專利名稱：L-刀豆氨酸的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種L-刀豆氨酸的合成方法。
背景技術：
一些L-刀豆氨酸的合成工藝已被公知，這從文獻Bioorganic Chemistry, 1986， 14:157 162中得到闡述。分別以氨基保護的L-蛋氨酸 和L-高絲氨酸為原料，得到中間體N-芐氧羰基-L-高絲氨酸內酯，水解后 以丙基或芐基對羧基進行保護，在低溫下與對甲苯磺酰氯反應得到 L-2-[(芐氧羰基)氨基]-4- (P-甲磺酰基)丁酸丙酯，再與苯并異羥基肟酸 反應得到L-2-[(芐氧羰基)氨基]-4-(苯甲酰胺氧基)丁酸丙脂，再進行水 解得到L-副刀豆氨酸，L-副刀豆氨酸形成銅鹽后與氰胺反應得到L-刀豆氨 酸，總產率在35 41%。該方法反應條件苛刻，產率低。還有就是直接從刀 豆中提取L-刀豆氨酸如文獻《化學試劑》，1982， 192 193、 Anal Biochem， 1977， 77: 149 151所描述。該方法存在步驟繁瑣，提取時間長等問題，不 適宜工業化。
發明內容
本發明的目的是提供一種L-刀豆氨酸的合成方法，該方法步驟簡便， 反應時間短，產率高，適宜工業化生產。
本發明是這樣來實現的，其方法步驟為
1、將N-Cbz-L-蛋氨酸在碘乙酰胺為內酯化劑和L為引發劑存在下反 應，再在酸性條件下回流。此反應N-芐氧羰基-L-蛋氨酸與碘乙酰胺的配比為1: 1 2摩爾，更優選1:1 1.2摩爾，120. 01 0. 02g，反應溫度38 70 。C，優選在40 60。C反應，反應時間62 80小時，優選70 72小時。
2、 將步驟l中得到的產物在堿性條件下發生水解后，與鹵化物混合， 避光反應。堿性條件優選無機強堿如NaOH，卣化物優選丙基溴、芐氯，反 應時間40 50小時，反應溫度20 6(TC。后再經調ra值、洗滌、減壓蒸熘、 干燥等過程得到L-2-(芐氧羰基)氨基_4-羥基丁酸丙脂。
3、 將步驟2中得到產物溶于溶劑中與一定濃度的PBr3與溶劑組成的溶 液微沸4~8 h,經過洗滌、減壓蒸餾等提純后得到L-2-(芐氧羰基)氨基 -4-溴代丁酸丙脂。
4、 將步驟3中得到產物與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺在有機堿的堿性條件 下，DMF溶劑中，在60 10(TC，，反應8 12小時，反應液溶于碎冰中析出 固體，將所得固體在鹽酸/乙醇中回流，再在鹽酸中回流，旋去溶液得到L-副刀豆氨酸鹽酸鹽，溶于熱的乙醇溶液，冷卻析出晶體，醇洗得到L-副刀 豆氨酸。
5、 將L-副刀豆氨酸和氧化銅作用，生成其銅鹽溶液，NaOH調節溶液 PH至9，與氨氰在催化劑催化下于25 50。C反應40 60小時，向溶液中通入 H2S氣體5 10分鐘，經過濾，蒸發濃縮。水/乙醇重結晶，析出晶體，乙醇 洗滌，過濾得到L-刀豆氨酸。
本發明所述的溶劑為二氯甲烷，PBr3的二氯甲烷溶液濃度為0. 5mol/L。
本發明所述的有機堿為三乙胺。
本發明所述的催化劑為ZnCl2。
本發明的技術效果是步驟簡便，反應提取時間短，產率高，適宜工業化生產。
具體實施方式
本發明將通過以下實施例，作進一步的說明。 實施例
1、 將N-芐氧羰基-L-蛋氨酸和碘乙酰胺按摩爾量配比為1: 1， 12的重
量為0.01g 0.02g，加入三口燒瓶中，并加入溶劑乙醇-水(l:l)， 50。C反應 72h。加入O. lmol/L的檸檬酸溶液，105'C恒溫回流4h。回流液用乙酸乙酯 萃取，用0.5mol/L HC1，水，飽和NaCl洗滌，無水化2304干燥，真空旋轉 蒸發除溶劑，粗品溶于乙酸乙酯/己烷(3:2,V/V)溶液，放入冰箱中過夜， 析出大量結晶，抽濾，干燥，得到白色針狀晶體N-Cbz-L-高絲氨酸內酯。
2、 將N-Cbz-L-高絲氨酸內酯溶于乙醇中，并加入2 mol/LNaOH溶液 29'C磁力攪拌45min，后旋轉蒸發除去溶劑，真空干燥。將干燥后的粘稠物 溶于DMF (無水MgS04干燥)中，避光下滴加丙基溴并攪拌，其中N-Cbz-L-高絲氨酸內酯與丙基溴的摩爾配比為1: 1.25， 60。C避光反應40h。乙酸 乙酯稀釋，水，飽和NaHC03、飽和NaCl洗滌，無水N&S04干燥，過濾，蒸 溶劑，將得到無色液體過柱(乙酸乙酯正己垸二3:2，V/V)，得無色油狀液， 冰箱中過夜凝固成白色凝固物，乙酸乙酯-正己垸(3:2)重結晶得到白色 晶體。
