專利名稱：一種手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物的制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物的制備方法和應用。
背景技術：
烯基和炔基取代的手性α，α’-二取代哌啶及其N-衍生物是許多具有重要生物活性的天然生物堿合成的關鍵中間體。例如從熱帶蛙的皮膚分泌物中獲得的氫化中氮茚系列生物堿(Indolizidine Alkaloids)，由于具有多種重要的生物活性，被廣泛應用于藥物研發中。例如在5-位帶有手性烷基取代基的天然產物167B(式I)、195H(式II)和209D(式III)，具有非競爭性抑制神經肌肉傳輸的活性。
(-)-Indolizidine 167B (-)-Indolizidine 195H (-)-Indolizidine 209D (式I) (式II) (式III) 文獻中報道了許多有關這些化合物的合成路線，大多數用于形成第二個環的方法既不方便，也不具有通用性。其中，最方便和有效的方法是使將手性N-Cbz-α-(3-丙醛基)哌啶在Pd-C催化加氫條件下，去掉Cbz-保護基的同時發生還原胺化形成氫化中氮茚骨架結構(參考文獻Michel，P.；Rassat，A.J.Org.Chem.2000，65，8908.)。
但是，制備手性N-Cbz-α-(3-丙醛基)哌啶在化學合成上仍然是一個困難的工作。如果要使用這種方法來合成上述天然產物的話，還必須得到合成更困難的手性N-Cbz-α-(3-丙醛基)-α’-烷基哌啶。事實上，在現有的文獻方法中還沒有關于手性N-Cbz-α-(3-丙醛基)-α’-烷基哌啶通用制備方法的報道。
我們曾經利用手性Bett-堿作為手性合成輔助基團，建立了一種高效和高立體選擇性合成烯基或炔基取代的手性α，α’-二取代吡咯烷和哌啶的新方法，并且使用有機酸可以方便地除去手性輔助試劑殘基，直接得到烯基和炔基取代的手性α，α’-二取代吡咯烷和α，α’-二取代哌啶的酰胺衍生物(參考文獻胡躍飛，王歆燕，董艷梅，劉波，中國發明專利，申請號200510123756.6)。最近，我們還開發了制備烯基和炔基取代的手性N-Boc-和N-Cbz-α，α’-二取代吡咯烷衍生物的新方法(參考文獻胡躍飛，王歆燕，劉惠，程國林，中國發明專利，申請號200810055956.6)。
發明內容
本發明提供了一種手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物的制備方法。
本發明提供的手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物可以用式(式V)和(式VI)來表示
(式V) (式VI) 其中，R-是含有2-20個碳原子的烯烴基或含有2-20個碳原子的炔烴基；R1-是含有1-20個碳原子的烷基。
本發明提供的制備(式V)化合物的方法，是將式(IV)的化合物在堿性條件下去芐基得到(式V)的化合物；
(式IV) (式V) 所述式(IV)的化合物中，R-可以是含有2-20個碳原子的烯烴基(其中包括直鏈和支鏈的、環烷烴取代和芳基取代的烯烴基)，也可以是含有2-20個碳原子的炔烴基(其中包括直鏈和支鏈的、環烷烴取代和芳基取代的炔烴基)；R1-可以是含有1-20個碳原子的烷基(其中包括直鏈烷基、含側鏈烷基、環烷基、芳基和取代芳基烷基)。
所述去芐基反應可在將NaOH水溶液、醇類和四氫呋喃進行混合得到的體系中進行。
所述NaOH水溶液的濃度大于等于1.0mol/L，具體可為6.0mol/L。
當所述NaOH水溶液的濃度為6.0mol/L時，所述NaOH水溶液、所述醇類與所述四氫呋喃可按照1∶(1～10)∶(1～10)的體積比進行混合，具體可按照1∶2∶2的體積比進行混合。
所述醇類可為甲醇、乙醇、正丙醇(n-PrOH)或異丙醇(i-PrOH)，具體可為甲醇。
所述體系中，所述(式IV)的化合物與所述NaOH的摩爾比可為1∶(1～10)。
所述去芐基反應的反應溫度可為0～100℃，具體可為60℃；所述反應時間可為0.1～10小時。
本發明提供制備(式VI)化合物的方法，是將權利要求2制備的(式V)的化合物與氯甲酸芐酯反應，生成(式VI)的化合物。
(式V) (式VI) 所述(式V)和(式VI)的化合物中，R-是含有2-20個碳原子的烯烴基或含有2-20個碳原子的炔烴基；R1-基是含有1-20個碳原子的烷基。
所述(式V)的化合物是用上述方法制備得到的。
