專利名稱：低刺激性大蒜素衍生物及其合成方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種化合物，特別涉及一種大蒜素衍生物，還涉及該衍生物 的合成方法和應用。
背景技術：
大蒜(Alliiridum)是中國傳統的食藥兩用植物，大蒜素是從大蒜球莖 中提取分離得到的有效成分，結構式為CH2=CH-CH2-S-S-S-CH2-CH=CH2,化學 名稱為二烯丙基三硫醚。科學研究結果表明，大蒜素具有多方面的醫療和保 健作用，其對多種細菌、病毒、真菌等病原微生物及腫瘤等都有不同程度的 抑制和殺滅作用，另外，它還具有降血壓、降血脂、降血糖、提高機體免疫 力和抗氧化等藥理活性。目前，大蒜素在臨床上主要作為抗菌.藥物使用，有 天然廣譜抗生素之譽，適用于細菌感染和深部真菌感染。但是，大蒜素存在 刺激性強和穩定性差等缺點，使其推廣應用受到很大限制。
目前，國內外學者主要通過包埋法、微波超聲法等物理方法來降低大蒜 素的刺激性，但是這些方法不能從根本上解決問題，而且有可能降低大蒜素 的藥理活性。其中，P-環糊精包合法是公認較好的方法，但也存在包封率不 高、效果不理想、成本較高等問題。
發明內容
有鑒于此，本發明的目的之一在于提供一種抗菌活性強、刺激性低的大蒜 素衍生物。
為達到此目的，本發明的大蒜素衍生物，具有下述通式(I):(S)n2
(I)
其中，虛線任選地表示鍵或不表示鍵，當表示鍵時為雙鍵，當不表示鍵時為單 鍵；rh為從1至20的任一整數；112為從2至4的任一整數；R,、 112和113為氫或 C卜2。烷基；R4為氫或Cw。烷基；當虛線表示鍵、ni為1、 112為3、 114為氫時，R卜 Rs和R3中至少有一個為d-2。烷基。
所述d-2。烷基是指具有一個或多個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如曱基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、 庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五 烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九坑基、二十烷基等。
進一步，&為從1至12的任一整數；112為2或3; R" 112和l為氫或Cw0 烷基；R4為氫或Cw。烷基；
進一步，n,為從l至6的任一整數；112為3; Ri、 112和113為氬、曱基或乙基； l為氫。
本發明的目的之二在于提供一種簡便易行的合成所述大蒜素衍生物的方法。
為達到此目的，所述大蒜素衍生物的合成方法，以通式(II)溴化物為起始 原料，以硫代硫酸鈉和硫化鈉為親核試劑，在溶劑中進行親核反應，即制得相 應的大蒜素衍生物；
R3
(II)
其中，虛線任選地表示鍵或不表示鍵，當表示鍵時為雙鍵，當不表示鍵時為單
鍵；rii為從l至20的任一整數；Ri、 112和113為氫或d—2。烷基；114為氫或Cw。烷基；
當虛線表示鍵、ih為1、 R4為氫時，R!、 R2和R3中至少有一個為Cw。烷基。
進一步，所述溴化物與硫代硫酸鈉的反應摩爾比為1 : 1~3，溴化物與硫化
鈉的反應摩爾比為1 : 1~2;
進一步，所述反應條件為在溫度20 ~ IO(TC條件下攪拌反應；
進一步，所述反應溶劑選自二曱基亞砜、曱醇水溶液、乙醇水溶液、水中
的一種；
進一步，所述曱醇水溶液含有體積百分濃度為10%~60%的甲醇；所述乙醇 水溶液含有體積百分濃度為5% ~ 50%的乙醇。
本發明的目的之三在于提供所述大蒜素衍生物在制備抗菌藥物中的應用。 本發明的目的之四在于提供所述大蒜素衍生物在制備香料或調味劑中的應用。
