專利名稱：一種制備2-[1h-吡唑-5-基]-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮類化合物的方法
技術領域：
本發明屬于有機合成領域，具體地涉及一種制備2-[17/-吡唑-5-基]-4ff-3， 1-苯并噁嗪 -4-酮類化合物的方法。
背景技術：
2-[l樂吡唑-5-基]l-苯并噁嗪-4-酮類化合物是制備殺蟲劑3-溴-N-[4-氯-2-甲基 -6-[(甲基氨基)甲酰基]苯基]-l- (3-氯-2-吡淀基)-li/-吡唑-5-甲酰胺(Chlorantraniliprole， 氯蟲酰胺)等鄰氨基苯甲酰胺類化合物的重要中間體。WO 2004/011447 A2、 WO 03/015519 Al和WO 2006/023783 Al中公開了制備2-[liW比唑-5-基]-4仏3， 1-苯并噁嗪斗酉同類化合 物的方法。按照現有技術，2-[1//-吡唑-5-基]-4//-3， l-苯并噁嗪-4-酮類化合物需要經過氧 化、水解、偶聯三步反應制得，反應式如下
式中 ， X選自Cl或Br; R'選自C^C4烷基；
R2、 W可以相同或不同，分別選自H、鹵素、N02、 CN、 C,-C6烷基、d-Cs鹵代烷
基、CrC6環烷基、cvc6烯基、cvc6炔基、<:2-<:6烷氧烷基、d-C6烷氧基、d-C6鹵代烷
氧基、C2-C6烷基酰基、C2-Q烷氧酰基、d-C6烷硫基、CrQ烷基亞磺酰基或d-C6垸基
磺酰基。
其中氧化反應分別選用過氧化氫、有機氧化劑、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過硫酸銨、過 硫酸氫鉀、高錳酸鉀或溴素為氧化劑。反應存在氧化操作較危險、步驟較長、產生大量廢 水等缺點。例如，WO 03/016283 Al中公開的制備方法，需要先將3-鹵代-1- (3-氯-2-吡啶 基)-4, 5-二氫-liZ-吡唑-5-甲酸酯氧化為3-鹵代-1- (3-氯-2-吡啶基)-1//-吡唑-5-甲酸酯，再水解制得3-鹵代-1- (3-氯-2-吡啶基)-1//-吡唑-5-甲酸，然后在一定的酰卣化試劑作用下 制備目標產物。氧化歩驟中，每生產1000千克的3-鹵代-1- (3-氯-2-吡啶基)-1//-吡唑-5-甲酸酯，大約需要過硫酸鉀1600千克、濃硫酸800千克、有毒溶劑乙腈13000升，后處理 過程中產生廢水19000升。
發明內容
本發明的目的在于提供一種更為簡便、更加安全地制備2-[1界吡唑-5-基]-4//-3， 1-苯 并噁嗪-4-酮類化合物的新方法。
由于本發明涉及的2-[17/-吡唑-5-蜀-4//-3， l-苯并噁嗪-4-酮類化合物的制備對于殺蟲 劑氯蟲酰胺等鄰氨基苯甲酰胺類化合物所具有的重要性，發明人對其傳統的制備工藝進行 了全新的探索。在研究新的制備方法過程中，出人意料地發現了可以先將3-鹵代-1- (3-氯 -2-吡啶基)-4, 5-二氫-1//-吡唑-5-甲酸酯水解制得3-鹵代-1- (3-氯-2-吡啶基)-4， 5-二氫-1//-吡唑-5-甲酸，然后在磺酰氯和一定的叔胺作用下，在偶聯反應過程可以同時將吡唑啉環氧 化為吡唑環、即同時進行偶聯反應和氧化反應，制備了目標產物。成功地替代了傳統的采 用氧化劑進行的氧化反應，簡化了反應步驟，減少了對環境的污染，并增加反應的安全性， 從而完成了本發明。
本發明提供了一種以3-鹵代-1- (3-氯-2-吡啶基)-4, 5-二氫-liZ-吡唑-5-甲酸酯為起始原 料，制備2-[l/Z-吡唑-5-萄-4H-3， l-苯并噁嗪-4-酮類化合物的新方法，其技術方案如下
一種制備2-[1//-吡唑-5-基]-4//-3， l-苯并噁嗪-4-酮類化合物(I)(簡稱苯并噁嗪酮) 的方法，以3-鹵代-1- (3-氯-2-吡啶基)-4, 5-二氫-1//-吡唑-5-甲酸乙酯(III)(簡稱酯)為 原料，經過水解、偶聯同時氧化反應制得目的產物，反應式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>式中
X選自Cl或Br;
W選自Ci-C4垸基；R2、 R"可以相同或不同，分別選自H、鹵素、N02、 CN、 C廣C6垸基、d-C6鹵代烷 基、C3-C6環垸基、CrQ烯基、C3-CV炔基、C2-C6烷氧烷基、C廣C6烷氧基、CrC6鹵代烷 氧基、CrC6垸基酰基、C2-C6烷氧酰基、d-Q烷硫基、d-C6烷基亞磺酰基或d-C6烷基 磺酰基；
W選自C,-C6垸基、d-Q鹵代烷基、苯基或者被1至3個獨立選自Q-C6垸基或鹵素 取代的苯基。
