2,4－二取代噻唑啉衍生物及其制備方法與應用的制作方法

專利名稱：：2,4－二取代噻唑啉衍生物及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及2，4一二取代噻唑啉衍生物及其制備方法與應用。技術背景噻唑啉環是具有重要生理活性的結構單位。已經有一些噻唑啉化合物被合成出來用于農業上殺蟲、殺螨、殺線蟲和殺菌等用途，且對植物及生態環境毒性低，具有環保、環境友好的特點。但現有技術中這些化合物在應用的各種領域中作用水平和/或作用持續時間并不完全令人滿意，特別是當殺某些生物或在低施用濃度下使用的時候。因此急需開發活性高、持續時間長和作用范圍廣的植物殺蟲殺菌劑。已有結構類型一般為噻唑啉的2—位為不同取代基的苯基、4一位為帶有取代基的苯基或烷基(參見EP-A-0345775和EP-A-0432661;W0-A-97/06153;W0-A-93/24470和W0-A-95、04726)。
發明內容本發明的目的是提供具有殺菌作用的新的2，4—二取代噻唑啉衍生物及其制備方法。本發明所提供的2，4一二取代噻唑啉衍生物，結構如式(I)所示式(I)其中Ri為2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-吲哚基或3-吲哚基；R2為甲基、異丙基、異丁基、芐基或苯基。本發明所提供的制備式(I)所示2，4—二取代噻唑啉衍生物的方法，是將式(II)所示的酰氯與式(III)所示的氨基醇反應，得到式(IV)所示的酰胺；然后將式(IV)所示的酰胺進行環化反應，即得到式(I)所示的化合物；其中R'為2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-吲哚基或3-吲哚基；R2為甲基、異丙基、異丁基、芐基或苯基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(II)式(III)式(IV)。所述的2，4一二取代噻唑啉衍生物藥學上可接受的鹽也屬于本發明的保護范圍。本發明所提供的2，4一二取代噻唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽或含有它們中任何一種的藥物組合物可用于制備植物病害殺菌劑。所述植物病害由真菌引起。所述真菌為下述九個屬中的至少一個屬絲核菌、疫霉菌、核盤菌、腐霉菌、褐孢霉、鐮刀菌、梨孢菌、擬莖點霉和大莖點菌。本發明的再一個目的是提供一種植物殺菌劑。本發明所提供的殺菌劑，它的活性成分為式(I)所示2，4—二取代噻唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。所述殺菌劑可用于防治由下述九個屬中至少一個屬引起的植物病害絲核菌、疫霉菌、核盤菌、腐霉菌、褐孢霉、鐮刀菌、梨孢菌、擬莖點霉和大莖點菌。其中，所述絲核菌具體為立枯絲核菌(Rhizoctoniasolaniktihn);所述疫霉菌具體可為寄生疫霉(PhytophthoraparasiticaDast);所述核盤菌具體可為油菜核盤菌(Sclerotiniasclerotiorum(Lib)deBary);所述腐霉菌具體可為瓜果腐霉菌(Pythiumaphanidermatum);所述褐孢霉具體可為(Fulviafulva(Cooke)Cif,);所述的鐮刀菌具體可為尖鐮刀斷FusariumoxysporumSchl.f.sp.Vasinfectum(Atk).Snyd&Hans,.);所述的梨孢菌具體可為稻梨孢(PyriculariaoryzaeCav.);所述擬莖點霉具體可為天門冬擬莖點霉(Phomopsisasparagi(Sacc.)Bubak);所述大莖點菌具體可為輪紋大莖點菌(MacrophomakawatsukaiHara)。所述殺菌劑可以按需要加工成任何可接受的劑型。例如可以是懸浮劑、水乳劑、可濕性粉劑、乳油、(水分散)粒齊u。其中，優選劑型為乳油和可濕性粉齊u。本發明的2，4一二取代噻唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽的幾種劑型的配制方法舉例如下懸浮劑的配制常用配方中活性組分含量為5%-35%。以水為介質，將原藥、水分散劑、助懸劑和抗凍劑等加入磨砂機中，進行研磨，制成懸浮劑。可濕性粉劑的配制按配方要求，將原藥、各種表面活性劑及固體稀釋劑等充分混合，經超細粉碎后，即得到預定含量的可濕性粉劑產品。