本發明的有益效果在于本發明公開了大蒜素衍生物，和大蒜素比較，大 蒜素衍生物具有抗菌活性增強、刺激性降低的優點，可用于制備抗菌藥物；此 外，大蒜素衍生物具有特殊的大蒜香氣和味道，還可用于制備香料或調味劑；
本發明的大蒜素衍生物可以相應的溴化物為起始原料，以硫代石克酸鈉和硫化鈉 為親核試劑，在溶劑中進行親核反應而制得，合成方法簡單易行。 本發明為重慶市科學技術委員會資助項目。
具體實施例方式
為了使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將對本發明的優 選實施例作進一步的詳細描述。
實施例l、 二(2-曱基烯丙基)三硫醚的制備
按產品理論制得量10. 3g計算原料用量；準確稱取40g硫.代疏酸鈉，加 入體積百分濃度為30°/ 的乙醇水溶液使溶解，于溫度20。C、攪拌反應條件下， 緩慢滴加曱代烯丙基溴13. 4g，滴加完畢后反應4小時，再加入濃度為lg/mL的硫化鈉水溶液50mL,反應過夜，最后靜置分層，取上層，水洗，無水硫 酸鈉干燥、過濾，得油狀物質8. 8g;產率為85.0%。 實施例2、 二(3-曱基-2-丁烯基)三硫醚的制備
按產品理論制得量11.8g計算原料用量；準確稱取40g硫代硫酸鈉，加 入體積百分濃度為40%的曱醇水溶液使溶解，于溫度30。C、攪拌反應條件下， 緩慢滴加1-溴-3-曱基-2-丁烯14. 8g，滴加完畢后反應5小時，再加入濃度 為lg/mL的硫化鈉水溶液60mL,反應過夜，最后靜置分層，取上層，水洗， 無水硫酸鈉千燥、過濾，得油狀物質9. 4g;產率為80. 0%。
實施例3、 二(3-丁烯基)三硫醚的制備
按產品理論制得量10. 4g計算原料用量；準確稱取40g疏代硫酸鈉，用 水溶解，于溫度25。C、攪拌反應條件下，緩慢滴加4-溴-1-丁烯13. 4g，滴 加完畢后反應4小時，再加入濃度為lg/mL的石克化鈉水溶液65mL,反應過夜， 最后靜置分層，取上層，水洗，無水硫酸鈉干燥、過濾，得油狀物質9. 2g; 產率為89. 2%。
實施例4、 二(4-戊烯基)三硫醚的制備
按產品理論制得量11.8g計算原料用量；準確稱取40g硫代硫酸鈉，加 入體積百分濃度為10%的曱醇水溶液使溶解，于溫度30。C、攪拌反應條件下， 緩慢滴加5-溴-1-戊烯14. 8g,滴加完畢后反應6小時，再加入濃度為lg/mL 的硫化鈉水溶液40mL，反應過夜，最后靜置分層，取上層，水洗，無水疏酸 鈉干燥、過濾，得油狀物質IO. 3g;產率為87. 5%。
實施例5、 二(5-己烯基)三疏醚的制備
按產品理論制得量13. 2g計算原料用量；準確稱取40g硫代疏酸鈉，加 入體積百分濃度為50%的曱醇水溶液，于溫度60'C、攪拌反應條件下，緩慢 滴加6-溴-l-己烯16. 3g，滴加完畢后反應8小時，再加入濃度為lg/mL的硫 化鈉水溶液55mL,反應過夜，最后靜置分層，取上層，水洗，.無水疏酸鈉干 燥、過濾，得油狀物質IO. 9g;產率為82. 0%。
實施例6、 二(3, 7， 11, 15-四曱基-3-十六烯基)三硫醚的制備 按產品理論制得量32. 8g計算原料用量；準確稱取80g硫.代硫酸鈉，加 入二曱基亞砜(DMSO)使溶解，于溫度70。C、攪拌反應條件下，緩慢滴加1 -溴-3， 7， 11， 15-四曱基-3-十六烯35,8g，滴加完畢后反應24小時，再加入 濃度為lg/mL的硫化鈉水溶液100mL，反應過夜，最后靜置分層，取上層， 水洗，無水硫酸鈉干燥、過濾，得油狀物質23. Og;產率為70. 1%。 實施例7、 二丁基三好b醚的制備
