-5,5,9,13-四甲 基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(4S,7R,8S，9S，13Z,16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-4,8-二羥基-7-烯丙基-5,5,9,13-四甲 基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(1S,3S,7S，10R,11S,12S,16R)-7,1 l-二羥基-10-烯丙基-8,8,12,16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁 唑-5-基)-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮
(1S,3S,7S,10R，11S,12S,16R)-7,11- 二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-烯丙基-8,8,12,16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5，9-二酮
(15,33,75,1011,115,125,1611)-3-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-烯丙基-8，8,12，16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮
(45,711,88,93，132，165)-4,8-二羥基-7-丙-2-炔基-5，5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-萄-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(4S，7R，8S，9S，13Z,16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丙-2-炔基-5,5，9，13-四 甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(45,7尺,85,95,132，165)-16-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-4,8-二羥基-7-丙-2-炔基-5,5，9,13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(lS,3S,7S,10R,llS,12S，16R)-7，ll-二羥基-10-丙-2-炔基-8，8，12,16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁 唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮200810109472.5
說明書第32/32頁
(13,35，73,10艮115，125,1611)-7,11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丙-2-炔基-8,8,12,16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮
(15，35,75,1011,118，125,1611)-3-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基>7,11-二羥基-10-丙-2-炔基-8,8,12,16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5，9-二酮
(43，7民85，98，132，165)-4，8-二羥基-7-丁-3-烯基-5，5，9,13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環十六碳-B-烯-2，6-二酮
(4S,7R，8S，9S,13Z，16S)-4,8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丁-3-烯基-5，5,9，13-四 甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(45,7民85,98，132,163)-16-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁-3-烯基-5,5，9,13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(lS,3S,7S,10R,llS，12S，16R)-7，ll-二羥基-10-丁-3-烯基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁 唑-5-基)-4,17-二氧雜-二環[14.1.0]十七垸-5,9-二酮
(1S,3S,7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16R)-7,11 - 二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10- 丁 -3-烯基-8,8,12，16-四甲基4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七烷-5,9-二酮
(15,33,75,1011,115,125，1611)-3-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁-3-烯基-8,8，12，16-四甲基-4,17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮
(4S，7R，8S,9S, 13Z， 16S)-4,8-二羥基-7-丁-3-炔基-5,5,9， 13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丁-3-炔基-5,5，9,13-四 甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2,6-二酮
(48，711，85，95,132，165)-16-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-4,8-二羥基-7-丁-3-炔基-5,5,9,13-四甲基-氧雜環十六碳-13-烯-2，6-二酮
(lS,3S，7S,10R,llS，12S，16R)-7,ll-二羥基-10-丁-3-炔基-8,8,12,16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁 唑-5-基)-4,17-二氧雜-二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮
(1S,3S,7S,10R,11S，12S,16R)-7,11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丁-3-炔基-8,8,12,16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮
(15，35，75,1011,115，125,1611)-3-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-7,11-二羥基-10-丁-3-炔基-8,8,12,16-四甲基-4，17-二氧雜-二環[14丄0]十七垸-5,9-二酮
權利要求
1、制備通式II的埃坡霉素衍生物的方法，該方法包括對以下通式I的埃坡霉素前體產物進行環化反應，上述兩式中A-K代表基團-O-C(＝O)、-OCH2-、-CH2C(＝O)-、-NR29-C(＝O)-或-NR29-SO2-，R1a、R1b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)m-基團，其中m＝2、3、4或5，R2a、R2b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)n-基團，其中n＝2、3、4或5，R3代表氫、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，R4a、R4b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)p-基團，其中p＝2、3、4或5，R5代表氫、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，R6、R7分別代表氫原子，一起代表額外的鍵或者氧原子，G代表基團X＝CR8-、二環或三環芳基，R8代表氫、鹵素、C1-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，它們任選是取代的，X代表氧原子、二個烷氧基OR23、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α，ω-二氧基、H/OR9或基團CR10R11，其中R23代表C1-C20-烷基，R9代表氫或保護基，R10、R11是相同或不同的并代表氫、C1-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，或R10和R11與亞甲基碳原子一起代表5-至7-元碳環，R13代表CH2OR13a、CH2-Hal、CHO、CO2R13b或COHal，R14代表氫、OR14a、Hal或OSO2R14b，R13a、R14a代表氫、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2-芳烷基或一起代表-(CH2)o-基團或一起代表CR15aR15b基團，R13b、R14b代表氫、C1-C20-烷基、芳基或C1-C20-芳烷基，R15a、R15b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)q-基團，o代表2-4，q代表3-6，R20代表OPG3、NHR29或N3，其中PG3代表保護基，而R29代表氫或C1-C6-烷基，Z代表氧原子或H/OR12，其中R12是氫或保護基，PG2代表保護基，其立體異構體或其混合物，而且R13和R14中的游離羥基任選被醚化或酯化，Z和R13中的羰基任選被縮酮化、轉化為烯醇醚或被還原，以及R13和R14中的羥基任選用堿轉化為鹽。
II該方法包括對以下通式I的埃坡霉素前體產物進行環化反應，上述兩式中A—K代表基團"0-C(-0)、 -OCH2-、 -CH2C(=0)-、陽順29-0(=0)-或^1129-502-， Rla、 Rlb相同或不同并代表氫、d-C^o-烷基、芳基、C7-C2o-芳垸基，或一起代表陽 (CH2)m-基團，其中m-2、 3、 4或5，R2a、 R2b相同或不同并代表氫、d-CK)-烷基、〔2-(:10-烯基、(22-<:10-炔基、芳基、C7-C20-芳垸基，或一起代表-(CH2)n-基團，其中11 = 2、 3、 4或5， R3代表氫、CpCK)-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，R4a、 R4b相同或不同并代表氫、d-CK)-烷基、芳基、<:7《20-芳烷基，或一起代表-(CH2)p-基團，其中p-2、 3、 4或5, R5代表氫、q-CK)-垸基、芳基或C7-C20-芳垸基， R6、 R7分別代表氫原子， 一起代表額外的鍵或者氧原子， G代表基團X-CR8-、 二環或三環芳基，R8代表氫、鹵素、q-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，它們任選是取代的， X代表氧原子、二個烷氧基OR23、直鏈或支鏈的C2-CK)-亞垸基-a,(o-二氧基、H/OR9 或基團CRlGRll，其中R23代表Ci-C20-垸基，R9代表氫或保護基，R10、 RU是相同或不同的并代表氫、Ci-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳垸基， 或RlO和Rll與亞甲基碳原子一起代表5-至7-元碳環， r13代表CH20R133、 CH2-Hal、 CHO、 C02Rl3b或C0Hal，RM代表氫、OR14a、 Hal或OS02R1413，Rl3a、 Rl4a代表氫、S02-烷基、S02-芳基、S02-芳烷基或一起代表-(CH2)o-基團或一起代表CRi5aR"b基團， R。b、 Rl4b代表氧、CpC2o-院基、芳基或d-C20-芳烷基，Rl5a、 Rl5b相同或不同并代表氫、d-CK)-烷基、芳基、<:7-(:20-芳垸基，或一起代表-(CH2)q-基團， o代表2—4， q代表3 — 6，R20代表OPG3、 NHR"或N3，其中PG3代表保護基，而R"代表氫或CpC6-烷基， Z代表氧原子或H/ORl2，其中Rl2是氫或保護基，PG2代表保護基，其立體異構體或其混合物，而且Rl3和Rl4中的游離羥基任選被醚化 或酯化，Z和Rl3中的羰基任選被縮酮化、轉化為烯醇醚或被還原，以及RU和R"中 的羥基任選用堿轉化為鹽。
2、 根據權利要求1所述的方法，其中Rla、 Rlb是相同的并代表d-C6-烷基，或一起代表-(CH2)m-基團，其中111 = 2、 3或4，R2a、 R2b是不同的并代表氫、d-C6-垸基、<:2-(:10-烯基、<32-<:10-炔基或C7-C20^ 烷基，R5代表氫、CpC6-垸基， R8代表氫、鹵素、q-C6-烷基，Rl5a、 Rl5b相同或不同并代表氫、d-C6-烷基、芳基、<37-<:20-芳垸基，或一起代表-(CH2)q-基團， q代表3—6。
3、 根據權利要求1所述的方法，其中Rla、 R化是相同的并代表q-C3-垸基，或一起代表-(CH2)m-基團，其中01 = 2、 3或 4，R2a代表氫，R2b代表q-C5-烷基、C2-C6-烯基或02-<:6-炔基， R5代表氫或q-C3-烷基， R6、 R7—起代表額外的鍵， G代表基團X:CR8-或二環芳基，R8代表氫、氟、氯或cn:3-垸基，X代表氧或基團CRlGRll，RiG代表氫，RU代表芳基，R13代表CH20R^a或C02R13b， Rl4代表ORl4a，Rl3a、 Rl4a—起代表cRl5aRl5b基團， R。b代表氫或CpC6-烷基，Rl5a、 Rl5b是相同的并代表q-C3-烷基，或一起代表-(CH2)q-基團，或者 Rl5a、 Rl5b是不同的并代表氫或芳基， q代表4或5， Z代表氧。
全文摘要
本發明描述了通式II之埃坡霉素衍生物的制備方法。
文檔編號C07C45/67GK101293819SQ20081010947
公開日2008年10月29日 申請日期2004年6月19日 優先權日2003年7月3日
發明者烏爾里希·克拉爾, 沃爾夫岡·施韋德, 維爾納·斯庫巴拉, 貝恩德·布赫曼 申請人:拜耳先靈醫藥股份有限公司