反應中所用的原料部分有市售或者可以按照已知方法自制。例如，制備通式(III)所 示的酯可以參考文獻WO 03/016283 Al中的教導進行，制備通式(IV)所示的的鄰氨基苯 甲酸可以參考文獻WO 2006/023783 Al中的教導進行。
由通式(III)所示的酯水解制備通式(II)所示的羧酸可以通過采用以下方法來實現 將酯加入水、水與醇(例如甲醇、乙醇)混合物或水與醚(例如四氫呋喃)混合物，優選 水與醇(例如甲醇、乙醇)混合物或水與醚(例如四氫呋喃)混合物中，再向其中加入適 宜的堿，于-l(TC到沸點溫度范圍內反應0.5-48小時，生成羧酸鹽，再用強酸如鹽酸或硫酸 酸化，生成通式(II)所示的羧酸。可以采用本領域技術人員公知的方法(包括結晶、萃 取或蒸餾)分離得到該羧酸。反應所用的適宜的堿包括堿金屬(如鋰、鈉或鉀)的氫氧化 物，優選氫氧化鈉或氫氧化鉀。水解反應中酯與堿的加料摩爾比為1: 1-5，優選l: 1-2。
水與醇混合物(例如甲醇、乙醇)中水與醇的體積比為l: 0.1-10，優選l: 0.5-1.5。水與 醚(例如四氫呋喃)混合物中水與醚的體積比為1: 0.1-10，優選l: 0.5-1.5。
由通式(II)化合物制備通式(I)化合物的反應在-3(TC至5(TC溫度下、按如下步驟
操作
(1) 向通式(V)所示的磺酰氯中加入通式(II)所示的羧酸、叔胺與適宜的溶劑配
成的溶液，加料摩爾比為羧酸磺酰氯叔胺=1.0: 1.0-1.5: 1.0-1.5;
(2) 向上述反應液中加入通式(IV)所示的鄰氨基苯甲酸，加料摩爾比為羧酸鄰 氨基苯甲酸=1.0: 0.9-1.5;
(3) 再向反應液中加入與步驟(1)相同的叔胺，加料摩爾比為羧酸叔胺=1.0: 2.0-4.0; 以上各步適宜的反應時間分別為1分鐘至120分鐘；進一步優選的反應時間為10分
鐘至卯分鐘。然后，
(4) 向反應液中加入與步驟(1)相同且等量的通式(V)所示的磺酰氯，繼續反應 0.5小時至24小時制得通式(I)化合物。
反應中適宜的溶劑選自芳香烴，如氯苯或甲苯；酉旨，如乙酸乙酯或乙酸丁酉旨；酮，如 丙酮或2-丁酮；醚，如四氫呋喃或二氧六環；腈，如乙腈；鹵代甲烷，如二氯甲烷或氯仿。 優選乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃和二氯甲垸；進一步優選乙腈和丙酮。所述的叔胺 選自三甲胺、三乙胺或吡啶；所述的磺酰氯選自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丙磺酰氯、苯 磺酰氯、對甲基苯磺酰氯或對氯苯磺酰氯。
上述反應中第二次加入的叔胺和磺酰氯(分別用于第三步驟和第四步驟反應)即便與
6第一次加入的叔胺和磺酰氯不同，也不影響反應的順利進行和目標化合物的生成。但是從 操作簡便和經濟的角度考慮，優選兩次選用相同的原料為宜。
本發明的制備2-[1//-吡唑-5-基]-4i/-3， l-苯并噁嗪-4-酮類化合物(I)(簡稱苯并噁嗪
酮)的方法中所涉及的如下通式(II)化合物此前未見公開
式中X選自Cl或Br。
該化合物是制備目的產物的關鍵中間體，因此本發明還包括通式(II)所示的化合物 及其制備方法。
2-[1//-吡唑-5-蜀-4//-3， l-苯并噁嗪-4-酮類化合物(I)可用來制備酰胺類化合物，尤 其是用來制備具有生物活性的通式(VII)化合物。反應式如下
R3 R3
式中
X選自Cl或Br;
R2、 r3可以相同或不同，分別選自H、鹵素、N02、 CN、 d-Q垸基、d-C6鹵代烷基、
CrC6環垸基、CrC6烯基、CVC6炔基、C2-C6垸氧垸基、d-C6垸氧基、C廣C6鹵代烷氧基、 C2-C6垸基酰基、C2-C6垸氧酰基、CpC6垸硫基、d-C6垸基亞磺酰基或d-C6烷基磺酰基；
R5選自H或CH3;
R6選自C,-C6垸基。
制備通式(VII)化合物的方法是將通式(I)化合物溶于適宜的溶劑中，再加入通式 (VI)化合物(可由市售購買得到)，溫度為-l(TC到沸點下，反應0.5-48小時，制得目標 化合物(VII)。適宜的溶劑選自二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、己垸、苯、甲苯、乙酸乙酯、 乙腈、THF、 二氧六環、DMF或二甲基亞砜等。