所述反應可在將堿和有機溶劑進行混合得到的體系中進行的；所述有機溶劑可為CH2Cl2、CHCl3、CH3CN或DMF，具體可為CH2Cl2；所述堿可為Na2CO3、K2CO3或Et3N，具體可為Na2CO3。
當所述堿為Na2CO3時，所述(式V)的化合物與所述Na2CO3可按照1∶(1～15)的摩爾比進行混合，具體可按照1∶5的摩爾比進行混合。
所述(式V)的化合物與所述氯甲酸芐酯的摩爾可比為1∶(1～10)，具體可為1∶2。
所述反應的反應溫度可為0℃～溶劑的沸點溫度，具體可為10-25℃；反應時間可為2～10小時。
所述(式VI)的化合物在制備5-取代-氫化中氮茚天然生物堿中的應用也屬于本發明的保護范圍。
本發明還提供了一種制備(式VIIa-c)的化合物的方法，是將(式VIa-c)的化合物與巴豆醛在Hoveyda-Grubbs催化劑作用下在有機溶劑中發生烯烴復分解反應，得到(式VIIa-c)的化合物；
式VI-an＝1式VII-an＝1 式VI-bn＝3式VII-bn＝3 式VI-cn＝4式VII-cn＝4 所述(式VIa-c)和(式VIIa-c)的化合物中，Cbz-是芐氧羰基。
所述(式VIa-c)的化合物是上述方法制備得到的；所用有機溶劑可為二氯甲烷、甲苯或它們的混合物，具體可為二氯甲烷。
所述Hoveyda-Grubbs催化劑、所述(式VIa-c)的化合物和所述巴豆醛的摩爾比可為(0.01～0.5)∶1∶(1～10)，具體可為0.1∶1∶3。
所述反應的反應溫度可為0～100℃，具體可為40℃；反應時間可為2～10小時。
本發明提供了本發明涉及一種手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物的制備方法和應用。本法明提供的方法，操作比較簡便，且產率較高，可以大量制備手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物。本發明還提供了手性α-烯基-α’-烷基哌啶-N-Cbz衍生物在制備5-取代-氫化中氮茚天然生物堿中的應用。本發明對藥物研究及其他領域具有重大意義。
以下的實施例便于更好地理解本發明，但并不限定本發明。
具體實施例方式 本發明中，生產(式IV)的化合物的方法，具體步驟如下 一、合成(式IV)化合物 (式IV)的化合物以(式VIII)的化合物為原料按照下述文獻中的方法制備胡躍飛，王歆燕，董艷梅，劉波，中國發明專利，申請號200510123756.6。
其中，(式VIII)的化合物按照下述文獻中的方法制備[a]X.Xu，J.Lu，R.Li，Z.Ge，Y.Dong，Y.Hu，Synlett 2004，122-124.[b]X.Xu，J.Lu，Y.Dong，R.Li，Z.Ge，Y.Hu，TetrahedronAsymmetry 2004，15，475-479.。
有機金屬試劑為RMgX和R1MgX。其中R-和R1-是含有1-20個碳原子的直鏈烷基、含側鏈烷基、環烷基、含1-6個雙鍵或者炔鍵的不飽和烴基、芳基和取代芳基；X可以是Cl-、Br-和I-。
有機金屬試劑的用量一般為底物的1-20倍摩爾當量之間。反應可在乙醚、四氫呋喃、甲苯以及它們之間生成的混合物中進行。反應可以在0℃至溶劑沸點之間進行。反應優先選用甲苯為溶劑在室溫下進行。
(式VIII) (式IV) 從化學結構上看，(式IV)化合物屬于一個典型的Mannich堿，在酸性或者堿性的條件下可以發生逆Mannich反應。因此，可以在非催化氫解的條件下脫去芐基，得到烯基和炔基取代的手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶(式V)。
二、制備手性α，α’-二取代哌啶
(式V) (式VI) 采用堿性條件使中間體首先發生逆Mannich反應，生成手性α，α’-二取代哌啶(式V)。
在生成(式V)的化合物的去芐基步驟中，所使用的堿性條件是由NaOH水溶液、醇類和四氫呋喃組成的混合體系。反應時間為0.1～10小時，反應過程可以方便地用TLC進行跟蹤。
三、制備手性N-Cbz-α，α’-二取代哌啶衍生物 將手性α，α’-二取代哌啶(式V)進行簡單分離后與氯甲酸芐酯(CbzCl)反應，得到相應的手性N-Cbz-α，α’-二取代哌啶衍生物(式VI)。
去芐基反應完成后，將游離的(式V)的化合物分離出來。一般情況下，當R1-為三個碳以下的低級烷烴取代基、芳基和取代芳基時，采用酸堿分離的方法以減少游離胺的損失。當R1-為三個碳以上的高級烷烴取代基時，(式V)化合物在水相和有機相中均有一定的溶解度，為了減小在分離過程中的損失，采用柱層析分離方法。(式V)的化合物一般不經純化和鑒定直接用于N-Cbz-衍生物(式VI)的合成。
