專利名稱：：作為阿片樣物質受體調節劑的雜環衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及式(I)的新的阿片樣物質受體調節劑。本發明還涉及制備這樣的化合物的方法、含有它們的藥用組合物以及它們在治療阿片樣物質受體介導的疾病中的用途。
背景技術：
：阿片樣物質受體在二十世紀七十年代中期被鑒定出來，并很快被歸為三種受體亞群Ol、S和K)。最近已將最初的三種類型受體進一步分為幾個亞型。也已經知道所述阿片樣物質受體家族是G-蛋白偶聯受體(GPCR)超家族的成員。與生理上更加有關的是下列被充分確立的事實，即在許多哺乳類動物包括人的整個中樞和外周神經系統中發現阿片樣物質受體，并且各個受體的調節可以產生許多、不同的、合乎需要的和不合乎需要的生物效應(D.S.Fries,"Analgesics",PrinciplesofMedicinalChemistry,第4版；W.O.Foye,T丄.Lemke和D.A.Williams編著；WilliamsandWilkins:Baltimore,Md.,1995;第247-269頁；J.V.Aldrich，"Analgesics",Burger'sMedicinalChemistryandDrugDiscovery,第5版，第3巻TherapeuticAgents,JohnWiley&Sons,Inc.,1996,第321-441頁)。在最近的一篇文獻中，已報道了阿片樣物質受體亞型的異源二聚作用的可能性，然而尚未確定其各自的生理應答(PierreJ.MRiviere和Jean-LouisJunien，"Opioidreceptors:Targetsfornewgastrointestinaldrugdevelopment",DrugDevelopment2000,第203-238頁)。阿片樣物質調節劑的偶聯生物學效應已經導致許多有用的藥物的產生。最有意義的是許多具有中樞作用的p阿片樣物質受體激動調節劑作為鎮痛藥上市以便減輕疼痛(例如嗎啡)，以及具有外周作用的p激動劑的出現以便控制能動力(例如洛哌丁胺)。最近，臨床研究繼續評估選擇性5、p和K調節劑以及具有聯合亞型調節作用的化合物的藥用功效。可以預見，所述探索可以導致具有新的效用或者與目前現有藥物相比具有盡可能低的不利副作用(例如嗎啡的副作用包括便秘、呼吸抑制和潛在的成癮性)的藥物產生。一些新的最近正在評估選擇性或混合型的阿片樣物質調節劑的胃腸領域包括對于各種腹瀉綜合征、能動力障礙(術后腸梗阻、便秘)以及內臟痛(術后疼痛、過敏性腸綜合征以及炎性腸紊亂)的潛在性治療作用(PierreJ.M.Riviere和Jean-LouisJunien，"Opioidreceptors:Targetsfornewgastrointestinaldrugdevelopment"DrugDevelopment,2000,第203-238頁)。大約在阿片樣物質受體被鑒定的同時，也鑒定了腦啡肽作為一組內源性阿片樣物質配體(D.S.Fries,"Analgesics",PrinciplesofMedicinalChemistry,第4版；W.O.Foye;T丄..Lemke和D.A.Williams編著；WilliamsandWilkins:Baltimore,Md.,1995;第247-269頁)。Schiller發現平截原五肽腦啡肽成為筒單的二肽產生一系列保留阿片樣物質活性的化合物(Schiller,P.WO96/06855)。然而，對于此類化合物可提及的一種可能的缺點是它們所固有的不穩定性(P.W.Schiller等，Int.J.Pept.ProteinRes,1993,41(3),第313-316頁)。最近，發現了一系列含有雜芳族或雜脂族核的阿片樣物質假肽，然而，據報道所述系列化合物顯示具有與Schiller著作中所述不同的功能模式(L.H.Lazarus等，Peptides2000,21,第1663-1671頁)。最近，Wentland等報道了關于嗎啡相關結構的工作，其中制備出嗎啡的酰胺衍生物及其類似物(M.P.Wentland等，Biorg.Med.Chem.Letters2001，11,第1717-1721頁；M.P.Wentland等，Biorg.Med.Chem.Letters2001,11,第623-626頁)。Wentland發現用伯酰胺取代所述嗎啡相關結構的苯酚部分導致在一定的范圍內從相同活性直到活性降低40倍，這依賴于所述阿片樣物質受體和所述酰胺而定。這也表明，任何在酰胺上附加的N-取代基可以明顯降低所需的結合活性。本發明化合物以前沒有公開過并且相信通過提供改進的藥理活性可以提供優于相關化合物的優點。希望所述阿片樣物質受體調節劑包括激動劑或拮抗劑可以用于治療和預防許多哺乳動物疾病，例如疼痛和腸胃紊亂例如腹瀉綜合征、能動力紊亂包括術后腸梗阻和便秘，以及內臟痛包括術后痛、過敏性腸綜合征和炎性腸紊亂。本發明的目的是提供阿片樣物質受體調節劑。本發明的另一目的是提供阿片樣物質受體激動劑和阿片樣物質受體拮抗劑。本發明的目的是提供阿片樣物質受體配體，該配體對于每一種類型的阿片樣物質受體卜5和K具有選擇性。本發明的另一目的是提供同時調節兩種或三種阿片樣物質受體類型H、S和K的阿片樣物質受體配體。本發明的目的是提供用于制備新的阿片樣物質受體調節劑的中間體的某些本發明化合物。提供治療或緩解由阿片樣物質受體介導的疾病的方法也是本發明的目的。本發明的目的還包括提供含有用作阿片樣物質受體調節劑的本發明化合物的有用的藥用組合物。發明概述本發明提供式(I)的阿片樣物質受體調節劑及其藥學上可接受的對映體、非對映體和鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式(I)其中X選自O、S、N(R")和-(CR"R,m-,其中m是0-2的整數，以及R14、R"和R^獨立選自氫、CM烷基和芳基，條件是R"或R中僅有一個可以是C14烷基或芳基；含有X的總核心環的大小應該不大于八元環；Rt選自苯并咪唑、苯并口唑、苯并噻唑、p引咮、苯基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中A-B選自N-C、C-N、N-N和C隱C;D腸E選自0-C、S-C和O國N;R"是連接到環氮上的取代基并選自氫、CM烷基和芳基；R"是l-2個獨立選自以下的取代基:氫、鹵素、氨基、芳基、芳基氨基、雜芳基氨基、羥基、芳氧基、雜芳氧基、氨基酸殘基如-C(0)-NH-CH(-R4())-C(0)-NH"o6烷基，其中所述烷基由選自以下的取代基任選取代羥基、羥基羰基、Cw烷氧基羰基、氨基羰基、氨基、芳基、(CM)烷基氨基羰基、二(C一烷基氨基羰基、雜芳基氨基、雜芳氧基、芳基(CM)烷氧基和雜芳基；R恥選自氬、Cw烷基、C卜6烷基羰基、C卜6烷氧基羰基、d.s烷基羰基氨基、二C，6烷基羰基氨基、芳基(d—6)烷基、雜芳基(CL6)烷基、芳基和雜芳基；其中，當R是苯并咪唑時，所述苯并咪唑任選由l-2個獨立選自以下的取代基取代卣素、Cw》克基、羥基、羥基羰基和芳基，條件是當Ri是苯并咪唑，r、s和p是0，n是0或l，L是O和R3、R4、R9、1112和R"都是氫時，Ar不是(4-OH)苯基或(4-OH-2,6-二曱基)苯基；R2是二價基團-CH2-CH2-，并且任選由選自囟素和苯基甲基的取代基取代，或者是選自下列結構式的二價基團,和Mb-2其中所述基團-CH2-CH2-、b-l和b-2任選由1-3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、硝基、氨基、氰基、三氟曱基和芳基；以及基團b-3未被取代；W和R"蟲立選自氫、Cw烷基、芳基和雜芳基；條件是W或R4中僅有一十可以是d-6烷基、芳基或雜芳基；115和116各獨立選自氫、Cw烷基、芳基和雜芳基；條件是115或R"中僅有一個可以是Cw烷基、芳基或雜芳基；n和r是0-2的整數；L選自O、S、N(R,和H2，其中R21選自氫、Cw烷基和芳基；117和Rs各獨立選自氫和Cw烷基；條件是W或R8中僅有一個可以是C"烷基；s是0-3的整數；R9選自氫和Cw烷基；R"和R"各獨立選自氫和C!—6烷基；條件是111()或R1中僅有一個可以是Cw烷基；p是0-3的整數；R^和R"各獨立選自氫、Cw烷基、曱酰基、d—6烷基羰基、d.6烷氧基羰基、C"烷基羰基氨基、二Cw烷基羰基氨基、芳基(Cw)烷基、雜芳基(Cw)烷基、芳基和雜芳基，其中當R^和R"選自Cw烷基時，1112和1113可以任選稠合到Ar上；Ar選自苯基、萘基和雜芳基，其中所述苯基由至少一個和直到四個Z取代基取代并且所述萘基或雜芳基任選由1-4個Z取代基取代；Z是0-4個獨立選自以下基團的取代基鹵素、Q—6烷基、Cw烷氧基、硝基、氰基、羥基、雜芳基、雜環基、-(CH2)qC(W)R7、-(CH2)qCOOR17、-(CH2)qC(W)NR17R18、-(CH2)qNR17R18、-(CH2)qNR19C(W)R17、-(CH2)qKR19S02R17、-(CH2)qNR19C(W)NR17Rls、-S(O)qR17、-(CH2)qS02NR17R18和-(0^服190職17;其中q是0-2的整數；W選自O、S和NR2。；R"選自氬、Cw烷基、雜環基(任選由CM烷基取代)和C3-8環烷基，其中所述Cw烷基和C3—8環烷基任選由CM烷基取代，其中所述C"烷基和(33-8環烷基及其C"烷基取代基也可以任選由選自以下的取代基取代羥基、巰基、Cw烷氧基、羥基羰基、Cw烷氧基羰基、氨基羰基、Cw烷基氨基羰基、二(CM)烷基氨基羰基、氨基、C"烷基氨基、二(CM)烷基氨基、苯基和雜芳基；條件是當R"是雜環基和含有一個N原子時，對于所述雜環的連接點是碳原子；R18、R"和R2。每一個獨立選自氫、d-6烷基和C3-8環烷基，其中所述Q-6烷基和C3_8環烷基任選由CM烷基取代，其中所述Cw烷基和(33-8環烷基及其C-4烷基取代基也可以任選由選自以下的取代基取代羥基、巰基、d—4烷氧基、羥基羰基、C^烷氧基羰基、氨基羰基、CM烷基氨基羰基、二(Cw)烷基氨基羰基、氨基、C"烷基氨基、二(Cw)烷基氨基、苯基和雜芳基；當R"和R"是由羥基、巰基、C"烷氧基、氨基或Cw氨基任選取代的Q—6烷基，并且存在于同一取代基上時，1117和1118可以任選一起形成5-到8-元環；另外，如果R"或R"是任選由羥基、CM烷氧基、氨基或Cw烷基氨基取代的Cw烷基時，R"和R"可以任選稠合到Ar上；條件是當r、s和p是0，n是0或1,L是O和R3、R4、R9、R12和R"都是氫，以及Ar是帶有一個Z的苯基時，則所述Z取代基不是4-OH。本發明也涉及式(II)的氨基酸或衍生物(外消旋和對映體純)M^。M2各獨立選自羥基、Cw烷基、CV6烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、二((^.6)烷基氨基和-服37尺38,其中R"和R"獨立選自C,-6烷基，任選由羥基、Cw烷氣基、氨基、Cw烷基氨基、巰基、C"烷基巰基取代；當R"和R"出現在同一取代基上時，R"和R化可以任選在一起形成5畫到8-元環;Y選自CH,以及置換所述苯環的一個或兩個CH基團的一個或兩個氮原子；R鄧和R"獨立選自d-6烷基、Q—6烷氧基、任選由羥基和氨基取式(n)其中:代的Cw烷氧基，以及鹵素；R32和R33獨立選自氬和Q.6烷基；K是0-2的一個整數；R^選自氫和d-6烷基；以及R35和R36獨立選自氫、C卜6烷基、-C(O)OR37、-(:(0)1138和苯基；其中R"選自C"烷基和芳基(d-6)烷基；和R化選自d-6烷基、芳基和雜芳基；以及氮和酸保護的基團、活化的酯、藥學上可接受的對映體、非對映體及其鹽。本發明也涉及治療需要此治療的患者的由阿片樣物質受體調節的疾病的方法，該方法包括給予所述患者式(I)的化合物。本發明詳述本發明要求保護的技術方案適用于阿片樣物質調節的疾病例如疼痛和胃腸疾病的治療。相信通過才是供改善的藥理活性，本發明化合物優于相關的化合物。以下本文提供優選化合物的具體的實施方案。本發明的實施方案包括那些^f尤選X是-(CR"R")m-的化合物。本發明的實施方案包括那些優選m是1-2的整數的化合物。更優選m是1。本發明的實施方案包括那些伊C選R"和R"各是氫的化合物。本發明的實施方案包括那些優選R^是a-l的化合物。本發明的實施方案包括那些優選A-B選自N-C和O-N的化合物。更優選A-B是N-C。本發明的實施方案包括那些伊G選R22是氫的化合物。本發明的實施方案包括那些優選R23是苯基的化合物。本發明的實施方案包括那些伊C選R2選自-CH2CH2-和b-l的化合物。本發明的實施方案包括那些優選R3是氫的化合物。本發明的實施方案包括那些優選R4是氫的化合物。