上面給出的合成方法，及各通式化合物的定義中，匯集所用術語一般定義如下 烷基是指直鏈或支鏈形式，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲 丁基、特丁基、正戊基、異戊基、正己基等基團。環烷基是指包括環狀鏈形式，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等基團。鹵烷基是指烷基被一個或多個鹵原子取代的基團。 烯基是指直鏈或支鏈形式，有1到2個碳碳雙鍵的基團，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基等。 炔基是指直鏈或支鏈形式，有1到2個碳碳三鍵的基團，例如乙炔基、丙炔基、炔丙基等。 垸氧基是指垸基末端連有氧原子的基團，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、特 丁氧基等。鹵烷氧基是指烷基被一個或多個鹵原子取代，末端連有氧原子的基團。垸硫基 是指垸基末端連有硫原子的基團，例如甲硫基、乙硫基等。酰基是指末端為(CO-)的基 團。烷基亞磺酰基指的是烷基末端為(SO-)的基團，如甲基亞磺酰基。烷基磺酰基指的 是垸基末端為(S02-)的基團，如甲基磺酰基。鹵素是指氟、氯、溴、碘。
應明確的是，在本發明的權利要求所限定的范圍內，可進行各種變換和改動。
具體實施例方式
下列實施例用于詳細說明本發明所示的通式(II) 、 (I)化合物的制備方法、及其由 通式(I)化合物進一步制備通式(VII)所示的酰胺類化合物的應用實例，但不意味著限
制本發明。
通式(n)化合物制備部分
實施例h 3-氯-1- (3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1界吡唑-5-甲酸的合成<formula>formula see original document page 8</formula>在500毫升的反應瓶中依次加入3-氯-1- (3-氯-2-吡啶基)-4, 5-二氫-1//-吡唑-5-甲酸乙 酯(15.90克，50.00毫摩爾)，THF (100毫升)，水(100毫升)，氫氧化鈉(3.03克，75.00 毫摩爾)，室溫反應6小時，減壓脫出THF，加入水(50毫升)和乙酸乙酯(20毫升)萃 取，無機相用鹽酸酸化至pH:2，再用二氯甲垸(75毫升x3次)萃取，有機相用無水MgS04 干燥，減壓脫溶，得12.68克白色結晶粉末，HPLC歸一含量為98。/。(分析條件色譜柱 為ZORBAX Eclipse XDB-C8 4.6x150mm5nm，流動相為乙腈水=70: 30)， m.p.57-59。C， 收率為95%。
& NMR (300MHz, CDC13) S (ppm) 11.608 (br s, 1H), 8.0卯(dd, 1H)， 7.732 (dd， 1H), 6.923 (dd， 1H), 5.270 (dd, 1H), 3.602 (dd, 1H), 3.371 (dd, 1H)。
實施例2: 3-溴-1- (3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-17/-吡唑-5-甲酸的合成<formula>formula see original document page 8</formula>在500毫升的反應瓶中依次加入3-氯-1- (3-氯-2-吡啶基)-4, 5-二氫-17/-吡唑-5-甲酸乙酯(18.50克，50.78毫摩爾)，THF (IOO毫升),水(100毫升)，氫氧化鈉(3.06克，76.17 毫摩爾)，室溫反應6小時，減壓脫出THF，加入水(50毫升)和乙酸乙酯(20毫升)萃 取，無機相用鹽酸酸化至pH=2，再用二氯甲垸(75毫升x3次)萃取，有機相用無水MgS04 干燥，減壓脫溶，得15.25克白色結晶粉末，HPLC歸一含量為98M (分析條件色譜柱 為ZORBAX Eclipse XDB-C8 4.6x150mm5pm，流動相為乙腈水=70: 30)， m.p.66隱68。C， 收率為96%。
'H NMR (300MHz, CDC13) S (ppm) 9.376 (br s, 1H)， 8.105 (dd, 1H)， 7.750 (dd, 1H), 6.957 (dd, 1H), 5.186 (dd, 1H), 3.798 (dd, 1H), 3.422 (dd, 1H)。
通式(I)化合物制備部分
實施例3: 6-氯-2-[3-氯-1- (3-氯-2-吡啶基)-1//-吡唑-5-基]-8-甲基-4//-3， 1-苯并噁嗪 -4-酮的合成
<formula>formula see original document page 9</formula>