在由(式V)化合物制備(式VI)化合物的步驟中，反應過程可以方便地用TLC進行跟蹤。反應完畢后，采用柱層析方法分離(式VI)的化合物。該反應不涉及到手性碳原子，所以(式VI)化合物完整地保留了前體化合物的立體化學。
(式VI)化合物可用于制備5-取代-氫化中氮茚天然生物堿，步驟如下 (式VI)化合物具體可為如下(式VIa)、(式VIb)、和(式VIc)化合物。
一、將(式VIa-c)化合物與巴豆醛在Hoveyda-Grubbs催化劑作用下發生烯烴復分解反應，生成(式VIIa-c)化合物。
式VIan＝1 式VIIan＝1 式VIbn＝3 式VIIbn＝3 式VIcn＝4 式VIIcn＝4 所述(式VIIa-c)和(式VIIa-c)的化合物中，Cbz-是芐氧羰基。
反應過程可以方便地用TLC進行跟蹤。
二、(式VIIa-c)化合物在Pd/C催化劑的作用下進行氫化，即可一步生成5-取代-氫化中氮茚天然生物堿。事實上，該過程同時完成了三個反應Cbz-保護基的脫去、雙鍵的還原和還原胺化。
式VIIan＝1 式In＝1，(-)-167B 式VIIbn＝3 式IIn＝3，(-)-195H 式VIIcn＝4 式IIIn＝4，(-)-209D 有機溶劑可為甲醇、乙醇、n-PrOH、i-PrOH、THF或EtOAc，優選甲醇。
Pd/C催化劑可為任何含量的Pd/C催化劑，優選5％和10％的商品Pd/C催化劑。
Pd/C催化劑的用量一般是(式VIa-c)化合物重量的1～100w％。Pd/C催化劑的用量超過100w％可以進一步節省時間，但成本太大。
上述反應中，氫氣壓力在常壓和Parr-加氫儀適應壓力的范圍內均可，優選55psi的氫氣壓力。
上述反應中，溫度優選室溫。
下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法。
實施例1、(2R,6R)-2-正丙基-6-乙烯基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-a)的制備
將化合物式IV-a(1.0g，2.59mmol)與氫氧化鈉水溶液(6M，1mL)、甲醇(2mL)和四氫呋喃(2mL)生成的溶液在60℃下攪拌反應2.0小時。然后將體系冷至室溫，用CH2Cl2適量地提取三次。合并有機相并用HCl水溶液(6.0M，5×5mL)萃取，直到化合物式V-a全部成鹽溶于水相。合并水相，用CH2Cl2萃取(3×10mL)，棄掉有機相。在剩余水相中滴加NaOH水溶液(6.0M)直至溶液呈堿性(pH＝10-12)后，再用CH2Cl2適量地提取三次。合并的含有化合物式V-a的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水NaSO4干燥。
上述有機相與Na2CO3(1.37g，12.95mmol)和CbzCl(0.88g，5.18mmol)在室溫下混合攪拌4h。將體系冷至室溫，過濾除去Na2CO3，蒸去溶劑后得到的粗產物經柱層析(硅膠，PE/EtOAc)得到油狀液體式VI-a(0.63克，84％)。
[α]D25＝+24.7°(c 1.8，CHCl3)。
13C NMRδ156.0，139.7，137.0，128.4，127.8，114.8，66.9，51.7，50.9，36.3，27.8，27.7，20.2，14.5，14.0。
元素分析Calcd.for C18H25NO2C，75.22；H，8.77；N，4.87.FoundC，75.50；H，8.72；N，4.85。
表明所得化合物正確。
實施例2、(2R，6R)-2-正戊基-6-乙烯基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-b)的制備
將化合物式IV-b(1.0g，2.42mmol)與氫氧化鈉水溶液(6M，1mL)、甲醇(2mL)和四氫呋喃(2mL)生成的溶液在60℃下攪拌反應2.0小時。然后將體系冷至室溫，經柱層析(硅膠，PE/EtOAc)分離。
將所得含有化合物式V-b的淋洗液蒸去大部分溶劑后，加入CH2Cl2(20mL)、Na2CO3(1.28g，12.10mmol)和CbzCl(0.83g，4.84mmol)，在室溫下混合攪拌5h。將體系冷至室溫，過濾除去Na2CO3，蒸去溶劑后得到的粗產物經柱層析(硅膠，PE/EtOAc)得到油狀液體式VI-b(0.63克，82％)。