本發明的實施方案包括那些優選n是O-l的整數的化合物。更優選n是l。本發明的實施方案包括那些優選r是0的化合物。本發明的實施方案包括那些優選L是O的化合物。本發明的實施方案包括那些優選s是0的化合物。本發明的實施方案包括那些^1選W選自氫和甲基的化合物。本發明的實施方案包括那些優選1112選自氫和甲基的化合物。更優選1112是氫。本發明的實施方案包括那些優選R"選自氫和甲基的化合物。更優選R"是氫。本發明的實施方案包括那些優選p是l的化合物。本發明的實施方案包括那些^1選Ar是苯基的化合物。本發明的實施方案包括那些^L選Z是1-3個獨立選自羥基、d-6烷基和-(CH2)qC(W)NR"R化的取^戈基的化合物，條件是當r、s和p是0，n是0或l，L是O和R3、R4、R9、1112和1113都是氫，Ar是具有一個Z的苯基時，則所述Z取代基不是4-OH。本發明的實施方案包括那些優選q是O的化合物。本發明的實施方案包括那些優選W是O的化合物。本發明的實施方案包括那些優選R"選自氫、C"烷基和Cw烷氧基的化合物。本發明的實施方案包括那些優選R"選自氫、C"烷基和Cw烷氧基的化合物。本發明的實施方案包括那些優選R17和R18獨立選自氫、Cw烷基和Q-6烷氧基的化合物，其中R^和R"存在于相同取代基上，R"和R"可以任選在一起形成5-到8-元環。本發明的實施方案包括以下所示的、新的、具體的式(II)化合物的實例，以及相關的標準N-保護衍生物，例如，但是不限于Boc、Fmoc本發明的例證性化合物包括式(Ia)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>和CBZ保護的化合物，以及由適當的酸保護的或活化的酯，例如，但不限于Me、Et和千基酯和氫琥珀酰亞胺活化的酯化合物，所述化合物都是用于合成對于阿片樣物質受體的激動劑/拮抗劑、整聯蛋白拮抗劑和其它物質的優選的關鍵中間體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>4-C(0)NH2HH3-NHr4隱OHHH3-NOz"4-OHHH4-CH2NH2HH2,6-diMe-4-OHHH4OHHH4-C(0)NHMeHH3-OHHH3,5-diF斗OHHH4-OHMeH4-OCH2PhMeH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>本發明的化合物也可以以藥學上可接受的鹽的形式存在。對于在醫藥中使用，本發明化合物的鹽指的是無毒的"藥學上可接受的鹽，，(InternationalJ.Pharm.,1986,33,201-217;J.Pharm.Sci.，1997(Jan),66,可接受的鹽。代表性有機或無機酸包括、但不限于鹽酸、氬溴酸、氬碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、扁桃酸、曱磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸、草酸、樸酸、2-萘磺酸、對-曱苯磺酸、環己烷氨基磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性有機或無機堿包括、但不限于堿性或陽離子鹽例如千星、氯代普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、1,2-乙二胺、葡曱胺、普魯卡因、鋁、釣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅的鹽。本發明的范圍包括本發明化合物的前體藥物。通常，這些前體藥物應該是所述化合物的功能性衍生物，其可以容易地在體內轉化為所需化合物。因此，在本發明的治療方法中，術語"給予"應該包括使用所述具體公開的化合物的或使用可能沒有具體公開、但是它們在給予所述病人后在體內可以轉化為特定化合物，以便治療多種所述疾病。例如在由H.Bundgaard,Elsevier編著的"DesignofProdrugs",1985中敘述了用于選擇和制備合適前體藥物衍生物的常規步驟。根椐本發明的化合物具有至少一個手性中心，它們可以相應地作為對映體存在。當所述化合物具有兩個或更多個手性中心時，它們可以相應地作為非對映體存在。應該理解它們的所有這些異構體和混合物均包括在本發明范圍內。此外，所述化合物的一些結晶形式可以作為多晶型物存在并且它們本身也包括在本發明范圍內。另外，一些化合物可以與水形成溶劑合物(例如水合物)或普通有機溶劑合物，并且這些溶劑合物也包括在本發明范圍內。當制備根椐本發明化合物的方法產生立體異構體的混合物時，這些異構體可以通過常規技術例如制備色譜法分離。所述化合物可以以外消旋形式制備，或者可以通過對映體選擇性合成或通過拆分可以制備單一的對映體。所述化合物也可以例如通過標準技術拆分成它們的相應的對映體，例如通過與光學活性酸(例如(-)-二-對-曱苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-對-甲苯酰-l-酒石酸)成鹽形成非對映體對，隨后經分級結晶并再生成游離堿。所述化合物也可以通過形成非對映異構的酯或酰胺，隨后通過層析分離并且除去手性輔料來拆分。另一方面，也可以使用手性HPLC柱拆分所述化合物。在任何制備本發明化合物的方法中，保護在任何相關的分子上的敏感或反應性基團是必需和/或合乎需要的。該保護可以通過常規保護基團完成，例如那些在由J.F.W.McOmie,PlenumPress，1973編著的ProtectiveGroupsinOrganicChemistry和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中所述的基團。所述保基團可以在隨后階段使用本領域已知的方法方便地除去。可以認為在分子中特定位置上的任何取代基定義或變量與其在所述分子中其它處的定義無關。可以理解，本發明化合物上的取代基和取代方式可以由本領域的普通技術人員來選擇，以便提供化學上穩定的并且可以通過本領域已知技術以及本文所述的方法容易合成的化合物。在本公開所使用全部標準術語項下，首先描述所指定側鏈的末端部分，隨后是靠近連接點的鄰近功能團。因此，例如"苯基Cw烷基氨基羰基Cl6烷基"取代基指下式基團本文所標出或命名的二價取代基在本發明的基本結構中從左到右讀出。在敘述本發明中所使用的術語一般為常用術語并且是本領域技術人員所熟知的。然而，可能具有其它定義的所述術語在以下定義。除非另外限定于具體的實例，無論單獨的還是作為一個更大的基團的一部分，這些定義適用于整個說明書中使用的所述術語。一個"獨立"選擇的取代基表示一組取代基，其中所述取代基可以不同。因此，所標明的碳原子數(例如d，8)應該獨立地表示在烷基或環烷基部分中的碳原子數或對于其中烷基作為其為詞根出現的較大取代基的烷基部分的碳原子數。除了特別說明外，術語"烷基"表示飽和的、直鏈或支鏈只含有l-8個氫取代的碳原子或氫取代的和氟取代的碳原子的混合物，其中在每個碳原子上可以有l-3個氟原子，條件是所述氟原子的總數不超過3以及碳原子的總數不超過8;優選1-6氫取代的碳原子或氫取代和氟取代的碳原子的混合物，其中在每一個碳原子上可以有1-3個氟原子，條件是所述氟原子的總數不超過3以及碳原子的總數不超過6;最優選，1-4氫取代的碳原子或氫取代和氟取代碳原子的混合物，其中在每個碳原子上可以有1-3個氟原子，條件是氟原子的總數不超過3以及碳原子的總數不超過4。術語"烷氧基"表示-O-烷基，此處烷基如上所定義。術語"羥基烷基，，表示其中烷基鏈末端帶有羥基的式HO-烷基的基團，此處烷基如上所定義。在所述烷基鏈中或在末端碳原子上的烷基鏈任選被取代。術語"環烷基"表示飽和或部分不飽和的含有3-8個氬取代的碳原子的單環烷基環或飽和或部分不飽和的含有9或10個氬取代的碳原子的雙環。其實例包括但不限于環丙基、環戊基、環己基或環庚基。術語"雜環基"表示具有5或6元，其中至少一元是N、O或S原子并任選含有另外的N、O或S原子的飽和或部分不飽和環；具有9或10元，其中至少一元是N、O或S原子并任選含有另外的N、0或S原子的飽和或部分不飽和雙環。其實例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-二氧戊環基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎p林基或哌。秦基。術語"芳基"表示苯基或萘基。術語"雜芳基"表示含有5或6元，其中至少一元是N、O或S原子并且任選含有另外的N、S或O原子的芳族單環系統；具有9或10元，其中至少一元是N、O或S原子并且任選含有另外的N、S或O原子的芳族雙環。其實例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、□唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異口哇基、異虔唑基、吡咬基、噠溱基、嘧咬基、吡。秦基、。引咮基、吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、異奮啉基或奮唑啉基。其中術語"芳基"和"雜芳基"可以單獨使用或作為取代基術語的一部分(例如芳氧基、雜芳氧基等)使用，所述芳基或雜芳基可以任選由l-3個獨立選自卣素、羥基、氰基、Cw烷基、d—6烷氧基和硝基的取代基取代；另外，所述芳基或雜芳基也可以任選由一個苯基取代(該苯基可以任選由l-3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、C,-6烷基、d-6烷氧基和硝基的取代基取代)，此處在所述芳基或雜芳基上的取代基不另外定義。無論何時術語"烷基"、"芳基"或雜芳基或它們之一的詞根出現在取代基的名稱(例如雜芳基(Cw)烷基)中時，應該理解為包括以上對于"烷基"、"芳基"和"雜芳基"的給出的定義。標示的碳原子的數目(例如C!-6)將獨立表示在烷基或環烷基部分中碳原子的數目或表示較大取代基的烷基部分的碳原子的數目，其中烷基作為較大取代基的詞根出現。術語"卣素"應該包括捵、溴、氯和氟。本文中所使用的術語"患者"指已作為治療、觀察或試驗的對象的動物，特別是指哺乳動物，特別是指人。本文所使用的術語"治療有效量，，表示由研究人員、獸醫、醫生或其它臨床醫生所探尋的組織系統、動物或人體內可以引發生物或藥物反應的活性化合物或藥物的量，所述反應包括所治療疾病的癥狀的緩解。本文所使用的術語"組合物"指包括含特定量的特定成分的產物，以及任何由特定量的特定成分的組合直接或間接產生的任何產物。本發明的新化合物用作阿片才羊物質受體調節劑。特別是，一些化合物是阿片樣物質受體激動劑，用于治療或緩解病癥如疼痛和腸胃疾病。在本發明范圍內的疼痛的實例包括但不限于中樞性疼痛、外周性疼痛、與結構或軟組織損傷相關的疼痛、與漸進性疾病相關的疼痛、神經性疼痛和急性疼痛如由急性損傷、外傷或外科手術引起的疼痛以及慢性疼痛如由神經性疼痛病癥、糖尿病外周性神經病、帶狀皰滲后神經痛、三叉神經痛、中風后疼痛綜合征或偏頭神經痛或偏頭痛引起的疼痛。包括在本發明范圍內的腸胃疾病的實例包括但不限于腹瀉綜合征、動力紊亂如術后腸梗阻和便秘以及內臟痛。本發明的一些化合物也是阿片樣物質受體激動劑，用于治療或緩解病癥如疼痛和腸胃疾病。本發明也提供包含一種或更多種本發明化合物與藥學上可接受的載體混合的藥用組合物。優選這些組合物為單位劑量形式如片劑、丸劑、膠嚢、粉劑、顆粒劑、無菌腸胃外溶液或懸浮液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自體注射裝置或栓劑；用于口服、腸胃夕卜、鼻內、舌下或直腸給藥，或通過吸入法或吹入法給藥。另一方面，所述組合物可以以適合用于每周一次或每月一次給藥的形式存在，例如，所述活性化合物的不溶性鹽如癸酸鹽，可以適用于提供用于肌內注射的儲存制劑。對于制備固體組合物例如片劑而言，將主要活性成分與藥用載體如常規制片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠以及其它藥用稀釋劑如水混合，形成含有本發明化合物或其藥學上可接受鹽的均勻混合物的固態已預先配制的藥用組合物。當提及這些均質的預先制備的組合物時，指的是這些活性成分均勻地分布在整個組合物中，以使所述組合物可以容易地分配到每一等效的劑量形式例如片劑、丸劑和膠嚢中。然后，將該固體預先制備的組合物分配到以上所述類型的單位劑量形式中，其含有5到大約1000mg本發明的活性成分。所述新組合物的片劑或丸劑可以包衣或另外混合配制，以便提供具有延長作用的優勢的劑量形式。例如，所述片劑或丸劑可以含有內部劑量和外部劑量成分，后者可以是前者的包封物形式。