3、 上步產物加入裝有溫度計、恒壓滴液漏斗、球形冷凝管的三口燒瓶 中，并加入CH2Cl2溶劑1。溶液升溫到30°C，在劇烈攪拌下慢速滴加 0.5Lmol/LPBr3的CH2Cl2溶液，溶液微沸反應5 h得到橙黃色液體，乙酸乙 酯萃取，飽和NaHC03、飽和NaCl洗滌，無水^2504干燥，過濾后蒸除乙酸乙酯，得到黃色透明液體。
4、 N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，溶于DMF加熱3(T4(rC并攪拌，加入上部產 物，邊攪拌邊滴加三乙胺，溶液立即變紅棕色，滴加完畢反應液升溫到80 "C后攪拌反應約10 h。冷卻反應液至室溫，過濾，將紅棕色濾液倒入適量 碎冰中，析出固體，攪拌至冰融化，過濾，水洗，干燥得到白灰色固體， 將所得固體溶于乙醇-HC1 (1: 1)溶液中回流4h,脫除保護基，所得溶液 用旋轉蒸發儀旋干溶劑，再加入5 mol/LHCl溶液回流6h，旋干溶劑。所得 剩余物溶于蒸餾水后，乙醚萃取，收集萃取液蒸去溶劑，得到副刀豆氨酸 鹽酸鹽，干燥。將副刀豆氨酸鹽酸鹽溶于熱無水乙醇中，慢速加入無水三 乙胺調節溶液PH至7，有大量白色晶體從液相中析出。將析出的晶體無水 乙醇洗滌2次，真空干燥，得到白色晶體。
5、將L-副刀豆氨酸和Cu0溶于水后升溫到IO(TC攪拌3-5分鐘。后將混合 物在45。C劇烈攪拌2h，過濾，用lmol/LNaOH調節濾液PH至9，向溶液中 加入含氰胺和ZnCl2的水溶液，反應液在45'C下攪拌48h。反應結束后向溶 液中通入H2S氣體大約6min，使溶液中的金屬離子形成硫化物沉淀析出， 過濾除掉固體，得到黃色澄清過濾液，木炭脫色后，真空旋轉蒸發進行濃 縮，對濃縮液用水/乙醇(1: 1)進行結晶和重結晶得到L-刀豆氨酸，或溶 于鹽酸溶液后緩慢加入三乙胺調節溶液PH為8 9，析出白色晶體，乙醇洗 滌，得到L-刀豆氨酸。
權利要求
1. 一種L-刀豆氨酸的合成方法，其特征是方法步驟如下(1)將N-Cbz-L-蛋氨酸在碘乙酰胺為內酯化劑和在I2為引發劑存在下反應，反應溫度40~60℃，反應時間70~72小時，檸檬酸酸性條件回流4小時；(2)將步聚1中得到的產物用NaOH處理后，除水，與羧基保護劑在溶劑DMF中50~80℃避光反應40~50小時，減壓蒸餾除溶劑，然后用乙酸乙酯稀釋，水，飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，過柱，得無色油狀液，冰箱中過夜凝固成白色凝固物，乙酸乙酯-正己烷重結晶得到白色晶體；(3)將步聚2中得到的產物溶于溶劑中與一定濃度的PBr3與溶劑組成的溶液微沸反應4~8h，經過洗滌、減壓蒸餾等提純后得到L-2-(芐氧羰基)氨基-對-溴代丁酸丙脂；(4)將步驟3中得到產物與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺在有機堿的堿性條件下，DMF溶劑中，60~100℃，反應8~12小時，反應液溶于碎冰中析出固體，將所得固體在鹽酸/乙醇中回流，再在鹽酸中回流，旋去溶液得到L-副刀豆氨酸鹽酸鹽，溶于熱乙醇溶液，冷卻析出晶體，醇洗得到L-副刀豆氨酸；(5)將L-副刀豆氨酸和氧化銅作用生成其銅鹽溶液，NaOH調節溶液PH至9，與氰胺在催化劑催化下25~50℃反應40~60小時，向溶液中通入H2S氣體5~10分鐘，經過濾，蒸發濃縮，水/乙醇重結晶，析出晶體，乙醇洗滌，過濾得到L-刀豆氨酸。
2、 根據權利要求書1所述的L-刀豆氨酸的合成方法，其特征是N-芐 氧羰基-L-蛋氨酸和碘乙酰胺按1:1-1. 2摩爾配比。
3、 根據權利要求書1所述的L-刀豆氨酸的合成方法，其特征是溶劑為 二氯甲烷，PBr3的二氯甲烷溶液濃度為0. 5mol/L
4、 根據權利要求書1所述的L-刀豆氨酸的合成方法，其特征是催化劑 為ZnCl2。
全文摘要
一種L-刀豆氨酸的合成方法，以N-Cbz-L-蛋氨酸為起始原料經內酯化、羧基保護、鹵化、烷氧基胺化、胍基化等反應合成L-刀豆氨酸。本發明的技術效果是步驟簡便，反應提取時間短，產率高，適宜工業化生產。
文檔編號C07C291/00GK101284804SQ200810106820
公開日2008年10月15日 申請日期2008年4月25日 優先權日2008年4月25日
發明者張小林, 胡延雷, 艷 高 申請人:南昌大學