專利名稱：一種制備瑞格列奈中間體的方法
技術領域：
本發明涉及藥物有機合成領域，特別是涉及一種治療糖尿病的藥物 瑞格列奈中間體的制備方法。
背景技術：
瑞格列奈的化學名為S ( + ) -2-乙氧基-4-[N-U- (2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸，結構式為<formula>formula see original document page 5</formula>可從美國專利(專利號US5312924)中得知。研究表明，瑞格列 奈是有效的對映體，與R (-) -2-乙氧基-4-[N-U- (2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸相比，在人體內具有長時間的生物 活性，并且更迅速的被消除，它是一種新型的口服降糖藥物，能促進 胰島素分泌，具有吸收快、作用時間短的特點，可在II型糖尿病患者 中模擬生理性胰島素分泌，有效控制餐后高血糖，有較高的蛋白結合 率，不會在組織中蓄積，安全性良好。瑞格列奈既可以作為一線抗糖 尿病藥物單獨使用，也可以與其他降糖藥聯合應用增加療效，為II型 糖尿病的治療提供一種新的手段。
式(i)化合物與式(vni)化合物經縮合、水解即可制備得到瑞
格列奈，同各種文獻報道(如US5312924或CN1571769)的方法比較，具有反應時間短、毒性小、環保等優點，因此式(I)化合物是開發瑞 格列奈的關鍵中間體。
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因此開發一種新的式(I)化合物的制備方法具有重要的意義和價 值。本發明提供了一條新的制備方法，它具有反應時間短，收率高， 低毒，低危險，操作簡單等優點，是一條具有很好工業化前景的工藝 路線。
發明內容
本發明的目的在于提供一種收率高且適合于工業上應用的瑞格列 奈中間體的制備方法。
本發明公開了一種制備式(I )所示瑞格列奈中間體的制備方法，
(I)
所述方法包括
(1)鄰氯苯甲醛和式(II)所示格氏試劑在金屬鹽存在下反應，生 成式(III)化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>
(2)式(III)化合物在氧化劑存在下反應，生成式(IV)化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>(3)式(IV)化合物在密閉、高溫條件下與哌啶縮合反應，生成式(V) 化合物，
<formula>formula see original document page 7</formula>
(IV)
(4)式(V)化合物與4-甲氧基芐胺在酸催化劑存在下，縮合反應生 成式(VI)化合物，在還原劑存在下經還原反應，生成式(VII) 化合物，
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(5)式(VII)化合物用酸拆分劑拆分，生成式(I)化合物，
其中，對本方案中的步驟進一步優化，在制備式(III)化合物時， 所用的金屬鹽選自鹵化亞銅系列，如氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅，優選溴化亞銅。
對本方案中的步驟進一步優化，在制備式(IV)化合物時，所用 的氧化劑為三氧化鉻。
對本方案中的步驟進一步優化，在制備式(V)化合物時，反應在
密閉的高壓釜中進行，反應的溫度控制在100°C 180°C，優選150°C 180°C。
對本方案中的步驟進一步優化，在制備式(VII)化合物時，反應
中所用的酸催化劑為對甲苯磺酸，還原劑選自硼氫化鋰、硼氫化鈉、 硼氫化鉀或四氫鋰鋁，優選硼氫化鈉。
在本方案中，"酸拆分劑"為光學純且顯酸性的各種拆分劑，如L-酒石酸、L-扁桃酸、N-乙酰-L-谷氨酸等，優選L-扁桃酸。
具體實施例方式
為了更詳細地說明本發明，給出下述制備實例。但本發明的范圍 并非限定于此。
實施例一
1- (2-氯苯基)-3-甲基-l-丁醇的制備 方法A
將鎂屑(12Kg)、 THF (300 L)和異丁基溴(7.3 L， 1.26g/ml) 加入到500L反應釜中，加熱使反應引發，滴加剩余異丁基溴(80L)， 加完后繼續回流反應40分鐘，冷卻，將反應液轉移至冷凍釜中，降溫 至10。C以下，加入六甲基磷酰胺(33L)、溴化亞銅(1.25Kg)，攪拌 下滴加鄰氯苯甲醛(40 Kg)和THF (40L)組成的混合液，保溫反應 2小時，向反應液中加入稀鹽酸調PH-1 2，用乙酸乙酯提取，合并有 機層，水洗，干燥，濃縮干得油狀物56 Kg。ESI-MS (m/z): 198.5([M+H])
方法B
采用與方法A相同的制備方法，不同之處在于將異丁基溴改為 異丁基氯。
8實施例二
1- (2-氯苯基)-3-甲基-1-丁酮的制備
在500L反應釜中加入三氧化鉻(84Kg)、冰醋酸(250L),冷卻 至0。C左右，滴加例一中間體(56Kg)，滴完后加入10%鹽酸(20L)， 繼續攪拌反應過夜，加水至反應液中，用碳酸鉀調PI^9，用石油醚提 取，合并，水洗，干燥，濃縮干得油狀物28 Kg。 ESI-MS (m/z): 196.5([M+H])
實施例三
3-甲基-1-[2- (l-哌啶基)苯萄-l-丁酮的制備