可以通過腸溶衣層將兩種成分分開，所迷腸溶衣層可以阻止在胃內崩解并且使內部成分完整地進入十二指腸或延遲釋放。可以使用多種原料作為所述腸溶衣層或包衣，此類物質包括許多聚合酸以及如紫膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素等的物質。用于口服或注射給藥的本發明的新組合物的液體形式包括水性溶液、適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液、利用可食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的調味的乳劑，以及酏劑和類似的藥用溶媒。作為水性懸浮液的合適的分散劑或懸浮劑包括合成和天然樹膠如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。本發明所述治療疼痛或腸胃疾病的方法也可以使用含有任一本文所述化合物以及藥學上可接受載體的藥用組合物來完成。所述藥用組合物可以含有大約5mg到1000mg、優選大約10-500mg的化合物，并可以構成適合所選擇給藥方法的任何形式。載體包括必需的和惰性的藥用賦形劑，包括但不限于粘合劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、干燥劑和包衣材并牛。適合口服給藥的組合物包括固體形式如丸劑、片劑、膠嚢形片劑、膠嚢(每一種包括立即釋放、定時釋;故和緩慢釋放劑型)、顆粒劑和粉劑以及液體形式如溶液、糖漿、酏劑、乳劑和懸浮液。用于腸胃外給藥的劑型包括無菌溶液、乳劑和懸浮液。本發明化合物可以優選以單一日劑量給藥或總日劑量可以以每天兩次、三次或四次的分劑量給藥。另外，本發明的化合物可以以鼻內劑型通過局部使用合適的鼻內介質給藥或通過本領域普通技術人員熟知的透皮貼劑給藥。當然，當以經皮釋放系統形式給藥時，通過所述劑量方案給藥的劑量是連續的，而不是間斷的。例如，對于以片劑或膠嚢形式的口服給藥而言，所述活性藥物成分可以與口服、無毒性藥學上可接受的惰性載體如乙醇、甘油、水等混合。此外，當需要或必要時，也可以將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入所述混合物中。合適的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或(3-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠如阿拉伯樹膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。所述液體形式可以包括合適調味的懸浮劑或分散劑如合成和天然樹膠如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、曱基纖維素等。用于腸胃外給藥，需要無菌懸浮液或溶液。當需要靜脈給藥時，使用通常含有合適的防腐劑的等滲制劑。本發明的化合物也可以以脂質體傳遞系統形式給藥，例如小單層脂質體(vesicles)、大單層脂質體和多層脂質體。脂質體可以由多種磷脂如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿形成。本發明包括用于治療由阿片4f物質受體介導的疾病的方法。本發明的一個實施方案是用于治療疼痛或腸胃疾病或任何其它由阿片樣物質受體介導的疾病的方法。因此，本發明提供使用本發明化合物作為阿片樣物質受體調節劑的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的如上所述的任何化合物。一種化合物可以通過任何常^L給藥途徑包括但不限于口服、鼻內、舌下、眼內、經皮、直腸、陰道內和腸胃夕卜(例如皮下、肌內、皮內、靜脈內)給予需要治療的患者。所使用的本發明化合物或其藥用組合物的治療有效量對于平均體重(70kg)的人來說，包含劑量范圍為每天大約0.001mg-大約1000mg，優選為大約0.1mg-大約500mg,更優選為大約lmg-大約250mg的活性成分。用于口服給藥而言，優選提供含有O.Ol、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分的片劑形式的藥用組合物作為給予所治療的患者以便控制癥狀的劑量。有利的是，本發明化合物可以以單一日劑量給藥或總日劑量可以以每天兩次、三次或四次的分劑量形式給藥。顯然對于本領域技術人員來說，對于本發明的活性化合物或藥用組合物的治療有效量可以根椐所需療效改變。因此，可以根椐所使用的具體化合物、給藥的方法、制劑的劑量以及疾病的進展情況容易地決定所給予的最佳劑量。另外，與所治療的具體患者有關的因素包括36患者的年齡、體重、飲食和給藥的次數決定需要調整所述劑量到合適的治療水平。患者體內的藥物劑量可以通過本領域已知的常規方法監測，如監測病人血內的藥物水平。每當需要本發明化合物作為阿片樣受體調節劑用于需要此的患者時，本發明化合物可以以任何上述組合物和劑量方案給藥或通過本領域已經確立的所述組合物和劑量方案給藥。員已知的。作為本文所使用，以下縮寫具有指定的意義DNff^N,N-二曱基甲酰胺CBZ-芐氧基羰基BOO叔-丁氧基羰基TFA-三氟乙酸TMSI-三曱基甲硅烷基碘EDC^l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽H0BT4-幾基苯并三唑NMM二N-曱基嗎啉DCM-二氯曱烷DPPF-U'-二(二苯基膦基)二茂鐵PyBOP二六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷基口DIPEA-二異丙基乙胺通用合成方法以下方案中介紹了這些代表性化合物。因為所述方案是示例性的，所以不應該認為本發明受限于所述ib學反應和條件。用于所述方案中所使用的許多原料的制備方法是本領域技術人員熟知的。方案A根椐以下方案A概述的方法可以制備本發明的某些雜環中間體。A.11A.12更準確地說，使用標準碳二亞胺偶合條件，將式A-1的羧酸(可以購買得到或通過在科技文獻中報道的方案制備)偶合到式H-D-N(R,-C—NH)-R"(也可以購買得到，或通過在科技文獻中報道的方案制備)上，其中D選自O和N，得到式A-2的化合物。然后當D是O時，在堿例如吡啶存在下直接加熱，或當D是N時，在合適的溶劑如二甲苯中加熱，可以將式A-2化合物環化為式A-3的化合物。然后，使用本領域技術人員已知的適用于具體的保護基團的條件，將式A-3化合物中的保護基團除去。例如，如果使用BOC保護基團，用TFA處理將其除去，而當使用CBZ保護基團時，則用TMSI處理將其除去。或者，使用與上文所述相同的標準碳二亞胺偶合條件，將式A-1的化合物與式NH2CH2C(0)R23的胺偶合以便制備式A-6的化合物。當在乙酸銨存在下、在合適的溶劑如二甲苯中加熱時，將式A-6的化合物環化得到式A-7的咪唑基化合物，該化合物可以如上所述脫保護，或通過用Pd和H2氫解為替換CBZ保護基團，得到式A-8的化合物。或者，通過用試劑如POCl3處理式A-6的中間體可以制備式A-9的口唑基化合物。如上所述脫保護得到式A-ll的化合物。最后，通過用Lawesson，s試劑處理，可以將式A-6的中間體轉變為相應的式A-5的硫酮化合物。然后在乙酸中加熱可以將式A-5的硫酮環化，得到式A-10的p塞唑化合物。如上所述脫保護得到式A-12的化合物。方案B根椐以下方案B概述的方法可以制備本發明的某些雜環中間體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>更準確地說，通過首先將式A-l的化合物轉變為式B-1的P-二酮，可以制備式B-3的吡唑基中間體。所述轉變可以通過如在Tetrahedron1992，48,8007-8022中所示用于氨基酸型底物的一系列反應完成。在合適的酸如乙酸中并同時加熱，可以將式B-1的(3-二酮環化，得到式B-2的吡唑基中間體。如上所述脫保護得到式B-3的目標中間體。方案C根椐以下方案C中概述的方法可以制備本發明的某些雜環中間體。3R:B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>7方案C更準確地說，通過首先在胺如Et3N的存在下，使所述酸與試劑如(EtO)2P(0)CN反應，將式A-l的羧酸轉變為式C-1的酰基腈，可以制備式C-5和C-7的咪唑基中間體。然后通過在合適的鈀催化劑存在下，也在酸如AcOH存在下，使所述酰基腈經過氫化條件，將其還原為式C-2的胺。然后，使用標準條件如用式RCHO的醛處理，隨后用還原劑如NaB(OAc)3H處理，將式C-2的伯胺還原烷基化得到式C-3的化合物。然后，通過與式EtOC(NH)R23的亞胺酸酯(imidate)化合物反應，將式C-3的化合物環化成式C-4的咪唑基化合物。如在方案A中所述脫保護得到式C-5的化合物。或者，可以用式EtOC(NR22)R23的亞胺酸酯化合物將式C-2的化合物環化，得到式C-6的化合物。如在方案A中所述脫保護得到式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>方案D根椐以下方案D中概述的方法可以制備本發明的某些雜環中間體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>方案D更準確地說，通過首先使用碳二亞胺偶合劑如EDC使式A-l的羧酸化合物與氨偶合制備式D-1的伯酰胺基化合物，可以制備某些式D-5的口二哇中間體。然后，在胺如Et3N存在下，用式Cl3C(0)Cl的試劑處理式D-1的化合物，得到式D-2的腈。然后，通過與試劑如輕基胺反應，將式D-2的腈轉變為式D-3的化合物。然后，以分步制備方式，首先與式R"C(0)C1的酰氯反應，隨后在堿如吡啶等存在下加熱，將式D-3的化合物環化為式D-4的口二唑。如在方案A中所述脫保護得到式D-5的化合物。或者，通過將式A-l化合物還原為式D-6的醛，可以制備式D-8的吡咯基中間體。可以以分步方式，通過用N-甲基甲氧基胺在偶合劑如EDC存在下處理完成所述轉變，也可以在偶合添加劑如HOBT存在下，隨后用還原劑如LAH將得到的中間體還原完成所述轉變。然后，在催化劑存在下，用式CH-CH-C(0)R"的不飽和酮處理所述醛，將式D-6的化合物轉變為式D-7的二酮化合物。然后，通過在酸如AcOH中加熱，用式R"-NH2的胺將式D-7的二酮化合物環化，得到式D-8的吡咯基化合物。如方案A中所述脫保護得到式D-9的化合物。通過使式D-6的化合物與格氏試劑反應，隨后將得到的醇中間體氧化得到式D-IO的化合物，可以制備另一類型的吡咯基中間體即式D-14的化合物。然后，使式D-10的甲基酮與式R"C(O)H的醛進行羥醛縮合，隨后脫水，得到式D-11的化合物。然后，經過一個三步驟的轉變將式D-ll的化合物轉變為式D-12的化合物。首先，使式D-ll的化合物與試劑如硝基曱烷的陰離子在堿存在下進行邁克爾加成反應。然后，將得到的中間體與堿反應并隨后在酸存在下，用醇溶劑如甲醇、乙醇等猝滅，得到式D-12的化合物。然后，在酸如AcOH中，在式R22-NH2的胺存在下加熱，將式D-1242的化合物環化，得到式D-13的化合物。如方案A中所述脫保護得到式D-14的化合物。在方案D中所解釋的得到吡咯基中間體D-8和D-14的全部化學原理在文獻(J.Med.Chem.2000,43,409-419)中有更詳細的說明。方案E根椐以下方案E中概述的方法可以制備本發明的某些雜環中間<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>方案E更準確地說，在試劑如乙酸4妄存在下，通過使式D-6的化合物與式R"C(0)C(0)R23的二酮化合物(其中R"取代基可以相同或不相同)反應，可以制備式E-2的咪唑基中間體，也可以在酸如AcOH存在下并同時加熱，得到式E-1的化合物。如方案A中所述脫保護得到式E-2的化合物。方案F根椐在以下方案F中概述的方法可以制備本發明的某些羧酸中間<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>43更準確地說，用式(CF3S02)2NC6H5的試劑，在堿如Et3N存在下處理，可以將式F-1的甲酯轉變為它對應的三氟甲磺酸酯(triflate),得到式F-2的化合物。然后，在鈀催化劑如Pd(OAc)2存在下，也可以在》威如;友酸鉀存在下，也可以在試劑如DPPF存在下，在溶劑如DMF中，用一氧化碳氣體處理，將式F-2的三氟甲石黃酸酯轉變為式F-3的羧酸。在標準肽偶合條件下，使用4禺合劑如PyBOP，在偶合添加劑如HOBT存在下，將式F-3的酸與式HNR"R"的胺偶合，隨后用堿如LiOH在含水溶劑如含水的THF等中將所述甲酯水解，得到目標中間體式F-4的化合物。