[α]D25＝+25.8°(c 1.5，CHCl3)。
13C NMRδ156.0，139.6，137.0，128.3，127.8，114.8，66.9，51.7，51.1，34.0，31.7，27.8，27.6，26.7，22.5，14.5，14.0。
元素分析Calcd.for C20H29NO2C，76.15；H，9.27；N，4.44.FoundC，75.70；H，8.87；N，4.30。
表明所得化合物正確。
實施例3、(2R，6R)-2-正己基-6-乙烯基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-c)的制備
在實施例2完全相同的條件下，從化合物式IV-c得到產物式VI-c，產率為80％。
[α]D25＝+28.3°(c 1.4，CHCl3)。
13C NMRδ156.0，139.7，137.0，128.4，127.8，114.8，66.9，51.7，51.1，34.1，31.8，29.2，27.8，27.7，27.1，22.6，14.5，14.1。
元素分析Calcd.for C21H31NO2C，76.55；H，9.48；N，4.25.FoundC，77.02；H，9.41；N，4.20。
表明所得化合物正確。
實施例4、(2S，6R)-2-環丙基-6-乙烯基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-d)的制備
在實施例1完全相同的條件下，從化合物式IV-d得到產物式VI-d，產率為82％。
[α]D25＝+33.7°(c 0.9，CHCl3)。
13C NMRδ156.1，140.0，136.9，128.4，127.9，127.8，114.5，67.0，56.0，51.7，29.3，27.8，16.0，15.2，5.4，3.9。
元素分析Calcd.for C18H23NO2C，75.76；H，8.12；N，4.91.FoundC，75.21；H，7.85；N，4.83。
表明所得化合物正確。
實施例5、(2S，6R)-2-芐基-6-乙烯基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-e)的制備
在實施例1完全相同的條件下，從化合物式IV-e得到產物式VI-e，產率為83％。
[α]D25＝+45.9°(c 1.8，CHCl3)。
13C NMRδ155.9，139.7，139.5，136.8，129.3，128.5，128.3，128.0(2C)，126.1，115.3，67.2，53.2，51.8，40.3，27.8，25.3，14.2。
元素分析Calcd.for C22H25NO2C，78.77；H，7.51；N，4.18.FoundC，78.57；H，7.55；N，4.21。
表明所得化合物正確。
實施例6、(2R，6R)-2-(3-丁烯基)-6-正丁基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-f)的制備
在實施例2完全相同的條件下，從化合物式IV-f得到產物式V-f，產率為81％。
[α]D25＝+3.8°(c 0.47，CHCl3)。
13C NMRδ156.0，138.2，137.0，128.4，127.9，127.8，114.5，66.9，50.7，50.3，34.4，33.9，31.7，29.6，27.6，27.5，22.6，14.3，14.0。
元素分析Calcd.for C21H31NO2C，76.55；H，9.48；N，4.25.FoundC，76.29；H，9.70；N，4.34。
表明所得化合物正確。
實施例7、(2R，6S)-2-(3-丁烯基)-6-異丁基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-g)的制備
在實施例2完全相同的條件下，從化合物式IV-g得到產物式VI-g，產率為80％。
[α]D25＝+2.9°(c 1.7，CHCl3)。
13C NMRδ156.0，138.3，137.0，128.3，128.0，127.8，114.5，66.9，50.3，48.7，43.6，34.0，31.6，27.8，27.5，25.6，23.6，21.8，14.2。
元素分析Calcd.for C21H31NO2C，76.55；H，9.48；N，4.25.FoundC，76.50；H，9.47；N，4.24。