將例二中間體(28Kg)、六氫吡啶(70 L)、碳酸鉀(42 Kg)投入 到高壓釜中，升溫至內溫18(TC，攪拌反應5小時，冷卻至室溫，用石 油醚提取，水相用石油醚反提，合并有機層，水洗，干燥，濃縮干得 油狀物33Kg。 ESI-MS (m/z): 246.0([M+H])
實施例四
(4-甲氧基苯基)-N- (3-甲基-1-(2- (l-哌啶基)苯基)亞丁基)甲 胺的制備
將例三中間體(33 Kg)，甲苯(300 L)，對甲苯磺酸(3.3 Kg)， 4-甲氧基芐胺(44.6 Kg)投入反應釜中，回流分水反應五小時。加入無水 硫酸鈉(16Kg)，繼續反應過夜。次日，將反應液冷卻至室溫，沖入飽 和碳酸氫鈉溶液(200L)中，分層,水層用乙酸乙酯(100L)提取，合并有 機層,干燥，濃縮干得油狀物80.8Kg。
TLC:石油醚/乙酸乙酯二20/l,Rf中間體i.7,Rf產物二0.3
實施例五
N- (4-甲氧基芐基)-3-甲基-1-[2- (l-哌啶基)苯基]-1-丁胺的制備 將例四中間體(80.8Kg)，甲醇(300 L)，六水合氯化鎳(70 Kg)投入
9反應釜中，冷卻到0"C。于0"C以下分批加入硼氫化鈉(45.7Kg)。反應 液顏色變黑，產生大量氣泡，放熱明顯。加料完畢后自然升溫反應五 小時。反應液用濃鹽酸調PH=1 2，然后碳酸鉀溶液調PI^9 10,乙 酸乙酯(200LX3)提取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，濃縮干柱層析 得油狀物:35.5 Kg。 ESI-MS (m/z): 367.0([M+H])
展開劑石油醚/乙酸乙酯=3/1, Rf中間體i.9,Rf產物=0.6
實施例六
(S) 一n— (4-甲氧基節基)-3-甲基-1-[2- (l-哌啶基)苯基]醒l-丁胺
制備
將例五中間體(35.5 Kg)、 L-扁桃酸(14.8Kg)、異丙醇/水(1: 1) 的混合溶劑(170L)投入到反應釜中，加熱至回流，溶清后，自然放 置析晶，過濾，干燥得粗品31.9Kg;
將上步固體投入到反應釜中，加入甲醇/水(h 1)的混合溶劑(260 L)加熱至回流溶清，放冷自然析晶，過濾，干燥，得固體15.3 Kg。
將氫氧化鈉(1.2 Kg)和純化水(10 L)投入到200L反應釜中， 加入甲苯(80 L)以及固體(15.Kg)，室溫攪拌反應45分鐘。
分層，有機層用水(70LX2)洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾， 濾液濃縮干，得目標化合物。
經過現有技術的鑒定方法，可以得知，本發明實施例所得到的 式(I)化合物為目標化合物。
權利要求
1、一種制備式(I)所示瑞格列奈中間體的方法，包括如下步驟(1)鄰氯苯甲醛和式(II)所示格氏試劑在金屬鹽存在下反應，生成式(III)化合物，(2)式(III)化合物在氧化劑存在下反應，生成式(IV)化合物，(3)式(IV)化合物在密閉、高溫條件下與哌啶縮合反應，生成式(V)化合物，(4)式(V)化合物與4-甲氧基芐胺在酸催化劑存在下，縮合反應生成式(VI)化合物，在還原劑存在下經還原反應生成式(VII)化合物，(5)式(VII)化合物用酸拆分劑拆分，得到式(I)化合物，其中，X為鹵素原子；金屬鹽選自氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅；氧化劑選自高錳酸鉀或三氧化鉻；還原劑選自硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀或四氫鋰鋁。
2、 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于X為氯原子或溴原子。
3、 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于X為溴原子。
4、 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于在制備式(III)化合物時，金屬鹽為溴化亞銅。
5、 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于在制備式(IV)化合物時，氧化劑為三氧化鉻。
6、 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于在制備式(V)化合物時，反應溫度控制在100°C 180°C。
7、 根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述反應溫度為150。C 180。C。
8、 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于在制備式(VII)化合物時，所用的酸催化劑為對甲苯磺酸；還原劑為硼氫化鈉。
9、 根據權利要求1的制備方法，其特征在于在制備式(I)化合物時，所用的酸拆分劑選自L-酒石酸或L-扁桃酸。
10、 根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于所述酸拆分劑為L-扁桃酸。
全文摘要
本發明涉及一種制備瑞格列奈中間體式(I)的方法，瑞格列奈為治療糖尿病的藥物。本制備方法收率高且安全性更好，更適合于工業化生產。
文檔編號C07D295/00GK101538253SQ20081008450
公開日2009年9月23日 申請日期2008年3月21日 優先權日2008年3月21日
發明者呂愛峰, 孔雙華, 軍 肖 申請人:江蘇豪森藥業股份有限公司