式F-4的化合物可以在以下方案中使用或可以用本領域技術人員已知的標準條件脫保護并在其后的方案中使用。方案G根椐以下方案G中概述的方法可以制備本發明的某些羧酸中間<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>方案G使式G-1的羧酸化合物與親電子試劑如烷基^f典或千基溴等在堿如NaH存在下反應，得到式G-2的iF又代的含氧化合物。然后，使式G-2的化合物進一步與親電子試劑如式R121的化合物在堿如NaH存在下反應，得到式G-3的中間體。式G-3的化合物可以在其后的方案中使用或者可以使用本領域技術人員已知的標準條件脫保護并在其后的方案中使用。方案H根椐以下方案H中概述的方法可以制備本發明的某些目標化合更準確地說，通過在標準肽偶合條件如在偶合劑如EDC或PyBop存在下，使式H-1中間體(其合成在以上許多關于W取代基的方案中敘述)與式H-2的羧酸偶合，可以制備本發明的某些化合物，也可以在偶合添加劑如HOBT存在下得到式H-3的化合物。可以用Lawesson，s試劑處理式H-3的化合物得到式H-4的目標化合物并且可以隨后與式NH2R21的胺反應，再得到式H-6的目標化合物。或者，可以使式H-3的化合物與還原劑如硼烷反應，得到式H-5的目標化合物。方案I根椐以下方案I中概述的方法可以制備本發明的某些目標化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>更準確地說，用酸如TFA、HC1等處理可以使式I-1化合物脫保護，得到式I-2化合物。可以在如上所述標準肽偶合條件下，使式I-2的化合物進一步與胺偶合，得到式I-3的化合物。通過用堿如哌啶處理式1-34匕合物可以使其脫保護，得到式1-4的化合物。可以將式1-4的化合物用合適的試劑如式RC(0)C1的酰氯或式RC02C(0)R'的酸酐進一步酰化，得到其中R"是酰基的式1-5的化合物。或者，可以用式RCHO的醛，在還原劑如NaB(OAc)3H存在下將式1-4的化合物還原烷基化，得到其中1112是烷基的式1-5的化合物。方案J根椐以下方案J概述的方法，可以制備本發明的某些目標化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>方案更準確地說，使用本領域技術人員已知的標準氬化條件，可以將其中Z是CN的式J-l的化合物還原為式J-2的化合物。然后，通過與式RC(O)Cl的酰氯反應，可以將式J-2的化合物進一步官能化，得到其中Y是CO并且具有一個亞曱基的式J-3的酰化氨基化合物。或者，可以使式J-2的化合物與式RS02C1的磺酰氯反應，得到其中Y是S02并且具有一個亞甲基的式J-3的磺酰胺。或者，通過與式RC(O)Cl的酰氯反應，可以將其中Z是氨基的式J-l的化合物進一步官能化，得到其中Y是CO并且沒有亞曱基的式J-3的酰化氨基化合物。或者，可以使式J-1的化合物與式RS02C1的磺酰氯反應，得到其中Y是S02并且沒有亞曱基的式J-3的磺酰胺。方案K根椐以下方案K概述的方法可以制備本發明的某些目標化合物,4如5。y"R1'紋4如,，O一FMOCt-Bu—0'Ar&3K-1R，t-Bu-O'RCOCC02COR'(酰化)RR14如NHK.2或RCHONaHB(OAc)j(烷基化)R■10R"，^t-Bu-O'KK"3TFARR1》HO'"K<4方案K更準確地說，使用本領域技術人員已知的標準脫保護條件，將式K-l的化合物脫保護得到式K-2的化合物。可以用合適的試劑如式RC(O)Cl的酰氯或式RC02C(0)R，的酸酐將式K-2的化合物進一步酰化，得到其中1112是酰基的式K-3的化合物。或者，用式RCHO的醛，在還原劑如NaB(OAc)3H存在下，將式K-2的化合物還原烷基化，得到其中1112是烷基的式K-3的化合物。如上所述脫保護得到式K-4的目標化合物。方案L根椐以下所示方案L，可以制備本發明的某些中間體化合物,"、、H0、、ap氣"$'、、HO'ARL.1NT、Br、A"02,Yi、N人Ar'R23AcOH.Hg、,L.2催化劑L-3、，幼、N義、雜芳差雜芳^R'L-5>23方案L更準確地說，通過可購買得到的、由式L-1代表但不限于式L-1的芳基或雜芳基溴與由式A和B4七合物代表但不限于式A和B化合物的雜芳基或芳基溴發生Suzuki偶合，分別得到式L-2或L-4的化合物，可以制備式L-3和L-5的某些中間體。以類似的方式，使用本領域技術人員已知的標準氫化條件，可以將式L-2或L-4的化合物還原，得到式L-3和L-5的中間體。使用所敘的通用合成方案和所述的中間體，改變合適的原料和反應條件(本領域技術人員將知道如何做)，可以合成本發明的化合物。具體的合成實施例按照下列只是為了說明而不加以限制的實施例，可以制備本發明代表性的具體化合物。未試圖對任何反應中獲得的產率進行優化。本領域技術人員應該知道如何通過反應時間、溫度、溶劑和/試劑的常規改變來提高產率。除另外說明外，1[1^111'3在BrukerAC-300儀器上進行。質譜分析在Fisons儀(在電噴霧質譜儀Hewlett-PackardHPLC上進行的)上進行。關鍵中間體和選擇性示范化合物的制備。實施例13畫(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-l,2,3,4-四氫-異咬啉A.3-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-3,4-二氫-111-異喹啉-2-曱酸叔丁基酯將3,4-二氫-lH-異喹啉-2,3-二甲酸-2-叔丁酯(2.77g,10mmol)和2-氨基-1-苯基-乙酮(1.71g,10mmol)和HOBT(1-羥基苯并-三唑)(2.70g,20mmol)溶于二氯曱烷(100ml)中。將該溶液冷卻至0°C，然后加入(4-二曱基氨基-丁基)-乙基-碳二亞胺(2.29g，12mmo1),隨后加入NMM(N陽甲基-嗎啉)(1.31g,13mmo1)。然后，將該反應混合物加溫至室溫。72小時后將反應混合物用水萃取，分別用飽和NaHC03、2N檸檬酸和NaHC03順序萃取有機層，經MgS04干燥，過濾并濃縮得到標題產物，為黃色泡沫狀物。液相色譜(LC)表明該化合物純度為86%(214nm),沒有進一步純化而使用。B.3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氬-lH-異壹啉-2-甲酸叔丁基酯將在以上步驟A中所制備的產物(3.55g,9mmol)、NH4OAc(乙酸銨)(20.8g,270mmol)和AcOH(乙酸)(30mL)在室溫下混合并將反應混合物在蒸汽浴中加熱大約3小時。然后，將反應混合物冷卻至室溫并倒入冰的漿狀混合物(400g)中。向該混合物中加入濃氫氧化銨(50mL)和乙醚。分離各層，用第二份乙醚洗滌水相。合并有機相，經MgS04干燥，過濾并在減壓下濃縮得到棕色泡沫狀物。將樣品經制備性HPLC純化，得到純化后的標題化合物，為白色粉末。在214nm處測定的LC表明該化合物純度為96%。測定的MW(MH+):376C.3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-l，2,3,4-四氫-異喹啉將試管中的三氟乙酸(TFA)(4mL)冷卻至大約0'C。然后，向冷卻的溶劑中加入以上步驟B制備的產物(0.75g,2mmol)。經大約45分鐘將反應混合物加溫至室溫。在N2氣流下將多余的TFA除去。將殘余物分配在二氯甲烷(15mL)和飽和NaHC03之間。然后用第二份二氯甲烷再萃取含水層，合并有機層，經MgS04干燥并過濾，得到二氯曱烷溶液中的標題化合物。該濾液沒有進一步純化或分離而用于下一步驟中。測定的MW(Mlf):276實施例23-(5-苯基-口唑-2-基)-l,2,3,4-四氫-異喹啉用POCl3將3-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基曱酰基)-3，4-二氫-lH-異喹啉-2-曱酸節基酯(以實施例1中制備3-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-3,4-二氫-lH-異喹啉-2-曱酸叔丁基酯類似的方法制備)脫水，得到以下中間體化合物用碘代三曱基硅烷處理可以容易地將CBZ基團從得到的□唑中除去。所得到的非-胺口唑中間體可以用于制備許多示例化合物。實施歹"33-(5-甲基-4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氫-lH-異喹啉A.3-(5-甲基-4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氫-lH-異喹啉-2-甲酸叔-丁基酯將3-曱酰基-3,4-二氫-lH-異喹啉-2-甲酸叔-丁基酯(1.83g,7mmol)與AcOH(25mL)混合，向其中立即加入1-苯基-丙烷-1,2-二酮(3.11g,21mmol)和NH40Ac(13.49g,l75mmol)。然后將該混合物放置在蒸氣水浴中并在氬氣氛下加熱20分鐘。在冰浴中將反應混合物冷卻，然后加入到冰凍淤漿(44g)中。經加入濃NH4OH(50mL)使得到的合并物堿化，然后用乙醚(各150mL)萃取兩次。經MgSO4干燥混合的有機層，過濾并濃縮得到粗產物。將該物質經制備性HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。測定的MW(MH+):390B.3-(5-甲基-4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氫-lH-異喹啉A.O-酰基酰胺月虧將(S)-l-(叔-丁氧基羰基)-2-哌啶曱酸(0.229g,1.00mmol)和N-羥基千脒(0.140g,1.03mmol)的二氯曱烷(10ml)溶液在水浴中冷卻。1小時后，攪拌著分別加入HOBT(0.27g,2.0mmol)、NMM(0.24ml,2.2mmol)和EDC1(0.25g,1.3mmol)并將得到的黃色溶液緩慢加溫至室向冷卻至約0。C的TFA(50mL)溶液中加入以上步驟A中制備的化合物(1.10g,2.82mmol)并將反應混合物攪拌大約30分鐘。然后將反應混合物從水浴中移出并加溫至室溫。在N2氣下將多余的TFA除去。將殘余物分配在飽和NaHC03和二氯曱烷之間。用第二份二氯曱烷洗滌含水層并合并有機層。經Na2S04干燥合并的有機層，然后過濾得到標題產物，為二氯曱烷溶液，其沒有進一步純化或分離而使用。實施歹'J4(S)-2-(3-苯基-[1,2,4]□二唑-5-基)-哌啶溫。直至經薄層層析監測原料消失，經加入冷水將反應物猝滅。用飽和NaHC03水溶液、2N檸檬酸水溶液、飽和NaHC03水溶液洗滌分離的有機層，經Na2S04干燥。過濾并蒸發后，分析并鑒定殘余物(0.216g淺黃色油)是充分純化的O-酰基酰胺肟(HPLC:77%于254nm,75%于214nm)，用于下一反應中。MS(ES+)(相對豐度)348.3(100)(M+1)。B.(S)-2-(3-苯基-[1,2,4]口二唑-5-基)-哌啶-1-曱酸叔-丁基酯將粗制0-酰基酰胺肟(0.216g)的吡啶(10mL)溶液加熱至回流。四小時后，經HPLC分析顯示所述反應完成。將反應混合物冷卻至室溫并在真空中濃縮，得到殘余物，卩夸該殘余物在硅膠上進行快速柱層析(洗脫劑己烷-EtOAc3:l，v/v)。得到0.132g[兩步驟為40%]的口二唑,為無色油^1犬物。^NMR(300MHz，CDC13):51.48[(9H,s)重疊Hz),1.94(1H,m).2.38(1H,d,J=13.4Hz),3.04(1H,brt),4.11(1Hbrs)5.65(1H,brd),7.44-7.56(3H,m),8.09(2H,dd,J=7.4,2.8Hz);MS(ES+)(相對豐度)274(100)(M-tBu),681(85)(2M+Na)。C.(S)-2-(3-苯基-[1,2,4]□二唑-5-基)-哌啶將一份10%TFA的二氯甲烷的水冷卻的溶液加入t-Boc保護的哌啶(0.132g，0.40mmol)中。將反應物放入冰浴中并緩慢加熱至室溫。直到經薄層層析監測原料消失，將反應物用乙腈稀釋并在真空中室溫下濃縮。得到標題哌啶0.186g(100。/。二TFA鹽)，為米黃色蠟。HPLC2H,m，1.73(2H,dt，J-13.4,2.7分析顯示粗產物于254nm和214nm具有100%純度。HNMR(300MHz,CDCI3):S1.72(1H,brt》，1.