表明所得化合物正確。
實施例8、(2R，6S)-2-(3-丁烯基)-6-環丙基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-h)的制備
在實施例1完全相同的條件下，從化合物式IV-h得到產物式VI-h，產率為79％。
[α]D25＝+6.9°(c 1.3，CHCl3)。
13C NMRδ156.2，138.6，136.9，128.4，128.9，127.8，114.3，66.9，55.5，50.2，33.9，31.4，29.3，28.2，16.2，15.0，5.4，3.7。
元素分析Calcd.for C20H27NO2C，76.64；H，8.68；N，4.47.FoundC，76.36；H，8.52；N，4.32。
表明所得化合物正確。
實施例9、(2R，6R)-2-甲基-6-(2-甲基-1-丙烯基)哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-i)的制備
在實施例1完全相同的條件下，從化合物式IV-i得到產物式V-i，產率為82％。
[α]D25＝+45.6°(c 2.9，CHCl3)。
13C NMRδ156.7，137.1，132.9，128.3，127.7，126.0，66.7，48.8，46.3，30.6，30.0，26.1，20.9，17.6，14.5。
元素分析Calcd.for C18H25NO2C，75.22；H，8.77；N，4.87.FoundC，75.32；H，8.95；N，4.92。
表明所得化合物正確。
實施例10、(2R，6R)-2-(2-甲基-1-丙烯基)-6-正戊基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-j)的制備
在實施例2完全相同的條件下，從化合物式式IV-j得到產物式V-j，產率為85％。
[α]D25＝+23.9°(c 1.9，CHCl3)。
13C NMRδ155.9，137.1，133.2，128.3，127.8，127.7，125.5，66.8，50.9，48.5，34.8，31.8，30.6，28.0，26.7，26.0，22.6，17.8，14.8，14.0。
元素分析Calcd.for C22H33NO2C，76.92；H，9.68；N，4.08.FoundC，76.87；H，9.74；N，4.13。
表明所得化合物正確。
實施例11、(2S，6R)-2-芐基-6-(2-甲基-1-丙烯基)哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-k)的制備
在實施例1完全相同的條件下，從化合物式IV-k得到產物式VI-k，產率為75％。
[α]D25＝+24.3°(c 0.7，CHCl3)。
13C NMRδ155.8，140.0，136.9，133.2，129.3，128.4，128.3，128.1，127.9，126.1，125.5，67.1，53.2，48.8，41.0，30.6，26.1，25.6，17.8，14.4。
元素分析Calcd.for C24H29NO2C，79.30；H，8.04；N，3.85.FoundC，79.08；H，7.87；N，3.69。
表明所得化合物正確。
實施例12、(2R，6R)-2-乙炔基-6-甲基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-l)的制備
在實施例1完全相同的條件下，從化合物式IV-l得到產物式VI-l，產率為77％。
[α]D25＝+64.1°(c 3.2，CHCl3)。
13C NMRδ55.4，136.7，128.4，127.9，127.7，85.1，70.5，67.2，47.3，41.5，30.6，29.9，18.7，14.8。
元素分析Calcd.For C16H19NO2C，74.68；H，7.44；N，5.44.FoundC，74.55；H，7.57；N，5.46。
表明所得化合物正確。
實施例13、(2R，6R)-2-乙炔基-6-正己基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-m)的制備
在實施例2完全相同的條件下，從化合物式IV-m得到產物式VI-m，產率為78％。
[α]D25＝+50.9°(c 1.3，CHCl3)。