按產品理論制得量10. 8g計算原料用量；準確稱取40g硫代硫酸鈉，加 入體積百分濃度為10%的乙醇水溶液使溶解，于溫度8(TC、攪拌反應條件下， 緩慢滴加溴代丁烷13. 6g，滴加完畢后反應6小時，再加入濃度為lg/mL的 硫化鈉水溶液50mL,反應過夜，最后靜置分層，取上層，水洗，無水硫酸鈉 干燥、過濾，得油狀物質8. 9g;產率為82. 4%。
實施例8、 二己基三硫醚的制備
按產品理論制得量13. 4g計算原料用量；準確稱取40g硫代硫酸鈉，加 入體積百分濃度為50%的乙醇水溶液使溶解，于溫度90。C、攪拌反應條件下， 緩慢滴加溴代己烷16. 5g,滴加完畢后反應10小時，再加入濃度為lg/mL的 硫化鈉水溶液65mL,反應過夜，最后靜置分層，取上層，水洗，無水硫酸鈉 干燥、過濾，得油狀物質IO. lg;產率為75.3%。
實施例9、十六烷基三辟u醚的制備
按產品理論制得量27. 3g計算原料用量；準確稱取80g硫代硫酸鈉，加 入DMSO使溶解，于溫度100。C、攪拌反應條件下，緩慢滴加溴代十六烷基3 0. 4g,滴加完畢后反應18小時，再加入濃度為lg/mL的碌L/f匕鈉水溶液90mL, 反應過夜，最后靜置分層，取上層，水洗，無水硫酸鈉干燥、過濾，得油狀 物質19，5g;產率為71.6%。
參照上述方法，可以制備出本發明通式所表述的其它大蒜素衍生物。
大蒜素衍生物的抑菌試驗
方法采用常量肉湯稀釋法測定本發明大蒜素^f汙生物對金黃色葡萄球菌、 大腸桿菌和白色念珠球菌的最低抑菌濃度(MIC)。
結果見表l，和大蒜素相比，本發明大蒜素衍生物的抗菌活性提高。
表l、本發明大蒜素衍生物的MIC ((Lig/mL)
化合物名稱菌種
金黃色葡萄球菌大腸桿菌白色念珠J求菌
大蒜素646464
二(3-丁烯基)三硫醚163232
二 (4-戊烯基)三硫醚81616
二 (3-曱基-2-丁烯基)三疏醚16328
二丁基三硫醚323216
二己基三碌^醚321616
大蒜素衍生物的皮膚刺激性試驗
方法取體重2. 0-2. 5 kg的大耳白兔，釆用同體左右側自身對比，隨機 分為大蒜素衍生物組和大蒜素對照組兩個大組，每個大組又分為完整皮膚組 和破損皮膚組兩個小組，每小組3只；于實驗前24小時將家兔背部兩側毛剪短， 用質量百分濃度為20y。的Na2S水溶液脫毛，每側約50cm、破損皮膚的制作是 將家兔去毛后消毒，用砂紙磨擦皮膚，以滲血為度，左右側皮膚破損程度基 本一致；每小組家兔左側脫毛區涂抹本發明大蒜素衍生物或大蒜素，右側脫 毛區涂抹質量百分濃度為1°/。的吐溫-80水溶液，每天2次，每次lmL,連續給藥 7天，末次給藥后，分別于12、 24、 48、 96小時觀察并記錄涂藥部位有無紅斑 和水腫等情況，計算皮膚刺激反應平均積分，作刺激性強度評價。
結果在大蒜素衍生物組中，完整皮膚組家兔的皮膚刺激反應平均積分 于12、 24小時在0. 5-1. 9之間，表現為輕度刺激性，于48小時在0-0. 4之間，
刺激性消失；破損皮膚組家兔的皮膚刺激反應平均積分于12、 24小時在 2. 0-5.9之間，表現為中度刺激性，于48小時在0. 5-1. 9之間，表現為輕度刺 激性，于96小時在0-0. 4之間，刺激性消失；而在大蒜素對照組中，大蒜素對 完整皮膚的刺激性于96小時消失，對破損皮膚的刺激性于l周后消失；和大蒜 素相比，本發明大蒜素衍生物對皮膚的刺激性降低。
基于上述試驗結果，本發明的大蒜素衍生物具有抗菌活性強、刺激性低的 優點，可用于制備抗菌藥物。此外，本發明的大蒜素衍生物具有特殊的大蒜香 氣和味道，還可作為香料或調味劑使用。
最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，盡 管通過參照本發明的某些優選實施例已經對本發明進行了描述，但本領域的 普通技術人員應當理解，可以在形式上和細節上對其作出各種各樣的改變， 而不偏離所附權利要求書所限定的本發明的精神和范圍。
