專利名稱：降血壓藥aⅱra中間體2-腈基4’-甲基聯苯的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種降血壓藥AIIRA中間體2-腈基4，-甲基聯苯(CMBP)的 新制備方法，CMBP的結構式如下所示
、》~~、 ^~CH3 ( 1 )
背景技術：
AIIRA是Angiotensin- II Receptor Antagonist的縮寫，該系列上市降血壓 藥有Losartan， Valsartan， Irbesartan， Candesartan， Telmisartan等，由于其干 咳的副作用遠小于ACE inhibitor,在市場上扮演一重要角色。此系列AIIRA 降血壓藥擁有一共同中間體2-腈基4，-甲基聯苯CMBP
(2-^yano-4，-methyl-bi2henyl)即化合物(I )，文獻中有關此中間體CMBP制 備有下列方法
(一)J.Med.Chem. 1991 ,Vol.34,No.8.p2525
以鄰一甲氧基苯甲酸為起始原料，經氯化后與2-甲基-2-氨基丙醇行縮合 反應，再與氯化亞砜(SOCl2)制得噁唑啉化合物，爾后經葛林納(Grignard) 反應制備成biphenyl化合物，經POCl3比啶條件下即制得CMBP，如下方程 序所示
H3
、 CNC二) J.Med.Chem. 1991 ，Vol.34,No.9.p2919
利用對一溴甲苯為起始原料，在t-BuLi及-78'C下與ZnCl2反應，最后加 入鄰一溴苯甲腈與Ni (PPh3) 2Cl2制得CMBP，此條件溫度不利于工業生產， 另外所使用試劑亦較昂貴，不符合生產成本，如下所示
CH3
、
Br
1. t-BuLi/-78。C ; ZnCI2
2. Br-^ /Ni (PPh3) 2CI2
NC
(I )
(三)EP0470795
利用4-甲基苯基硼酸與2 -溴苯腈在催化劑下Pd(PPh3)4下反應可制得 CMBP，如下所示
CH3 Br
[ (C6H5) 3j4Pd
B(OH)2 (四)EP0566468
利用鄰氯苯腈為起始原料與對溴甲苯的格林納試齊U，在MnC12， Pd(PPh3)4 的催化劑下可制得CMBP，如下所示
利用有機金屬催化在操作上及成本考量均不利于工業上之生產。
發明內容
本發明需要解決的技術問題是尋求一條能提高產率及產品質量，符合工 業生產的2-腈基4'-甲基聯苯的制備方法。
本發明的降血壓藥AIIRA中間體2-腈基4'-甲基聯苯的制備方法,其特征 在于以水楊醛為原料，經亞胺醚制備、葛林納反應和氰基制備連續的三步驟:(III)
具體為
1) 亞胺醚之制備——由原料水楊醛與一定量的硫酸二甲酯在一定量的有 機堿或無機堿的存在下，在反應溶劑中充分反應，加入一級胺，即得到化合 物(II) N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺；
所述的有機堿為醇鈉、三乙胺、三丙基胺或三正丁胺；無機堿為NaOH、 KOH、 Ba (OH) 2、 Mg (OH) 2、 Ca (OH) 2、 KHC03、 K2C03、 Na2CO^ Cs2C03;
所述的反應溶劑為DMF、 DMSO、乙酸乙酯、乙腈、二氧六環、丙酮、 水、CH2C12、 CHC13、 C1CH2CH2C1中的一種，或者為以下三種混合劑之一
-醇水=1~9或9 1;乙腈水=1 9或9~1; THF:水=1~9或9~1;
所述的一級胺為甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺或苯乙胺。
該步驟將醛基與羥基(OH) —步驟完成亞胺及甲醚的制備，即水楊醛與
硫酸二甲酯在堿性試劑及適合的溶劑下可制備出醚化合物，再經由一級胺的
反應即獲得N- (2-甲氧基苯基)次甲基甲胺，即化合物(11)。