的(3H,m)，2.20(1H,brdt),2.42(1H,brd),3.17(1H,brt),3.59(1H,brd),4.68(1H,dd,>9.7,3.5Hz),7.41一7.53(3H,m),7.98(2H,d,J-8.1Hz);MS(ES+)(相對豐度)230(100)(M+1)。實施例52-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>A.2-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-l-甲酸卡基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>將(S)-l-(苯甲氧甲酰基(carbobenzyloxy))-2陽哌啶曱酸(15.8g,60mmol)、2-氨基-l苯基-乙酮鹽酸鹽(10.30g,60mmol)和HOBT(l-鞋基苯并-三唑)(16.20g,120mmol)在二氯曱烷(400mL)中混合。將攪拌的混合物冷卻至0°C，然后加入(4-二甲基氨基-丁基)-乙基-碳二亞胺(14.90g，78mmol)和NMM(N-甲基-嗎啉)(7.27g,72mmol)。然后，將該反應混合物加溫至室溫。16小時后，將反應混合物用水處理，過濾得到的固體。將濾液中的有機層分離并連續用飽和NaHC03、2N檸檬酸洗滌，再用飽和NaHC03洗滌一次，然后經MgS04干燥，過濾并濃縮，得到標題產物2-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-l-甲酸千基酯，為黃色油狀物，沒有進一步純化而使用。B.2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-曱酸千基酉l將2-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基曱酰基)-艱咬-l-曱酸千基酯(22.83g,60mmol)、NH4OAc(乙酸銨)(63.5g,824mmol)、AcOH(乙酸)(30mL)和二甲苯(350mL)在室溫下混合，攪拌著將反應混合物在165。C油浴中加熱大約6小時。然后將反應混合物冷卻到室溫并倒入鹽水中。經MgS04干燥有機層，過濾并在減壓下濃縮，得到31.24g灰白色粉末。將該樣品在乙醚(100mL)中研磨，過濾并用乙醚充分漂洗，得到15.12g(兩步驟為70%)所需產物2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-甲酸千基酯，為白色固體。HPLC分析顯示所述化合物在254nm處具有100%的純度以及在214nm處具有98.1%的純度。C.2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌咬將懸浮在乙醉(200mL)中的2-(4-苯基-1&咪唑-2-基)-哌啶-1-甲酸芐基酯(7.50g,20.75mmol)加入到含有0.75g10%Pd/C的氬氣氛下的Parr燒并瓦中。然后，將該樣品在45psi壓力下用氬處理48小時。將得到的混合物通過Dicalite過濾并在減壓下濃縮，得到5.45g棕色油狀物。將該物質依次用乙醚、水冷的乙腈(10mL)研磨。將得到的固體過濾并用5mL冰冷的乙腈漂洗，得到2.86g(61。/。)所需的2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶，為白色固體，其經PHLC測定在254和214nm處純度為99.6%。(LC/MS;測定的MW(MET):228)。實施例62-(5-苯基-□唑-2-基)-哌啶C.2-(5-苯基-口唑-2-基)-哌啶-l-甲酸千基酯向0.8g(2.0mmol)的2-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基曱酰基)-哌啶-l-甲酸千基酯中加入4mL磷酰氯。在氬氣氛下用l小時將得到的混合物加熱至120。C。將混合物倒在;水上并經加入氫氧化銨溶液將pH值調至約等于pH7。用氯仿將得到的溶液萃取三次。經硫酸鎂干燥合并的有機萃取液并濃縮成棕色油狀物。將殘余物溶于二氯甲烷中并通過硅膠塞過濾。然后用5%曱醇的氯仿溶液漂洗所述硅膠塞。濃縮濾液成0.56g(1.5mmol,75%粗產物)的2-(5-苯基-口唑-2-)-哌啶-l-曱酸千基酯，為棕色油狀物。經LC分析該油狀物純度為80%并沒有進一步純化而使用。D.2-(5-苯基-口唑-2-基)-哌啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>向在氬氣氛下在冰浴中冷卻的0.56g(1.5mmol)的2-(5-苯基-口唑-2-基)-哌啶-1-甲酸千基酯的5mL氯仿溶液中加入5mL三曱基甲硅烷基碘。將混合物緩慢加溫到室溫并攪拌5小時。向反應混合物中加入10mL曱醇并將得到的混合物在室溫下攪拌0.5小時。將得到的混合物分配在乙醚和2N鹽酸之間。分離含水層，用2N氫氧化鈉堿化并用乙醚萃取兩次。經硫酸鎂干燥混合的乙醚萃取液并濃縮至0.20g(0.88mmol,產率58%)的黃色油狀物。經LC分析該油狀物純度為98%。實施例7(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基曱酰基-2,6-二甲基苯基)-丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>A.(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2,6-二曱基-4-三氟甲磺酰基苯基)-丙酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>向Boc-L-(2,6-二甲基)Tyr-OMe(7.0g，21.6mmol)和N-苯基三氟甲石黃酰胺(7.9g,22.0mmol)的二氯曱烷(60mL)冷溶液中加入三乙胺(3.25mL,23.3mmol)。將得到的溶液在0。C下攪拌l小時并緩慢加熱到室溫。經Tlc監測原料消失，經加入水將反應物猝滅。用1NNaOH水溶液、水洗滌分離的有機層并經Na2S04千燥過夜。過濾并蒸發后，經快速柱層析(洗脫劑:EtOAc-己烷:3:7,v/v)將殘余物純化，得到9.74g、99%的標題三氟甲磺酸酯。^NMR(300MHz,CDCI3):51.36(9H,s),2.39(6H,s),3.06(2H,d,J-7.7Hz),3.64(3H,s),4.514.59(1H,m),5.12(1H,d,J-8.5Hz),6.92(2H.s);MS(ES+)(相對豐度)355.8(100)(M-Boc)+。B.(s)-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基乙基)-3,5-二曱基苯曱酸使CO氣體在三氟曱磺酸酯(9.68g,21.3mmol)、K2C03(14.1g，0.102mol)、Pd(OAc)2(0.48g,2.13mmol)和l,l，-二(二苯基膦基)二茂鐵(DPPF,2.56g,4.47mmol)在DMF(48mL)中的懸浮液中起泡15分鐘。用8小時并伴隨CO起泡將該混合物加熱至60。C。將冷的混合物分配于NaHC03和EtOAc之間并過濾。分離含水層，用10%檸檬酸水溶液酸化，用EtOAc萃取并最且經Na2S04干燥。從EtOAc-己烷中重結晶，得到標題的酸。7.05g,94%;]HNMR(300MHz,CDCI3):S1.36(9H，s),2.42(6H,s).3.14(2H，J=7.4Hz)，3.65(3H,s),4.57-4.59(1H,m),5.14(1H,cW=8.6Hz),7.75(2H,s);MS(ES+)(相對豐度)251.9(100)(M-Boc)+。C.(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基曱酰基-2,6-二曱基苯基)丙酸曱酯在攪拌的來自步驟B的苯甲酸(3.00g,8.54mmol)、PyBOP(6.68g:12.8mmol)和HOBt(1.74g，12.8mmol)的DMF(36mL)溶液中加入DIPEA(5.96mL,34.2mmol)和NH4Cl(0.92g,17.1mmol)。于室溫下，將得到的混合物攪拌40分鐘，然后分配在含水NH4Cl溶液和EtOAc之間。用2N檸檬酸水溶液、飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌分離的有機層，經Na2S04干燥過夜。濃縮后將殘余物經快速柱層析(洗脫液:EtOAc)純化，得到標題的酰胺。3.00g,100%;1HNMR(300MHz,CDCI3):S1.36(9H,s).2.39(6H,s)，3.11(2H,J=7.2Hz)，3-65(3H,s),4.53-4.56(1H,m),5.12(1H,d,J=8.7Hz)，5.65(1H,brs),6.09(1H,brs),7.46(2H,s);MS(ES+)(相對豐度)250.9(100)(M-Boc)+。D.(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基；(4-氨基曱酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸向來自步驟C的甲酯(2.99g,8.54mmol)的THF(50mL)冰冷溶液中加入LiOH水溶液(1N,50mL)并在0。C下攪拌。直至經Tlc監測原料消失，除去有^U溶劑并在0匸下用冷的1NHC1中和含水層，用EtOAc萃取，最后經Na2S04干燥過夜。過濾并蒸發至干燥得到標題酸。2.51g,87%;^NMR(300MHz,DMSO-^):S1.30(9H,8),2.32(6H,s),2,95(1H.dd,J=8.8,13.9Hz),3.10(1H,dd:J-6.2,14.0Hz),4.024.12(1H,m),7.18-7.23(2H,m),7.48(2H,s),7.80(1H,s):MS(ES+)(相對豐度)236.9(6)(M-Boc)+。實施例82,2-二甲基-丙酸4-{2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-1&咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3,5-二甲基-苯基酯A.(l-(4-羥基-2,6-二甲基-芐基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-乙基}-氨基曱酸叔丁基酯向114mg(0.5mmol)的2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶、155mg(0.5mmol)的2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-羥基-2，6-二曱基-苯基)-丙酸、135mg(1.0mmol)的羥基苯并三唑水合物和115mg(0.6mmol)的l-[3-(二曱基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的混合物中加入1mL二甲基甲酰胺。將得到的混合物在室溫、氬氣氛下攪拌過夜。將混合物分配在乙酸乙酯和水之間。分離有機層，用檸檬酸、碳酸氫鈉溶液和水洗滌，經石克酸4^干燥并濃縮。得到214mg(0.41mmol,產率82%)的粗產物(l-(4-羥基-2,6-二曱基-千基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯，其沒有進一步純化而在下一步驟中使用。B.2,2-二曱基-丙酸4-(2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3,5-二甲基-苯基酯向在冰浴中冷卻的、氬氣氛下的{1-(4-羥基-2,6-二曱基-千基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-乙基)-氨基曱酸叔丁基酯的5mL氯仿溶液中加入2,2-二曱基-丙酰氯62^L(0.5mmol),隨后加入75^L(0.5mmol)的DBU。將混合物緩慢加溫到室溫并攪拌過夜。LC分析表明所述反應完成。向該混合物中加入lmL三氟乙酸。攪拌2小時后，LC分析表明所述反應完成大約50%。再加入1mL三氟乙酸。再攪拌l小時后，LC分析表明所述反應完成。將混合物濃縮并在Gilson制備性LC上純化。