專利名稱：一種5-氰基亞氨基芪的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種5-氰基亞氨基芪的制備方法。(二) 背景技術 5-氰基亞氨基芪是新型抗癲癇藥奧卡西平的重要中間體。 WO2008012837公開了兩種制備5-氰基亞氨基芪的方法， 一種是以亞氨基芪為原料，和氰化試劑(BrCN)反應得到5-氰基亞氨基芪；一種是以卡馬西平為原料，和脫水試劑(P20s或POCl3或SOCl2)反應得到5-氰基亞氨基芪。以上專利的兩種方法， 一種采用劇毒氰化試劑， 一種采用磷化物 或硫化物作脫水試劑，安全隱患大，三廢治理困難，均不符合綠色化 學技術的要求。(三) 發明內容本發明要解決的技術問題是提供一種工藝簡單合理、產物收率較 高、無三廢污染、綠色環保的5-氰基亞氨基芪的制備方法。 為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下 一種式(I)所示的5-氰基亞氨基芪的制備方法，是以式(II)所示的 卡馬西平與式(III)所示的雙(三氯甲基)碳酸酯為原料，在有機溶劑中于20 150。C反應1 30小時，反應液經后處理得到5-氰基亞氨基芪 (1)。反應方程式如下n m i本發明所述有機溶劑選自下列之一苯、甲苯、二甲苯、氯苯、 二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙垸、四氫呋喃、乙酸乙酯、 丙酮、環己烷。優選為下列之一甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲 烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮。本發明所述反應物投料物質的量比卡馬西平雙(三氯甲基)碳 酸酯一般在1.0: 0.2 1.2，優選1.0: 0.3 0.8。制備過程中，卡馬西平 直接加入裝有有機溶劑的反應器中。雙(三氯甲基)碳酸酯可以直接 加入到反應體系中，也可以先將雙(三氯甲基)碳酸酯用有機溶劑溶 解，以液體的形式加入反應體系。 一般推薦后者，以便于更好地控制 加入雙(三氯甲基)碳酸酯的速度。所述有機溶劑的質量用量推薦為卡馬西平質量的5 20倍，優選 5 10倍。進一步，所述反應溫度優選為20 80°C，反應時間優選為4 15 小時。本發明所述的后處理可采取如下步驟反應液加水洗，分離有機相和水相，取有機相加入無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾回收溶劑，所得剩余物用異丙醇重結晶得到5-氰基亞氨基芪(1)。具體推薦所述的制備方法按照如下步驟進行在反應容器中加入 有機溶劑和卡馬西平(II)，在室溫、劇烈攪拌下慢慢滴加用同一有機 溶劑溶解的雙(三氯甲基)碳酸酯(III)的溶液，所述反應物投料物質 的量比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1.0: 0.3~0.8，有機溶劑的總用量為卡馬西平質量的5 10倍，滴加完畢后控制溫度在20 80°C 反應4 15小時，反應完畢后，反應液加水洗兩遍，分離有機相和水 相，有機相加入無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾回收溶劑，所得剩余物用 異丙醇重結晶得到5-氰基亞氨基芪(1)，所述的有機溶劑是甲苯、二甲 苯、二氯甲垸、三氯甲垸、四氫呋喃、乙酸乙酯或丙酮。本發明與現有技術相比，主要優點體現在該工藝用雙(三氯甲基)碳酸酯替代P20s或POCl3或SOCl2作為脫水試劑制備5-氰基亞氨基芪，從源頭上大大降低了安全和環保隱 患，同時工藝簡單合理、產物收率較高，適于工業化生產。
具體實施方式
以下以具體實例來說明本發明的技術方案，但本發明的保護范圍 不限于此實施例1投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.2 (摩爾比)， 甲苯為有機溶劑，反應溫度為甲苯回流溫度。在裝有機械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計的500mL 四口燒瓶中，加入23.60g卡馬西平和100mL甲苯，開啟攪拌，在室溫、劇烈攪拌下慢慢滴加5.94 g溶于50 mL甲苯的雙(三氯甲基)碳 酸酯溶液，滴加完畢，升溫至回流，保持5小時后，靜置冷卻，加 100mL水洗兩遍，分離有機相和水相，有機相加入無水硫酸鈉干燥 后減壓蒸餾回收甲苯，所得剩余物用異丙醇重結晶得到5-氰基亞氨基 芪，純度91%，收率38.7%。實施例2投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.3 (摩爾比)， 甲苯為有機溶劑，反應溫度為甲苯回流溫度。其它操作同實施例1，得5-氰基亞氨基芪，純度96%,收率80%。買施例3投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.4 (摩爾比)， 甲苯為有機溶劑，反應溫度為甲苯回流溫度。其它操作同實施例1，得5-氰基亞氨基芪，純度98.5%，收率96%。 實施例4投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.5 (摩爾比)， 甲苯為有機溶劑，反應溫度為甲苯回流溫度。