13C NMRδ155.7，136.7，128.4，127.9，84.6，70.2，67.2，51.6，41.4，32.5，31.8，30.8，29.2，27.8，26.9，22.6，15.0，14.1。
元素分析Calcd.For C21H29NO2C，77.02；H，8.93；N，4.28.FoundC，77.03；H，8.92；N，4.23。
實施例14、(2S，6R)-2-芐基-6-乙炔基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-n)的制備
在實施例1完全相同的條件下，從化合物式IV-n得到產物式VI-n，產率為81％。
[α]D25＝+114°(c 2.9，CHCl3)。
13C NMRδ155.6，139.9，136.4，129.3，128.4，128.3，128.0，126.1，84.8，71.1，67.4，53.8，41.8，38.7，30.6，25.6，14.8。
元素分析Calcd.For C22H23NO2C，79.25；H，6.95；N，4.20.FoundC，79.33；H，6.77；N，4.15。
表明所得化合物正確。
實施例15、(2R，6R)-2-正戊基-6-(1-丙炔基)哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-o)的制備
在實施例2完全相同的條件下，從化合物式IV-o得到產物式VI-o，產率為78％。
[α]D25＝+38.9°(c 0.35，CHCl3)。
13C NMRδ155.7，136.9，128.3，128.2，127.8，79.7，77.6，67.0，51.4，41.8，32.7，32.0，31.2，28.2，26.6，22.6，15.2，14.1，3.5。
元素分析Calcd.For C21H29NO2C，77.02；H，8.93；N，4.28.FoundC，77.05；H，8.90；N，4.27。
表明所得化合物正確。
實施例16、(2S，6R)-2-環丙基-6-(1-丙炔基)哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-p)的制備
在實施例1完全相同的條件下，從化合物式IV-p得到產物式VI-p，產率為79％。
[α]D25＝+55.7°(c 1.1，CHCl3)。
13C NMRδ155.6，136.8，128.4，128.3，127.8，79.9，78.3，67.1，56.5，42.1，31.3，29.2，15.8，14.7，4.8，4.1，3.6。
元素分析Calcd.For C19H23NO2C，76.73；H，7.80；N，4.71.FoundC，76.73；H，7.50；N，4.66。
表明所得化合物正確。
實施例17、(2S，6R)-2-異丁基-6-(1-丙炔基)哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-q)的制備
在實施例1完全相同的條件下，從化合物式IV-q得到產物式VI-q，產率為76％。
[α]D25＝+66.1°(c 0.85，CHCl3)。
13C NMRδ155.6，136.8，128.3，127.8，79.9，77.8，67.1，49.4，41.8，41.5，31.3，28.5，25.1，22.9，22.6，15.2，3.6。
元素分析Calcd.For C20H27NO2C，76.64；H，8.68；N，4.08.FoundC，76.90；H，8.45；N，4.18。
表明所得化合物正確。
實施例18、(2R，6R，E)-2-(3-羰基-1-丙烯基)-6-正丙基哌啶-1-碳酸芐酯(式VII-a)的制備
將式VI-a(0.5g，1.75mmol)和巴豆醛(0.37g，5.25mmol)在二氯甲烷(10mL)中混合攪拌，在氮氣保護下將體系加熱至回流后，加入Hoveyda-Grubbs催化劑(110mg，0.175mmol)。反應12小時后，將體系冷至室溫，蒸去溶劑后得到的混合物經柱層析(硅膠，PE/EtOAc)得到(0.46克，85％)油狀液體產物式VII-a。
[α]D25＝+92.9°(c 0.4，CHCl3)。
13C NMRδ193.6，158.8，155.8，136.4，131.7，128.5，128.1，128.0，67.4，50.9，50.7，36.1，27.3，20.1，14.5，13.9。
元素分析Calcd.For C19H25NO3C，72.35；H，7.99；N，4.44.FoundC，72.27；H，8.05；N，4.38。