得到61mg(0.10mmol,產率25%)的產物2,2-二曱基-丙酸4-口-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]丙基}-3,5-二曱基-苯基酯，為白色粉末。1HNMR(300MHz,CD3OD):81.08-1.75(13H,m),1.88-2.22(3H,m),2.41-2.69(4H,m),3.12-3.53(3H,m),4.57-5.02(3H,m),5.88(0.3H,t),6.60(0.3H,s>,6.85(1H,s),7.39-7.88(6H,m).TLC(90:9:1,CHCI3:MeOH:NH4OH)Rf-0.50MS(ES+)(相對豐度)503.0(100)。實施例94-{2-氨基-3-氧代-3-[3-(4-苯基-1^咪唑-2-基)-3,4-二氫-:^-異喹啉-2-基]-丙基}-3,5-二甲基-苯甲酰胺的S,S異構體A.(l-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-芐基)-2-氧代-2-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氫-1^異喹啉-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯向220mg(0.8mmol)的3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-l，2,3,4-四氫-異喹啉、269mg(0.811111101)2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二曱基-苯基)-丙酸、216mg(1.6mmol)羥基苯并三唑水合物和184mg(0.96mmol)的1-[3-(二曱基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的混合物中加入3mL二曱基甲酰胺。將得到的混合物在室溫、氬氣氛下攪拌過夜。然后將混合物分配在乙酸乙酯和水之間。分離有機層，經硫酸鎂干燥并濃縮。所述產物{1-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-千基)-2-氧代一2-[3-(4-苯基-m-咪唑-2-基)-3，4-二氫-lH-異喹啉-2-基]-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯沒有進一步純化而在下一步驟中使用。B.4-(2-氨基-3-氧代-3-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氫-lH-異喹啉-2-基]-丙基}-3,5-二曱基-苯甲酰胺的S,S異構體向在冰浴中冷卻、氬氣氛下的0.8mmol的{l-(4-氨基甲酰基-2,6-二曱基-節基)-2-氧代-2-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氫-lH-異喹啉-2-基]-乙基)-氨基曱酸叔-丁基酯中加入3mL三氟乙酸。攪拌3小時后，將反應混合物濃縮并在Gilson制備LC系統上純化。得到79mg(0.13mmol)純的4-(2-氨基-3誦氧代-3-[3-(4畫苯基-lH畫咪哇國2-基)-3,4畫二氫-lH-異喹啉-2-基]-丙基卜3,5-二甲基-苯甲酰胺的S，S異構體和58mg(0.09mmol)的非對映異構體的混合物，總共為137mg(0.22mmol，產率28%)。"純"異構體的數據(經tlc測定可以含有微量的其它異構體)(300MHz,CD3OD):51.85(0.5H,dd),2.13-2.51(6H,m),2.91(0.4H,dd),3.18-3,52(4H,m).3.70(0.5H,d),4.28A47(1H,m),4.60-5.06(2.5H，m),5.62(0.5H,t),6.9W.90(13H,m).TLC(90:9:l,CHCl3:MeOH:NH4OH)Rf=0.31主要成分，0.23次要成分MS(ES+)(相對豐度)494.1(100)。O^NH24-(2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙基)-N-甲基-苯甲酰胺A.4-{2-(9^芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-氧代-3-[2-(4-苯基-1!^咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙基}-苯曱酸叔-丁基酯向182mg(0.8mmol)的2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶、390mg(0.8mmol)的4-[2-羧基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-乙基]-苯甲酸叔-丁基酯、216mg(1.6mmol)的l-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和192mg的1-羧基苯并三唑水合物的混合物中加入2.5mL二甲基曱酰胺。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物分配在乙酸乙酯和水之間。分離有機層，經硫酸鎂千燥并濃縮為670mg粗產物。B.4-{2-(9H-芴-9-基曱氧基羰基氨基)-3-氧代-3-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙基}-苯甲酸向在冰浴中冷卻的、氬氣氛下的670mg步驟A的產物(粗制，但是根椐前面的反應推定為0.8mmol)中加入3mL三氟乙酸。將得到的混合物緩慢加溫至室溫并攪拌5小時。然后將混合物分配在飽和CK戶NaHC03溶液和乙酸乙酯之間。分離有機層，經硫酸鎂干燥并濃縮為139mg白色固體(83。/。，經LC純化)。用乙酸乙酯將含水層萃取兩次并將混合的有機層經硫酸鎂干燥并濃縮為0.10g黃色油狀物(70。/。，經LC純化)。得到總量為239mg(0.37mmol,產率47%)的粗制標題產物。C.(l-(4-甲基氨基甲酰基-芐基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基曱基酯向150mg(0.23mmol)步驟B的產物、17mg(0.25mmol)的鹽酸甲胺、27^iL(0.25mmol)的N-甲基嗎啉、62mg(0.46mmol)的1-羥基苯并三唑水合物和57mg(0.3mmol)的l-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的混合物中加入2mL二甲基甲酰胺。將得到的混合物在室溫、氬氣氛下攪拌5.5小時。將混合物分配在乙酸乙酯和水之間并分離。經硫酸鎂干燥有機層并濃縮。得到148mg(0.21mmol,產率為92%)的粗產物。0.4-{2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-1&咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-^[-甲基-苯甲酰胺o向148mg(0.21mmol)步驟C產物的2mL氯仿溶液中加入2ml哌啶溶液。將得到的混合物在室溫、氬氣氛下攪拌3.5小時。濃縮反應混合物并將殘余物在Gilson制備性LC系統上純化。將產物冷凍千燥得到47mg(0.08mmo1，產率48%)所需產物，為白色粉末，推定為TFA鹽。tHNMR(300MHz,CD3OD):51.2D-1.45(2H,m),1.50-1,80(4H,m),1,90-2,40(2H,m),2.90(3H,d),2.95-3.21(2H,m),3.78(1H，m),4.64(1H,d)，5.12(1H,s),5.92(1H,t),7,28(1H,d),7.33-7.88(10H'm).TLC(90:9:9,CHCI3:MeOH:NH4OH)Rf=0.33實施例114-(2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙基)-苯曱酰胺A.{1-(4-氨基甲酰基-芐基)-2-氧代-2-[2_(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-乙基}-氨基曱酸9H-芴-9-基甲酯向138mg(0.5mmol)的2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-喊咬、215mg(0.5mmol)的3-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(9H-芴-9-基曱氧基羰基氨基)丙酸、135mg(1.0mmol)的羥基苯并三唑水合物、115mg(0.6mmol)的l-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的混合物中加入2mL二曱基甲酰胺。將得到的混合物在室溫、氬氣氛下攪拌過夜。然后將混合物分配在乙酸乙酯和水之間。分離有機層，經硫酸鎂干燥并濃縮成黃色油狀物，其沒有進一步純化而在下一步驟中使用。B.4-(2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙基)-苯曱酰胺向步驟A的產物(根椐前面的步驟推定為0.5mmol)的4mL氯仿溶液中加入lmL哌啶溶液。將混合物在室溫、氬氣氛下攪拌過夜。然后將混合物濃縮并在Gilson制備性LC系統上純化殘余物。經LC確定，所述化合物為88:12的具有S，S異構體(如所圖示)為主的非對映異構體。得到48mg(0.083mmol,產率17%)的產物為淺黃色粉末，推定為TFA鹽。1HNMR(300MHz,CD3OD):53.10-3.58(4H,m),4.20(0.2H.d),4.68-5.06(3H,m),5.33(0.2H,m),5,63(1H，m),5.85(0.2H,m),7.01-7.23(2H,m),7.25-7.67(10H,m)'7.69-7,88(3H，m).TLC(90:9:9,CHCl3:MeOH:NH40H)Rf二0.53(主要成分)，0.60(次要成實施例123-(4-羥基-苯基)-2-異丙基氨基-l-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氫-lH-異壹啉-2-基]-丙-l-酮分)。A.(l-(4-叔-丁氧基-千基)-2-氧代-2-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3，4-二氫-1^異喹啉-2-基]-乙基}-氨基曱酸9H-芴-9-基曱酯將3-(4-叔-丁氧基-苯基)-2-(9&芴-9-基曱氧基羰基氨基)-丙酸(1.93g，4.2mmol)溶于冷卻至0'C的二氯曱烷(100mL)中，然后加入N-甲基-嗎啉(0.42g，4.2mmol)隨后加入氯甲酸異丁酯(0.52mL，4mmol)。1.25小時后加入純的3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-l,2,3,4-四氬-異查啉(I.IOg,4mmol)并將反應物加溫到室溫。16小時后將反應物用水萃取，然后用飽和NaHC03萃取，經Na2S04干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到2.53g(88。/。)棕色泡沫狀物，為所需產物{1-(4-叔-丁氧基-芐基)-2-氧代-2-[3-(4-苯基-111-咪唑-2-基)-3,4-二氫-111-異喹啉-2-基]-乙基}-氨基曱酸9H-藥-9-基甲酯，其沒有進一步純化而使用。(LC/MS;測定的MW(MPf):717)。B.2-氨基-3-(4-叔-丁氧基-苯基)-l-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氫-lH-異喹啉-2-基]-丙-l-酉同在室溫下，將哌啶的甲醇溶液(20%;21111^加入到{1-(4-叔-丁氧基-芐基)-2-氧代-2-[3-(4-苯基-111-咪唑-2-基)-3,4-二氫-111-異喹啉-2-基]-乙基卜氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.20g,0.28mmol)中。30分鐘后將反應物在減壓下濃縮，所需產物2-氨基-3-(4-叔-丁氧基-苯基)-1-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氬-lH-異會啉-2-基卜丙-l-酮的200mg殘余物沒有進一步純化而使用(LC/MS;測定的MW(MHT):495)。