為制備適于噴灑用的可濕性粉劑，也可將原藥和研細的固體粉末如粘土、無機硅酸鹽、碳酸鹽以及潤濕劑、粘合劑和/或分散劑組成混合物。乳油的配制按配方要求將有效成分溶于有機溶劑中，并添加乳化劑和其它助劑加工制成。溶劑可采用甲苯、二甲苯、甲醇等，在需要時也含有共溶劑；其它助劑，包括穩定劑、滲透劑和腐蝕抑制劑等。生物活性實驗表明，式(I)所示2，4—二取代噻唑啉衍生物(CAU-FB系列化合物)對各種真菌均有一定的抑制作用，尤其是CAU-FBll在50mg/L濃度下對寄生疫霉、油菜核盤菌和天門冬擬莖點霉顯示出100%的抑制率。具體實施方式下述實施例中所用的呋喃一2—羧酸及其它雜環羧酸均購于阿法埃莎化學有限公司(呋喃一2—羧酸，噻吩一2—羧酸，吡咯一2—羧酸，H引噪一2—羧酸，吲哚一3—羧酸的商品號分別為A11454,A12514,L13756，A18690,A12634)，所用的丙氨醇及其它氨基醇從上海瀚鴻化工科技有限公司購得。實例l、2-呋喃基-4-甲基-噻唑啉(CAU-FB-1)的合成在50mL圓底燒瓶中加入U2g(10mmo1)呋喃—2_羧酸和2mLSOCl2，回流4小時，旋轉蒸發儀減壓蒸去過量S0C12，不須進一步純化，得到呋喃一2-酰氯，然后加入10mLCH2Cl2待用。在裝有干燥管的100mL三口瓶中加入50mL二氯甲烷、4mL三乙胺(Et3N)禾卩0.72g(lOmmol)丙氨醇，冰浴冷卻至0。C，不斷快速攪拌下30min內滴加上述呋喃一2—酰氯的二氯甲垸溶液，滴畢室溫攪拌4小時，旋轉蒸發儀除去溶劑，得到N—(1—甲基—2—羥基)乙基—2—呋喃酰胺；然后加入50mL甲苯、5mL三乙胺(Et3N)及3.33g(15mmol)五硫化二磷，回流6小時，冷卻，傾出上層清液，乙酸乙酯洗滌二次，合并有機層，濃縮，柱層析(洗脫液為體積比為10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液)得到油狀物即為2-呋喃基-4-甲基-噻唑啉1.2g,收率72%。表1中其它化合物的制備方法，與實施例1的合成方法相似，投料比與實施例l中相同，僅將10mmol丙氨醇替換為10mmoL的其它氨基醇如纈氨醇，亮氨醇，苯丙氨醇和苯苷氨醇外，其它方法與實施例l相同。表1部分目標化合物的理化性質<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>_表2部分目標化合物的光譜數據<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>43025,2920,1599，1494，1453,1424，1079,1049,886，832,741，7007.44-7.40(m,2H),7.34隱7.20(m，5H),7.06~7.03(m，1H),4.86(m,1H)，3.45扁3.27(m，2H),3.16(dd，1H)，2.80(dd，1H)3022,1612，1562，1492，1453,1259，1014,976,873，720,6987,56(m，1H)，7.38陽7.26(m，5H),7.01畫6.99(m,1H)，6.52-6.5l(m,1H),5.90(t,1H),3.78(dd，1H),3.31(dd,1H).2967,2925,1600,1518,1425,1298,927,876,838,7107.44-7.41(m,2H)，7.07-7,04(m,lH),4.764.64(m，lH),3.54(dd,lH),3.07(dd,1H),l,45~1.43(d，3H).2960,2870,1606，1425，1235,1050,1021,881,843,713.7.40(m,2H),7.05~7.02(m,1H),4.43~4.35(m,1H),3.40(dd，1H)，3.17(dd,1H)，2.2l(m，1H)，1.08(d,3H)，l.OO(d,3H).2960,2871，1606，1425,1235,1051，1022，881,843，742.7.40(m,2H),7.03(dd,1H),4.60(m,1H),3.49(dd，1H),3.05(dd,1H),1.83(m,2H),1.48(m,1H),1.03(dd,CH3),0.98(dd,CH3).93025,2920,1599,1494,1453,1079,1049