表明所得化合物正確。
實施例19、(2R，6R，E)-2-(3-羰基-1-丙烯基)-6-正戊基哌啶-1-碳酸芐酯(式VII-b)的制備
在實施例18完全相同的條件下，從化合物式VI-b得到油狀液體產物式VII-b，產率為88％。
[α]D25＝+88.3°(c 0.2，CHCl3)。
13C NMRδ193.5，158.8，155.8，136.4，131.6，128.5，128.1，128.0，67.4，51.1，50.6，33.9，31.5，27.3，26.5，22.5，14.5，14.0。
元素分析Calcd.For C21H29NO3C，73.44；H，8.51；N，4.08.FoundC，73.05；H，8.48；N，4.00。
表明所得化合物正確。
實施例20、(2R，6R，E)-2-正己基-6-(3-羰基-1-丙烯基)哌啶-1-碳酸芐酯(式VII-c)的制備
在實施例18完全相同的條件下，從化合物式VI-c得到油狀液體產物式VII-c，產率為81％。
[α]D25＝+101.2°(c 0.5，CHCl3)。
13C NMRδ193.5，158.8，155.8，136.4，131.6，128.5，128.1，128.0，67.4，51.1，50.6，33.9，31.7，29.1，27.4，27.3，26.9，22.5，14.5，14.0。
元素分析Calcd.For C22H31NO3C，73.91；H，8.74；N，3.92.FoundC，73.87；H，8.95；N，4.02。
表明所得化合物正確。
實施例21、(-)-(5R，9R)-Indolizidine 167B(式I)的制備
將式VII-a(420mg，1.33mmol)溶于MeOH(20mL)中。加入10％Pd/C催化劑(42mg)后，通入氫氣在55psi、室溫下攪拌反應24小時。反應結束后過濾出催化劑，蒸去溶劑后得到的混合物經柱層析(硅膠，PE/EtOAc)得到(207mg，93％)油狀液體產物式I。
[α]D25＝-104.4°(c 0.44，CH2Cl2)。
13C NMRδ65.2，63.7，51.2，36.5，30.5，30.4，30.3，24.4，20.2，19.0，14.4。
元素分析Calcd.For C11H21NC，78.97；H，12.65；N，8.37.FoundC，79.13；H，12.61；N，8.29。
表明所得化合物正確。
實施例22、(-)-(5R，9R)-Indolizidine 195H(式II)的制備
在實施例21完全相同的條件下，從化合物式VII-b得到油狀液體產物式II，產率為96％。
[α]D25＝-95.6°(c 1.1，CH2Cl2)。
13C NMRδ65.0，63.9，51.5，34.6，32.3，31.0，30.8，30.5，25.5，24.7，22.6，20.4，14.0。
元素分析Calcd.For C13H25NC，79.93；H，12.90；N，7.17.FoundC，80.12；H，12.86；N，7.09。
表明所得化合物正確。
實施例23、(-)-(5R，9R)-Indolizidine 209D(式III)的制備
在實施例21完全相同的條件下，從化合物式VII-c得到油狀液體產物式III，產率為95％。
[α]D25＝-77.1°(c 0.34，CH2Cl2)。
13C NMRδ65.0，63.9，51.5，34.6，31.8，31.0，30.8，30.5，29.7，25.8，24.7，22.6，20.4，14.1。
元素分析Calcd.For C14H27NC，80.31；H，13.00；N，6.69.FoundC，80.46；H，12.94；N，6.63。
表明所得化合物正確。
實施例1-實施例17所制備的所有手性N-Cbz-α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶(式VI)的結構和產率見表1。
表1手性N-Cbz-α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶的產率
權利要求
1. (式V)和(式VI)化合物
(式V) (式VI)；
所述(式V)和(式VI)化合物中，R-基是含有2-20個碳原子的烯烴基或含有2-20個碳原子的炔烴基；R1-基是含有1-20個碳原子的烷基。
2. 一種制備(式V)的權利要求1所述化合物的方法，是將(式IV)化合物在堿性條件下去芐基得到(式V)的化合物；