C.3-(4-叔-丁氧基-苯基)-2-異丙基氨基-1-[3-(4-苯基-1^咪唑-2-基)-3,4-二氬-1H-異喹啉-2-基]-丙-1-酮將2-氨基-3-(4-叔-丁氧基-苯基)-l-[3-(4-苯基-m-咪唑-2-基)-3,4-二氬-lH-異夸啉-2-基]-丙-l-酮(0.145g,0.29mmol)溶于1,2-二氯乙烷(12mL)中。向該溶液中加入丙酮(0.068g，1.17mmol)，隨后加入乙酸(0.018g,0.29mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(O.IOg,0.47mmol)。3小時后，將反應物用飽和NaHC03水:容液(5mL)處理并攪拌l小時。然后分離各層，經MgS04干燥有機層，過濾并在減壓下濃縮，得到0.16g澄清的油狀物。將該油狀物用乙醚(2mL)處理，過濾生成的固體并用乙醚漂洗，得到60mg(38。/。)所需產物3-(4-叔-丁氧基-苯基)-2-異丙基氨基-l-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氬-lH-異會啉-2-基]-丙-l-酮，為白色固體，經HPLC在254和214nm處證實純度為100%，(LC/MS;測定的MW(MH^:537)。D.3-(4-羥基-苯基)-2-異丙基氨基-l-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氫-lH-異喚啉-2-基]-丙-l-酮將3-(4-叔-丁氧基-苯基)-2-異丙基氨基-l-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氫-lH-異喹啉-2-基]-丙-l-酮(0.086g,0.16mmol)加入到水凍的三氟乙酸(3mL)中。1.5小時后，將反應物在減壓下濃縮得到澄清的油狀物。該物質經Gilson制備性HPLC純化，分離所需產物3-(4-鞋基-苯基)-2-異丙基氨基-l-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-3,4-二氫-lH-異喹啉-2-基]-丙-l-酮，冷卻干燥后為白色固體，經HPLC在254和214nm處證實純度為100%,(LC/MS;測定的MW(MP^):481)。實施例133-(4-乙酸基-2,6-二曱基-苯基)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸用大約30分鐘，向在水浴中冷卻的0.77g(2.5mmol)的2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-羥基-2,6-二甲基-苯基)-丙酸和3mL3N的氫氧化鈉溶液中滴加入0.89mL(9.4mmol)的乙酐。攪拌2小時后，經加入4.5mL的2N鹽酸使混合物酸化。用乙酸乙酯萃取混合物兩次。經硫酸鎂干燥合并的有機物并濃縮成澄清的油狀物。所述標題產物沒有進一步純化而在下一反應中^f吏用。實施例14乙酸4-口-氨基-3-氧代-3-[2-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙基}-3,5-二甲基-苯酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>A.乙酸4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-3-氧代-3-[2-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3,5-二甲基-苯酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>向0.377g(1.66mmol)的2-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌咬、0.72g(1.66mmol)的3-(4-乙酸基-2,6-二甲基-苯基)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸、0.448g(3.32mmol)的羥基苯并三唑水合物和0.383g(1.99mmol)的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽混合物中加入2.5mL二甲基曱酰胺。將得到的混合物在室溫、氬氣氛下攪拌過夜。然后將混合物分配在乙酸乙酯和水之間。分離有機層，經硫酸鎂干燥并濃縮。得到0.81g(1.4mmo1,產率88%)的粗產物為棕色油狀物，其沒有進一步純化而在下一反應中使用。B.乙酸4-(2-氨基-3-氧代-3-[2-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙基}-3,5-二曱基-苯酯向在冰浴中冷卻的0.81g(1.4mmol)步驟A產物的5mL氯仿溶液中加入3.5三氟乙酸。使混合物緩慢達到室溫并在氬氣氛下攪拌3小時。將混合物濃縮成0.59g(1.3mmo1，得率93%)的產物，為棕色油狀物。將該產物的一半作為粗產物用于下一步驟中。另一半在Gilson制備性LC上純化。得到0.083g(0.14mmol)純產物，為白色粉末，推定為TFA鹽。^NMR(300MHz,CD3OD):51.06-1.35(1H,m),1.49-1.74(2H,m),1.75-2.20(3H,m),2.20-40(6H,m),2.40-2.70(1H,m),3.12-3.71)2H,m).4.56-5.12(1.5H,m),5.92(0.5H,t),6.64-6.90(2H，m),7.37-7.89(5H,m).LC92%于214nmTLC(90:9:1,CHCl3:MeOH:NH40H)RiK).33(次要成分)，0.37(主要成分)。MS(ES+)(相對豐度)461.3(100)。實施例16N-(l-(4-羥基-2,6-二曱基-千基)-2-氧代-2-[2-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}-曱酰胺A.乙酸4-{2-曱酰基氨基-3-氧代-3-[2-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3,5-二曱基-苯酯向在冰浴中冷卻、氬氣氛下的0.7mmol的乙酸4-{2-氨基-3-氧代-3-[2-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3,5-二甲基-苯酯和0.8mL曱醛的溶液中加入0.5mL乙酸。使得到的混合物緩慢達到室溫并攪拌過夜。然后將混合物用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯，經硫酸鎂干燥并濃縮成0.39g橙黃色油狀物，其沒有進一步純化而在下一步驟中使用。B.N-(l-(4-羥基-2,6-二曱基-千基)-2-氧代-2-[2-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-乙基卜曱酰胺向0.34g(0.7mmol)步驟A產物在大約10mL曱醇的溶液中加入0.211g(1.5mmol)碳酸鉀。攪拌2小時后，LC分析表明反應未完成。再加入100mg碳酸鉀并將混合物再攪拌2小時。經LC分析確定反應完成。將混合物過濾并濃縮。使濃縮物在制備性LC系統上純化，得到45mg(0.08mmol,產率10%)的產物，為白色粉末。推定該產物為TFA的鹽。！HNMR(300MHz，CD3OD):S0.5(1H,m),1.12-1.77(4H,m),2.14(2H,s),2.15-2.39(6H,m)，2.92-3.09(1.6H.dd).3.32(3.4H,m),4.62(1H,d),5鄰(0.5H,m)，6.40(0.5H,d),6.59(2H,s).7.49(3H,m),7.88(3H,m).8.17(1H,s).TLC(90:9:1，CHCI3:MeOH:NH4OH)Rf=0.33MS(ES+)(相對豐度)447.3(100)。實施例164-口-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙基)-3,5-二曱基-苯甲酰胺A.{1-(4-氨基甲酰基-2,6-二曱基-芐基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯將2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酸(0.42g,1.25mmol)溶于DMF(5mL)中，隨后溶于1-羥基苯并三唑(0.34g,1.75mmol)中，將得到的溶液冷卻至0。C。向該反應混合物中加入2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶(0.31g,1.75mmol)，隨后加入(4-二曱基氨基-丁基)-乙基-碳二亞胺(0.34g,1，75mmo1)。然后將反應物加溫至室溫并攪拌16小時。將反應混合物與2N檸檬酸混合并用乙酸乙酯洗涂多次。用飽和NaHC03水溶液洗滌合并的有機層，經Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到600mg所需產物(l-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-千基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-乙基》氨基曱酸叔-丁基酯，為玻璃樣物，其沒有進一步純化而使用。(TLC:5:1CHCl3:MeOHRf=0.6)。8.4-{2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-1^咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3,5-二曱基-苯甲酰胺在(TC下，向{1-(4-氨基曱酰基-2,6-二曱基-芐基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-l-基]-乙基》氨基甲酸叔-丁基酯(0.60g,1.10mmol)中加入三氟乙酸(4mL)。將得到的溶液加溫至室溫，30分鐘后在氮氣流下將多余的三氟乙酸除去。將該物質經Gilson制備性HPLC純化，分離所需產物4-(2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3,5-二曱基-苯甲酰胺，凍干后為白色固體，HPLC在254和214nm的純度為100%,(LC/MS;測定的MW(MPT):446)。實施列172-氨基-3-(4-羥基-苯基)-l-[2-(5-苯基-口唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>A.{1-(4-叔-丁氧基-千基)-2-氧代-2-[2-(5_苯基-口唑-2-基)-哌啶-1-基〗-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯向0.20g(0.88mmol)的2-(5-苯基畫口唑-2-基)-哌咬、0.36g(1.05mmol)的2-叔-丁氧基羰基M-3-(4-叔-丁氧基-苯基)-丙酸、0.49g(1.05mmol)的PyBrop和0.287mL二異丙基乙胺的混合物中加入lmL二甲基甲酰胺。將得到的混合物在氬氣氛、室溫下攪拌過夜。次日清晨，LC分析表明有約20%原料存在。再加入0.09g(0.26mmol)2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-叔-丁氧基-苯基)-丙酸、0.12g(0.26mmol)的PyBrop和0.072mL(0.45mmol)的二異丙基乙胺。攪拌3小時后，將混合物分配在乙酸乙酯和水之間。分離有才幾層，用水洗滌，經^L酸鎂干燥并濃縮。所述產物沒有進一步純化而在下一步驟中使用。B.2-氨基-3-(4-羥基-苯基)-l-[2-(5-苯基-口唑-2-基)-哌啶-l-基]-丙-l-酮向在冰浴中冷卻的0.88mmol步驟A的產物和3mL氯仿的溶液中加入3mL三氟乙酸。將混合物緩慢加溫到室溫并攪拌2小時。LC分析表明反應完成。將混合物濃縮并將濃縮液經制備性LC純化。得到126mg(0.25mmol,產率28%)的產物，為白色粉末，經LC測定純度為88%。