，886,832,741,700.7.44-7.40(m,2H),7.34-7.20(m,5H),7.06-7.03(m,1H)，4.90~4.81(m,1H),3.45-3.27(m,2H),3.16(dd，1H),2.80(dd,1H).101600,453,1424，1237,1049,1017,843,770，749,669.7.50陽7.20(m,7H),7.05(m,1H),5.70(t，1H)，3.80(dd，1H)，3.31(1H,dd).113075,2969,1600,1518,1422,1340,1253,1103，1031,937,802,737.9.97(s,1H),7.63(q,1H)，7.33-7.21(m,2H),7.10(m，1H),6.93(d，1H)，4.81-4.69(m,1H),3.56(dd,1H),3.07(dd，1H),1.40(d,3H).<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例2、化合物CAU-FB系列乳油制劑的配制在100mL容量瓶中加入化合物CAU-FB-ll10mg,用含質量百分含量為12%乳化劑(乳化劑為聚氧化烯基垸基芳基醚)，質量百分含量為1%滲透劑(滲透劑為磺酸烷基芳酯)的二甲苯溶液溶解，然后再用上述二甲苯溶液定容，即得到含化合物CAU-FB-ll0.01%的乳油制劑。實施例3、CAU-FB系列化合物的抗真菌活性測定實驗方法采用離體生長速率測定法。抑菌藥液實驗中CAU-FB1-15各個化合物分別用丙酮配制成濃度為5000mg/L的抑菌溶液。菌種立枯絲核菌(Rhizoctoniasolanikiihn)、寄生疫霉(PhytophthomparasiticaDast)、油菜核盤菌(Sclerotiniasclerotiorum(Lib)deBary)、瓜果腐霉菌應為(Pythiumaphanidermatum)、褐孢霉(Fulviafiilva(Cooke)Cif,)、尖鐮刀菌(FusariumoxysporumSchl.f.sp.Vasinfectum(Atk).Snyd&Hans)、稻梨孢(PyriculariaoryzaeCav.)、天門冬擬基點霉(Fhomopsisasparagi(sacc.)Bubak)、輪紋大莖點菌(MacrophomakawatsukaiHara)。真菌菌塊的制備將上述真菌在無菌條件下轉移到PSA平板上，油菜核盤菌置于23-25。C溫箱，其余植物病原真菌置于2728"C溫箱培養至菌絲均勻長滿PSA平板，然后用直徑5mm的打孔器制成菌塊。抑菌實驗用丙酮將CAU-FB1-15各個化合物分別溶解并定容為5000mg/L的溶液，再用融化的PSA培養基稀釋為50mg/L的含毒PSA培養基平板，20ml/皿。以殺菌劑百菌清為對照藥劑，并設相應的溶劑對照組和空白對照組，實驗重復三次。待皿中含毒培養基冷凝后，分別接入培養好的直徑為0.5cm的病原菌菌塊。置于25C培養箱中培養。待其空白對照中的菌落充分生長后，以十字交叉法測量各處理的菌落直徑，取其平均值。以校正后的空白對照和處理的菌落平均直徑計算抑制率。校正抑制百分率(0%)=溶液的抑制百分率(％)—溶劑的抑制百分率(％)溶劑對照的菌落直徑(mm)-經處理的菌落直徑(mm)空白對照的菌落直徑(mm)表3噻唑啉系列化合物CAU-FB1-15和對照藥百菌清濃度均為50mg/L時的不同病原菌菌落大小<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表4噻唑啉系列化合物CAU-FBl-15及對照藥百菌清濃度均為50mg/L時對不同病原菌的抑菌率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>噻唑啉系列化合物CAU-FB1-15對測試的9種菌株均有一定程度的抑制活性，立枯寄生CAU-絲核疫霉FB菌紋莖菌輪大點門擬點天冬莖霉稻孢鐮菌尖刀孢褐霉果霉瓜腐菌菜盤油核菌尤其是CAU-FB11對寄生疫霉、油菜核盤菌、天門冬擬莖點霉的抑制率達100%。權利要求1.