(式IV) (式V)；
所述(式IV)和(式V)化合物中，R-基是含有2-20個碳原子的烯烴基或含有2-20個碳原子的炔烴基；R1-基是含有1-20個碳原子的烷基。
3. 如權利要求2所述的方法，其特征在于所述去芐基反應是在將NaOH水溶液、醇類和四氫呋喃進行混合得到的體系中進行的。
4. 如權利要求3所述的方法，其特征在于所述NaOH水溶液的濃度大于等于1.0mol/L，優選6.0mol/L。
5. 如權利要求4所述的方法，其特征在于當所述NaOH水溶液的濃度為6.0mol/L時，所述NaOH水溶液、所述醇類與所述四氫呋喃按照1∶(1～10)∶(1～10)的體積比進行混合，優選按照1∶2∶2的體積比進行混合。
6. 如權利要求3所述的方法，其特征在于所述醇類是甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，優選甲醇。
7. 如權利要求3所述的方法，其特征在于所述體系中，所述(式IV)化合物與所述NaOH的摩爾比為1∶(1～10)。
8. 如權利要求2至7中任一所述的方法，其特征在于所述去芐基反應的反應溫度為0～100℃，優選60℃；所述反應時間為0.1～10小時。
9. 一種制備式(VI)的化合物的方法，是將(式V)的化合物與氯甲酸芐酯反應，生成(式VI)的化合物；
(式V) (式VI)；
所述(式V)和(式VI)的化合物中，R-基是含有2-20個碳原子的烯烴基或含有2-20個碳原子的炔烴基；R1-基是含有1-20個碳原子的烷基。
10. 如權利要求9所述的方法，其特征在于所述(式V)的化合物是用權利要求2至8中任一所述方法制備得到的。
11. 如權利要求9或10所述的方法，其特征在于所述反應是在將堿和有機溶劑進行混合得到的體系中進行的；所述有機溶劑是CH2Cl2、CHCl3、CH3CN或DMF，優選CH2Cl2；所述堿是Na2CO3、K2CO3或Et3N，優選Na2CO3。
12. 如權利要求11所述的方法，其特征在于當所述堿為Na2CO3時，所述(式V)的化合物與所述Na2CO3按照1∶(1～15)的摩爾比進行混合，優選按照1∶5的摩爾比進行混合。
13. 如權利要求11或12所述的方法，其特征在于所述(式V)化合物與所述氯甲酸芐酯的摩爾比為1∶(1～10)，優選1∶2。
14. 如權利要求11至13中任一所述的方法，其特征在于所述反應的反應溫度為0℃～溶劑的沸點溫度，優選10-25℃；反應時間為2～10小時。
15. 權利要求1所述化合物在制備5-取代-氫化中氮茚天然生物堿中的應用。
16. 一種制備(式VII)的化合物的方法，是將(式VI)的化合物與巴豆醛在Hoveyda-Grubbs催化劑作用下在有機溶劑中發生烯烴復分解反應，得到(式VII)的化合物；
式VIan＝1式VIIan=1
式VIbn＝3式VIIbn＝3
式VIc:n=4 式VIIc:n＝4
所述(式VI)和(式VII)的化合物中，n為1、3或4，Cbz-是芐氧羰基。
17. 如權利要求16所述的方法，其特征在于所述(式VII)的化合物是用權利要求11至14中任一所述方法制備得到的；所用有機溶劑為二氯甲烷、甲苯或它們的混合物，優選二氯甲烷。
18. 如權利要求17所述的方法，其特征在于所述Hoveyda-Grubbs催化劑、所述(式VII)的化合物和所述巴豆醛的摩爾比為(0.1～0.5)∶1∶(1～10)，優選0.1∶1∶3。
19. 如權利要求15至17中任一所述的方法，其特征在于所述反應的反應溫度為0～100℃，優選40℃；反應時間為2～10小時。
全文摘要
本發明涉及一種手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物的制備方法和應用。本發明提供了(式V)和(式VI)兩種化合物。本發明所提供的制備方法是將(式IV)化合物在堿性條件下去芐基得到(式V)的化合物，將(式V)化合物與氯甲酸芐酯反應，生成(式VI)的化合物。(式V)和(式VI)化合物可以用于制備5-取代-氫化中氮茚天然生物堿。本發明提供的方法，操作簡便、產率較高，可以大量制備手性N-α-烯基或炔基-α’-烷基哌啶。本發明對藥物研究及其他領域具有重大意義。
文檔編號C07D471/00GK101250155SQ20081010303
公開日2008年8月27日 申請日期2008年3月28日 優先權日2008年3月28日
發明者胡躍飛, 惠 劉, 王歆燕, 程國林, 蘇德泳 申請人:清華大學