推定該產物為TFA的鹽。使用以上實施例的制備方法以及合適的試劑、原料和本領域技術人員已知的純化方法，可以制備本發明的其它化合物，包括但不限于:表3.所選擇化合物的質譜數據<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>9418.5419.210"6.5417.3"460.6461.312502.750313493.6494.114461.6鄰215417.541816405.540617435.543618403.540419420.5421.420392.5393.321431.5432.722390.939124426.5427.425404.5405.126494.649527432.643328432.643329432.643330389.539031400.540132400.540133446.644734418.541937446.6447.338417.6418101487.6487.9102548.7549.1103493.6494.1104501.61502105493.61494.1106466.5467.1109474.5475.4110464.6465.3111541.7542.2112509.6510.1113508.6509.4114515.6516.1115465.6466.4116550.7551.2117479.6480.4118479.6480120481.6482121452.6453.1122542.7543127480.6481128536.7537129483.5484130452.6453131466.6467132545.5547133501.0501134528.7529135528.7529136466.6467137466.6467138480.6481140494,6495.6141493.6494142451.6452143454.5455.2144457.0457145452.6453146494.6495147480.6481148628.7629.3149480.6481.2153452.6453154466.6467.1155466,6467.3156466.6467.1157466.6467.3158418.5419160447.5448161438.5439162493.6494201437.5438202480.6481.2304402.5403305450.6451306450.5451生物學實施例根椐以下方法確定本發明化合物的阿片樣物質受體結合親合力并且得到以下結果。實施例1大鼠大腦組織5阿片樣物質受體結合試驗將雄性Wistar大鼠(l50-250g,VAF,CharlesRiver,Kingston,NY)斷頭處死，取出其腦組織并立即》文入水冷的TrisHC1緩沖液(50mM,pH7.4)中。在丘腦背面開始并且經腹側通過中腦-腦橋連接部，自腦的冠狀切面的腦的其余部分中分離前腦。解剖后，將前腦組織在Teflon玻璃勻漿器中的Tiis緩沖液中勻化。將該勻漿稀釋到1g前腦組織/每80mLTris緩沖液的濃度并以39,000xg離心10分鐘。利用Polytron勻漿器幾次簡短的脈沖將沉淀物重新懸浮在相同體積的含有5mMMgCl2的Tris緩沖液中。所述顆粒制備物用于S阿片樣物質受體的結合試驗。在總體積為1mL的96孔平板中，在25。C下與5選擇性肽配體4nM卩H]DPDPE溫育2.5小時后，將該平板內容物通iti丈置在Tomtec96孔收獲器上的Wallac過濾器B濾層過濾。用2mL的10mMHEPES(pH7.4)漂洗所述濾層三;欠，在微波爐中干燥1:45分鐘兩遍。將2x40^BetaplateScint閃爍液(LKB)力口入到每一個樣本區中并在LKB(Wallac)1205Betaplate液體閃爍計數器上分析。使用所述數據以便計算相對于對照結合(當僅評價一個濃度的試驗化合物時)的％抑制率或K!值(當試驗一個范圍內的濃度時)。％抑制率可以計算為:[(總dpm-試驗化合物dpmdpm)/(總dpm-非特異性dpm)]x100。使用GraphPadPRISM數才居分析程序計算Kd和Ki值。實施例2大鼠大腦組織)Ll阿片樣物質受體的結合試驗將雄性Wistar大鼠(l50-250g,VAF,CharlesRiver,Kingston,NY)斷頭處死，取出其腦組織并立即》丈入水冷的TrisHCl緩沖液(50mM,pH7.4)中。在丘腦背面開始并且經腹側通過中腦-腦橋連接部，自腦的冠狀切面的腦的其余部分中分離前腦。解剖后，將前腦組織在Teflon玻璃勻漿器中的Tris緩沖液中勻化。將該勻漿稀釋到1g前腦組織/每80mLTris緩沖液的濃度并以39,000xg離心10分鐘。利用Polytron勻漿器幾次簡短的脈沖將沉淀物重新懸浮在相同體積的含有5mMMgCl2的Tris緩沖液中。所述顆粒制備物用于y阿片樣物質受體的結合試驗。在總容積為1mL的96孔平板中，在25。C下與p選擇性肽配體~0.8nM卩H]DAMGO溫育2.5小時后，將該平^1內容物通過;^文置在Tomtec96孔收獲器上的Wallac過濾器B濾層過濾。用2mL的10mMHEPES(pH7.4)漂洗濾器三次，在微波爐中干燥1:45分鐘兩次。將2x40piBetaplateScint閃爍液(LKB)加入到每一個樣本區中并在LKB(Wallac)1205Betaplate液體閃爍計數器上分析。使用所述數據以便計算相對于對照結合(當僅評價一個濃度的試驗化合物時)的％抑制率或K!值(當試驗一個范圍內的濃度時)。％抑制83率可以計算為:[(總dpm-試驗化合物dpmdpm)/(總dpm-非特異性dpm)]x100。使用GraphPadPRISM數才居分析程序計算Kd和Ki值。在以下表l中列出了測試的對于本發明所選擇的化合物、包括5-和iLi-阿片樣物質受體結合的生物活性(Ki)，作為使用以上概述的方法進行的一系列試驗的測定結果。表l.革基雜環化合物的生物學活性化合物阿片樣物質結合阿片樣物質結合(nM)(nM)120.90.15212133100001000047641355618040.8613.90.137607088.3810000207960626.810932.623.6"6.70.161211.90.171365627.71451359.31565.32.61653281151751183201875244091946.30.1420100002312133.90.2222433162456639.27251071.692662887271O008.562821.50.3290.510.0930101957.231100005653258995413327342.9341.860.0535476卿37523313.338118773410137169102535012351035789001041745921050.061.44851065203577610912.616711030.441311110329311243.792.31130.20.51143423561151.323.21163.59.61171.6123.61180.7323.112067413491211,323812234625231270.47.1128.221312950O00257071304669121310.090.31320.10.171330.120.18134麵032913518510000136"62291373.6936813839710000140169141342071429385714368712769144"3052641451.1859.1146668817<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>權利要求1.一種式(II)的化合物、其藥學上可接受的對映體、非對映體或鹽id="icf0001"file="S2008100865985C00011.gif"wi="58"he="43"top="54"left="81"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中M1選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基和-NR37R38，其中R37和R38獨立選自C1-6烷基，其由羥基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、巰基、C1-4烷基巰基取代；M2是羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6)烷基氨基；當R37和R38出現在同一取代基上時，R37和R38可以任選在一起形成5-到8-元環；Y是CH或氮原子；R30和R31獨立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、由羥基和氨基取代的C1-6烷氧基，以及鹵素；R32和R33獨立選自氫和甲基，條件是僅僅R32和R33之一可以是甲基；k是1或2的整數；R34選自氫和甲基；以及R35和R36獨立選自氫、C1-6烷基、-C(O)OR37、-C(O)R38和苯基；其中R37選自C1-6烷基和芳基(C1-6)烷基；和R38選自C1-6烷基和雜芳基。2.權利要求1的化合物，其中IV^選自羥基、C"烷基、d—6烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、二(Cw)烷基氨基和-NR371138,其中R"和R"獨立選自d—6烷基，其由羥基、CM烷氧基、氨基、CM烷基氨基、巰基、Cw烷基巰基取代；M2是羥基或氨基；Y是CH或氮原子；R3o和R"獨立選自C"烷基、氟和氯；R32和R33各自是氫；k是l或2的整數；R"是氫；以及R35和R36獨立選自氫、Cw烷基、-C(0)OR37;其中R"選自d-6烷基和芳基(d—6)烷基。3.權利要求2的化合物，其中1V^選自羥基、C"烷基和氨基；V^是羥基或氨基；Y是CH;Ro和R"獨立選自d-6烷基、氟和氯；尺32和1133各自是氫；k是l或2的整數；R34是氫；以及1135和1136各自是氫。4.權利要求2的下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中:IV^選自羥基、Cw烷氧基和氨基；Iv^是羥基或氨基；Y是CH;R^和R"獨立選自甲基、氟和氯；1132和1133各自是氫；k是整數l;1134是氫；以及R35和R36獨立選自氫、d—6少克基、-C(O)OR37、-(3(0)1138和苯基;其中R"選自d-6烷基和芳基(d—6)烷基；和R38選自Cw烷基。5.權利要求4的下式化合物V^是羥基或Cw烷氧基；]VP是羥基或氨基；Y是CH;R^和R"獨立選自曱基、氟和氯；1132和1133各自是氫；k是整數l;R"是氫；以及R"和R36獨立選自氫和-C(0)OR37;其中:其中R37選自Cw烷基。6.權利要求5的下式化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>7.權利要求5的下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>8.權利要求5的下式化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>9.權利要求5的下式化合物:H2N10.權利要求1的式(II)的化合物在制造用于治療需要此治療的患者的由阿片樣物質受體調節的疾病的用途。11.權利要求6的式(ii)的4b合物在制造用于治療需要此治療的患者的由阿片樣物質受體調節的疾病的用途。12.權利要求7的式(n)的化合物在制造用于治療需要此治療的患者的由阿片樣物質受體調節的疾病的用途。13.權利要求8的式(II)的^f匕合物在制造用于治療需要此治療的患者的由阿片樣物質受體調節的疾病的用途。14.權利要求9的式(II)的化合物在制造用于治療需要此治療的患者的由阿片樣物質受體調節的疾病的用途。15.權利要求10-14任何一項的用途，其中所述由阿片樣物質受體調節的疾病是疼痛。16.權利要求10-14任何一項的用途，其中所述由阿片樣物質受體調節的疾病是胃腸疾病。全文摘要本發明涉及作為阿片樣物質受體調節劑、拮抗劑和激動劑的式(I)化合物，該化合物用于治療阿片樣物質受體介導的疾病如疼痛和腸胃疾病。文檔編號C07C237/34GK101255131SQ200810086598公開日2008年9月3日申請日期2003年4月17日優先權日2002年4月29日發明者H·J·布雷斯林,R·W·卡瓦斯,W·何申請人:詹森藥業有限公司