權利要求
1、大蒜素衍生物，具有下述通式(I):其中，虛線任選地表示鍵或不表示鍵，當表示鍵時為雙鍵，當不表示鍵時為單鍵；n1為從1至20的任一整數；n2為從2至4的任一整數；R1、R2和R3為氫或C1-20烷基；R4為氫或C1-20烷基；當虛線表示鍵、n1為1、n2為3、R4為氫時，R1、R2和R3中至少有一個為C1-20烷基。
2、 根據權利要求1所述的大蒜素衍生物，其特征在于n,為從1至12的任 一整數；rh為2或3; Ri、 112和113為氫或Ch。坑基；114為氫或Cw。烷基。
3、 根據權利要求2所述的大蒜素衍生物，其特征在于"為從1至6的任 一整數；rh為3; Ri、 1和113為氫、甲基或乙基；114為氫。
4、 權利要求1所述的大蒜素衍生物的合成方法，其特征在于以通式(II) 溴化物為起始原料，以硫代硫酸鈉和硫化鈉為親核試劑，在溶劑中進行親核反 應，即制得相應的大蒜素衍生物；r4 (II) 其中，虛線任選地表示鍵或不表示鍵，當表示鍵時為雙鍵，當不表示鍵時為單鍵；仏為從1至20的任一整數；R,、 112和113為氫或Cw。烷基；R^為氫或Cw。烷基； 當虛線表示鍵、m為l、 114為氫時，R,、 R2和R3中至少有一個為Cw。烷基。
5、根據權利要求4所述的大蒜素衍生物的合成方法，其特征在于所述溴 化物與硫代硫酸鈉的反應摩爾比為l:l~3,溴化物與硫化鈉的反應摩爾比為 l : i ~2。
6、 根據權利要求4所述的大蒜素衍生物的合成方法，其特征在于所述反 應條件為在溫度2 0 ~ 10 0 °C條件下攪拌反應。
7、 根據權利要求4所述的大蒜素衍生物的合成方法，其特征在于所述反 應溶劑選自二曱基亞砜、曱醇水溶液、乙醇水溶液、水中的一種。
8、 根據權利要求7所述的大蒜素衍生物的合成方法，其特征在于所述曱 醇水溶液含有體積百分濃度為10%~60%的曱醇；所述乙醇水溶液含有體積百分 濃度為5%~50%的乙醇。
9、 權利要求1所述的大蒜素衍生物在制備抗菌藥物中的應用。
10、 權利要求1所述的大蒜素衍生物在制備香料或調味劑中的應用。
全文摘要
本發明公開了下述通式(I)的大蒜素衍生物，其中虛線任選地表示鍵或不表示鍵，當表示鍵時為雙鍵，當不表示鍵時為單鍵；n<sub>1</sub>為從1至20的任一整數；n<sub>2</sub>為從2至4的任一整數；R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>和R<sub>3</sub>為氫或C<sub>1-20</sub>烷基；R<sub>4</sub>為氫或C<sub>1-20</sub>烷基；當虛線表示鍵、n<sub>1</sub>為1、n<sub>2</sub>為3、R<sub>4</sub>為氫時，R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>和R<sub>3</sub>中至少有一個為C<sub>1-20</sub>烷基；和大蒜素比較，本發明大蒜素衍生物具有抗菌活性增強、刺激性降低的特點，可用于制備抗菌藥物；還具有大蒜香氣和味道，可用于制備香料或調味劑；本發明還公開了大蒜素衍生物的合成方法，以通式(II)溴化物為起始原料，以硫代硫酸鈉和硫化鈉為親核試劑，在溶劑中進行親核反應而制得，方法簡單。
文檔編號C07C321/18GK101376640SQ20081007036
公開日2009年3月4日 申請日期2008年9月24日 優先權日2008年9月24日
發明者任方奎, 何小燕, 華 左, 競 李, 李逐波, 田金鳳, 秦光成, 羅永煌, 莉 鄧 申請人:西南大學