其它操作同實施例1 ，得5-氰基亞氨基芪，純度97%，收率95.7%。 實施例5投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.6 (摩爾比)， 甲苯為有機溶劑，反應溫度為甲苯回流溫度。其它操作同實施例1 ，得5-氰基亞氨基芪，純度96%，收率95.8%。 實施例6投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.9 (摩爾比)， 甲苯為有機溶劑，反應溫度為甲苯回流溫度。其它操作同實施例1 ，得5-氰基亞氨基芪，純度92%，收率95.8%。 實施例7投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為l: 1 (摩爾比)，甲 苯為有機溶劑，反應溫度為甲苯回流溫度。其它操作同實施例1 ，得5-氰基亞氨基芪，純度92%，收率95.6%。 實施例8投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 1.2 (摩爾比)，甲苯為有機溶劑，反應溫度為甲苯回流溫度。其它操作同實施例l，得5-氰基亞氨基芪，純度90%，收率94.8%。 實施例9投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.4 (摩爾比)，甲苯為有機溶劑，反應溫度為2(TC。在裝有機械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計的500 mL 四口燒瓶中，加入23.60 g卡馬西平和100 mL甲苯，開啟攪拌，在室 溫、劇烈攪拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL甲苯的雙(三氯甲基) 碳酸酯溶液，滴加完畢，20。C下保持24小時后，靜置，加100 mL 水洗兩遍，分離有機相和水相，有機相加入無水硫酸鈉干燥后減壓蒸 餾回收甲苯，所得剩余物用異丙醇重結晶得到5-氰基亞氨基芪，純度 82%，收率63%。實施例10投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.4 (摩爾比)， 甲苯為有機溶劑，反應溫度為40'C。在裝有機械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計的500 mL 四口燒瓶中，加入23.60 g卡馬西平和100 mL甲苯，開啟攪拌，在室 溫、居IJ烈攪拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL甲苯的雙(三氯甲基) 碳酸酯溶液，滴加完畢，4(TC下保持15小時后，靜置，加100 mL 水洗兩遍，分離有機相和水相，有機相加入無水硫酸鈉干燥后減壓蒸 餾回收甲苯，所得剩余物用異丙醇重結晶得到5-氰基亞氨基芪，純度 87%，收率78%。實施例ll投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.4 (摩爾比)，甲苯為有機溶劑，反應溫度為60。C。在裝有機械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計的500 mL四口燒瓶中，加入23.60 g卡馬西平和100 mL甲苯，開啟攪拌， 在室溫、劇烈攪拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL甲苯的雙(三氯甲 基)碳酸酯溶液，滴加完畢，6(TC下保持11小時后，靜置，加100 mL 水洗兩遍，分離有機相和水相，有機相加入無水硫酸鈉干燥后減壓蒸 餾回收甲苯，所得剩余物用異丙醇重結晶得到5-氰基亞氨基芪，純度 93%，收率86%。實施例12投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.4 (摩爾比)，甲苯為有機溶劑，反應溫度為9(TC。在裝有機械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計的500 mL 四口燒瓶中，加入23.60 g卡馬西平和100 mL甲苯，開啟攪拌，在室 溫、劇烈攪拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL甲苯的雙(三氯甲基) 碳酸酯溶液，滴加完畢，9(TC下保持8小時后，靜置，加100mL水 洗兩遍，分離有機相和水相，有機相加入無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾 回收甲苯，所得剩余物用異丙醇重結晶得到5-氰基亞氨基芪，純度 97%，收率90%。實施例13投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.4 (摩爾比)，氯仿為有機溶劑，反應溫度為氯仿回流溫度。在裝有機械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計的500 mL 四口燒瓶中，加入23.60g卡馬西平和lOOmL氯仿，開啟攪拌，在室 溫、居U烈攪拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL氯仿的雙(三氯甲基) 碳酸酯溶液，滴加完畢，升溫至回流保持6小時后，靜置冷卻，加 100 mL水洗兩遍，分離有機相和水相，有機相加入無水硫酸鈉干燥 后減壓蒸餾回收甲苯，所得剩余物用異丙醇重結晶得到5-氰基亞氨基 芪，純度98%，收率97%。