向250毫升的反應瓶中加入甲磺酰氯(6.02克，52.57毫摩爾)，滴加入3-氯-1- (3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1//-吡唑-5-甲酸(12.68克，47.77毫摩爾)、乙腈(50毫升)和三 乙胺(5.31克，52.57毫摩爾)形成的溶液，室溫反應l小時，加入2-氨基-5-氯-3-甲基苯 甲酸(8.87克，47.77毫摩爾)，反應30分鐘，滴加入三乙胺(10.62克，105.14毫摩爾)， 反應1小時，滴加甲磺酰氯(6.02克，52.57毫摩爾)，反應6小時。靜置，過濾，濾餅為 黃色固體，用THF (20毫升x2次)洗濾餅，濾液減壓脫溶，柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/5) 得7.38克黃色固體，HPLC歸一含量為95%，收率36%。
NMR (300MHz， CDC13) 5 (ppm) 8.562 (dd, 1H), 7.99-7.96 (m， 2H)， 7.52-7.48 (m, 2H), 7.171 (s， 1H), l細(s, 3H)。
實施例4: 2-[3-溴-1- (3-氯-2-吡啶基)-1//-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4/ ， 1-苯并噁嗪 -4-酮的合成
<formula>formula see original document page 9</formula>向250 mL的反應瓶中加入甲磺酰氯(6.19克，53.98毫摩爾)，滴加入3-溴-1- (3國氯 -2-吡啶基)-4,5-二氫-1//-吡唑-5-甲酸(15.25克，49.07毫摩爾)、乙腈(50毫升)和三乙 胺(5.46克，53.98毫摩爾)形成的溶液，室溫反應1小時，加入2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲 酸(9.11克，49.07毫摩爾)，反應30分鐘，滴加入三乙胺(10.91克，107.96毫摩爾)，反 應1小時，滴加甲磺酰氯(6.19克，53.98毫摩爾)，反應6小時。靜置，過濾，濾餅為黃 色固體，用THF (20毫升x2次)洗濾餅，濾液減壓脫溶，柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/5) 得8.13克黃色固體，HPLC歸一含量為96%，收率35%。
NMR (300MHz, CDCW S (ppm) 8.562 (dd, 1H), 7.99-7.95 (m， 2H)， 7.52-7.48 (m, 2H), 7.256 (s, 1H), 1.800 (s,3H)。
通式(I)化合物應用部分
實施例5: 3-氯-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)甲酰基]苯基]-l- G-氯-2-吡啶基) 吡唑-5-甲酰胺的合成(以實施例3制備的苯并噁嗪酮為原料)
向125毫升的反應瓶中加入6-氯-2-[3-氯-1- (3-氯-2-吡啶基)-出-吡唑-5-基]-8-甲基 -4H-3, l-苯并噁嗪-4-酮(6.00克，13.98毫摩爾)禾B THF (60毫升)，滴加入甲胺(4.05 克，32.66毫摩爾)，室溫反應2小時。減壓脫溶，柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/5)得3.40 克白色固體，HPLC歸一含量為95%，收率52%。
& NMR (300MHz, CDC13) S (ppm) 10.111 (s, 1H), 8.458 (dd, 1H), 7.853 (dd, 1H)， 7.380 (dd, 1H)， 7.214 (d, 1H), 7.190 (d, 1H)， 7.066 (s, 1H), 6.238 (br d, 1H)， 2.941 (d, 3H)， 2.160 (s, 3H)。
實施例6: 3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)甲酰基]苯基]-l- (3-氯-2-吡啶基) 吡唑-5-甲酰胺的合成(以實施例4制備的苯并噁嗪酮為原料)
向125毫升的反應瓶中加入2-[3-溴-1- (3-氯-2-吡啶基)-111-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基 -4H-3, l-苯并噁嗪-4-酮(7.00克，15.17毫摩爾)和THF (60毫升)，滴加入甲胺(4.03克，32.50毫摩爾)，室溫反應2小時。減壓脫溶，柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/5)得5.20 克白色固體，HPLC歸一含量為97%，收率68%。