式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽id="icf0001"file="S2008101048500C00011.gif"wi="24"he="17"top="55"left="96"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1為2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-吲哚基或3-吲哚基；R2為甲基、異丙基、異丁基、芐基或苯基。2、根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述化合物為下述(1)至(15)中的任一種(1)式(I)中R'為2-呋喃基，R2為甲基；(2)式(I)中R'為2-呋喃基，12為異丙基；(3)式(I)中W為2-呋喃基，R2為異丁基；4)式(I)中W為2-呋喃基，12為芐基；(5)式(I)中W為2-呋喃基，R2為苯基；(6)式(I)中R'為2-噻吩基，12為甲基；(7)式(I)中R'為2-噻吩基，12為異丙基；(8)式(I)中R'為2-噻吩基，12為異丁基；(9)式(I)中W為2-噻吩基，{2為節基；(10)式(I)中R'為2-噻吩基，R2為苯基；(11)式(I)中R'為2-B引哚基，R2為甲基；(12)式(I)中W為2-吲哚基，R2為異丙基；(13)式(I)中R'為2-B引哚基，R2為異丁基；(14)式(I)中Ri為2-吲哚基，R2為節基;(15)式(I)中R'為2-U引哚基，R2為苯基。3、制備權利要求1或2所述化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，是將式(II)所示的酰氯與式(III)所示的氨基醇反應，得到式(IV)所示的酰胺；然后將式(IV)所示的酰胺進行環化反應，即得到式(I)所示的化合物；其中R'為2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-吲哚基或3-吲哚基；R2為甲基、異丙基、異丁基、芐基或苯基;式(II)式(III)式(IV)。4、權利要求1或2所述化合物或其藥學上可接受的鹽在制備植物殺菌劑中的應用。5、一種植物殺菌劑，它的活性成分為權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。6、根據權利要求5所述的殺菌劑，其特征在于所述殺菌劑為乳油或可濕性粉劑。7、根據權利要求4所述的應用或根據權利要求5或6所述的殺菌劑，其特征在于所述殺菌劑用于防治由真菌引起的植物病害。8、根據權利要求7所述的應用或根據權利要求7所述的殺菌劑，其特征在于:所述真菌為下述九個屬中的至少一個屬絲核菌、疫霉菌、核盤菌、腐霉菌、褐孢霉、鐮刀菌、梨孢菌、擬莖點霉和大莖點菌。9、根據權利要求8所述的應用或根據權利要求8所述的殺菌劑，其特征在于:所述疫霉菌為寄生疫霉(PhytophthoraparasiticaDast);所述核盤菌為油菜核盤菌(Sclerotiniasclerotiorum(Lib)deBary);所述腐霉菌為瓜果腐霉菌(Pythiumaphanidermatum);所述褐孢霉為(Fulviafulva(Cooke)Cif.);所述的鐮刀菌為尖鐮刀菌(FusariumoxysporumSchl.f.sp.Vasinfectum(Atk).Snyd&Hans..);所述梨子包菌為稻梨孢(PyriculariaoryzaeCav.);所述擬莖點霉為天門冬擬莖點霉(Phomopsisasparagi(Sacc.)Bubak);所述大莖點菌為輪紋大莖點菌(MacrophomakawatsukaiHara)。全文摘要本發明公開了一類2，4-二取代噻唑啉衍生物及其制備方法與應用。該2，4-二取代噻唑啉衍生物，結構如式(I)所示，其中，R¹為2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-吲哚基或3-吲哚基，R²為甲基、異丙基、異丁基、芐基或苯基。本發明將酰氯與氨基醇反應，得到酰胺類化合物；然后所述的酰胺類化合物進行環化反應，即得到式(I)所示的化合物。生物活性實驗表明，2，4-二取代噻唑啉衍生物(CAU-FB系列化合物)對各種真菌均有一定的抑制作用，尤其是CAU-FB11在50mg/l濃度下顯示出100％的抑制率。文檔編號C07D417/00GK101265257SQ200810104850公開日2008年9月17日申請日期2008年4月24日優先權日2008年4月24日發明者濱傅,舟李,程學明,肖玉梅,鄭中博申請人:中國農業大學