實施例14投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.4 (摩爾比)，丙酮為有機溶劑，反應溫度為丙酮回流溫度。在裝有機械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計的500mL 四口燒瓶中，加入23.60 g卡馬西平和100mL丙酮，開啟攪拌，在室 溫、劇烈攪拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL丙酮的雙(三氯甲基) 碳酸酯溶液，滴加完畢，升溫至回流保持9小時后，靜置，加100 mL 水洗兩遍，分離有機相和水相，有機相加入無水硫酸鈉干燥后減壓蒸 餾回收甲苯，所得剩余物用異丙醇重結晶得到5-氰基亞氨基芪，純度 90%，收率84%。
權利要求
1、一種式(I)所示的5-氰基亞氨基芪的制備方法，其特征在于所述的方法為以式(II)所示的卡馬西平與式(III)所示的雙(三氯甲基)碳酸酯為原料，在有機溶劑中于20～150℃反應1～30小時，反應液經后處理得到5-氰基亞氨基芪(I)；
2、 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述有機溶劑選自下列之一苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲垸、三氯甲烷、四氯化碳、 二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、環己烷。
3、 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述有機溶劑選自下列之一甲苯、二甲苯、二氯甲垸、三氯甲垸、四氫呋喃、乙酸乙酯、 丙酮。
4、 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述反應物投料物質 的量比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1.0: 0.2~1.2。
5、 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于所述反應物投料物質的量比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1.0: 0.3 0.8。
6、 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述有機溶劑的質量 用量為卡馬西平質量的5~20倍。
7、 如權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述有機溶劑的質量 用量為卡馬西平質量的5~10倍。
8、 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述反應溫度為20 80°C，反應時間為4 15小時。
9、 如權利要求1 8之一所述的制備方法，其特征在于所述后處理為 反應液加水洗，分離有機相和水相，取有機相加入無水硫酸鈉干燥后 減壓蒸餾回收溶劑，所得剩余物用異丙醇重結晶得到5-氰基亞氨基芪 (1)。
10、 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的方法按照如下步驟進行在反應容器中加入有機溶劑和卡馬西平(n)，在室溫、劇 烈攪拌下慢慢滴加用同一有機溶劑溶解的雙(三氯甲基)碳酸酯(m)的溶液，所述反應物投料物質的量比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1.0: 0.3~0.8，有機溶劑的總質量用量為卡馬西平質量的5 10 倍，滴加完畢后控制溫度在20 8(TC反應4 15小時，反應完畢后， 反應液加水洗兩遍，分離有機相和水相，有機相加入無水硫酸鈉干燥 后減壓蒸餾回收溶劑，所得剩余物用異丙醇重結晶得到5-氰基亞氨基 芪(I)，所述的有機溶劑是甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫 呋喃、乙酸乙酯或丙酮。
全文摘要
本發明公開了一種5-氰基亞氨基芪的制備方法，所述的方法為以式(II)所示的卡馬西平與式(III)所示的雙(三氯甲基)碳酸酯為原料，在有機溶劑中于20～150℃反應1～30小時，反應液經后處理得到5-氰基亞氨基芪(I)，反應方程式如上所示。該工藝用雙(三氯甲基)碳酸酯替代P<sub>2</sub>O<sub>5</sub>或POCl<sub>3</sub>或SOCl<sub>2</sub>作為脫水試劑制備5-氰基亞氨基芪，從源頭上大大降低了安全和環保隱患，同時工藝簡單合理、產物收率較高，適于工業化生產。
文檔編號C07D223/22GK101328146SQ200810062838
公開日2008年12月24日 申請日期2008年7月4日 優先權日2008年7月4日
發明者施湘君, 林金榮, 剴 胡, 蘇為科, 車大慶 申請人:浙江工業大學;浙江九洲藥業股份有限公司