& NMR (300MHz， CDCb) S (ppm) 10.098 (s， 1H), 8.463 (dd, 1H), 7.853 (dd， 1H), 7.382 (dd, 1H), 7.240 (d, 1H)， 7.210 (d， 1H), 7.121 (s, 1H), 6.177 (br d, 1H), 2.952 (d, 3H), 2.173 (s, 3H)。
權利要求
1、一種制備2-[1H-吡唑-5-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮類化合物的方法，其特征在于以3-鹵代-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸酯(III)為原料，經過水解、偶聯同時氧化反應制得目的產物，反應式如下式中X選自Cl或Br；R1選自C1-C4烷基；R2、R3可以相同或不同，分別選自H、鹵素、NO2、CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C2-C6烷氧烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C2-C6烷基酰基、C2-C6烷氧酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基或C1-C6烷基磺酰基；R4選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、苯基或者被1至3個獨立選自C1-C6烷基或鹵素取代的苯基。
2、按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于通式(II)所示的羧酸，(II)式中X選自Cl或Br。
3、 按照權利要求2所述的制備方法，其特征在于將通式(III)所示的酯加入水、 水與醇混合物或水與醚混合物中，再向其中加入堿金屬的氫氧化物、于-l(TC到沸點溫度范 圍內反應0.5-48小時，生成羧酸鹽，酸化后生成通式(II)所示的羧酸；酯與堿的加料摩爾比為1: 1-5。
4、 按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于由通式(II)化合物制備通式(I)化合物的反應在-3(TC至5(TC溫度下、按如下步驟操作，(1) 向通式(V)所示的磺酰氯中加入通式(II)所示的羧酸、叔胺與適宜的溶劑配成的溶液，加料摩爾比為羧酸磺酰氯叔胺=1.0: 1.0-1.5: 1.0-1.5;(2) 向上述反應液中加入通式(IV)所示的鄰氨基苯甲酸，加料摩爾比為羧酸鄰 氨基苯甲酸=1.0: 0.9-1.5;(3) 再向反應液中加入與步驟(1)相同的叔胺，加料摩爾比為羧酸叔胺=1.0: 2.0-4.0; 以上各歩適宜的反應時間分別為1分鐘至120分鐘；然后，(4) 向反應液中加入與步驟(1)相同且等量的通式(V)所示的磺酰氯，繼續反應 0.5小時至24小時制得通式(I)化合物；反應中適宜的溶劑選自氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、2-丁酮、四氫呋喃、二氧六環、乙腈、二氯甲烷或氯仿；所述的叔胺選自三甲胺、三乙胺或吡啶；所述的磺酰 氯選自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丙磺酰氯、苯磺酰氯、對甲基苯磺酰氯或對氯苯磺酰氯。
5、 按照權利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的磺酰氯選自甲基磺酰氯、 丙磺酰氯或苯磺酰氯；適宜的溶劑選自乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃或二氯甲烷。
6、 按照權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的磺酰氯選自甲基磺酰氯； 適宜的溶劑選自乙腈或丙酮。
全文摘要
本發明提供了一種制備2-[1H-吡唑-5-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮類化合物(I)的方法，通過以3-鹵代-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸酯(III)為原料，經過水解、偶聯同時氧化反應制得目的產物，反應式如上，式中各基團定義見說明書。本發明也提供了通式(II)化合物及其制備方法。
文檔編號C07D413/14GK101550134SQ200810103209
公開日2009年10月7日 申請日期2008年4月1日 優先權日2008年4月1日
發明者關愛瑩, 吳鴻飛, 斌 李, 楊輝斌, 歐陽津 申請人:中國中化集團公司;沈陽化工研究院