2) 葛林納反應——化合物(II) N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺隨即與有機 金屬反應，在有機溶劑中,在80 20(TC溫度下充分反應，并加有機酸或無機酸水 解后可得化合物(III) 4'-甲基-2-聯苯甲醛；所執行的溫度范圍為一50 10(TC;
所述的有機金屬為鎂或為鋰；
所述的有機溶劑為乙醚、THF、 二甲氧基甲垸或甲苯； 所述的水解用的有機酸為甲酸、乙酸或丙酸，無機酸為鹽酸、硫酸或磷酸， 有機酸或無機酸的濃度為1 10摩爾濃度。步驟2)對一溴甲苯與金屬形成有機金屬再與化合物(II)進行反應，并 在有機溶劑中進行隨后水解可制備得4'-甲基-2-聯苯甲醛即化合物(III)
3)氰基制備——化合物(III) 4'-甲基-2-聯苯甲醛最后在有機酸中，加入 有機酸鈉鹽及氫氧基氨鹽的混合物于80 20(TC溫度下充分反應即可制得All RA中間體CMBP產品2-腈基4'-甲基聯苯；
所采用的機酸為甲酸、乙酸或丙酸；
所采用的有機酸鈉鹽為甲酸鈉或乙酸鈉；
所采用的氫氧基氨鹽，為氫氧基氨硫酸或氫氧基氨鹽酸。
作為優選，步驟l)的反應溫度為1~200°C，反應時間為1 10小時，其 水楊醛與硫酸二甲酯摩爾比例為1: 1~2摩爾；步驟2)的反應時間為1 10 小時，其摩爾比為化合物(II) N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺有機金屬=1: 1 2;步驟3)的反應時間為1~10小時，其摩爾比化合物(III) 4，-甲基-2-聯 苯甲醛有機酸有機酸鈉鹽氫氧基氨鹽=1: 1~2: 0.4~1: 0.4~1 。
本發明的特點有起始原料價廉易獲得，反應步驟少，反應條件溫和且
操作方便，產品容易經由簡單的純化即可獲得高純度的CMBP，而且三步驟
回收率高，很利于工業界生產放大，具有很好的經濟價值。 具體實施例
下面通過實施例進一步說明本發明，但不作任何限制。 實施例1
l)亞胺醚之制備，化合物(II)
取K2CO3(102g,0.74mol)溶解于150ml水及300ml CH3CN，并于常溫下加 入水楊醛(60g:52ml，0.492mo1)，最后將Me2SO4(80 g =60 ml ， 0.63mol)溶于 90mlCH3CN，在常溫下緩慢加至上述溶液中，并于室溫下反應2小時反應結 束后，加入300ml水及300ml乙酸乙酯萃取，水層再以300ml乙酸乙酯萃取， 合并有機層，以300ml水洗一次，取出微黃色澄清有機層，將60ml 40% CH3NH2于常溫下慢慢加入其中，并于室溫下反應1小時加入660ml水終止反 應，萃取，分層，水層再以660ml乙酸乙酯萃取，合并有機層，以660ml飽 和食鹽水洗一次，取出有機層，以70gMgSO4干燥，過濾，濃縮后抽干16小時，可得化合物HI), 66.7g(9P/。)的黃色液體；其核磁共振檢測結果為
iHNMR(CDCl3):3.43(3H,s),3.78(3H，s)，6.82(lH,d，J:8.5Hz),6.89(lH,t,J:7.5Hz)，
7.28(lH，t,J=7.5Hz)， 7.82(lH,d,J=8.5Hz)， 8.63(1H，s)。
2) 葛林納反應，化合物(III)
取Mg(18.9g， 0.75 mol懸浮于520 ml THF中，將4-Bromotoluene(109 g二78.4ml，0.637mol)溶于78mlTHF，并于常溫下緩慢加至上述溶液中，爾后 移至65°。反應2小時將化合物(II ) (66.7 g ，0.448 mol)溶于66 ml THF中，并 于65'C緩慢加至步驟(1)中，并反應l小時反應完后，降至室溫，加入660ml 乙酸乙酯及200 ml水，再將285 ml 3NHC1緩慢加入，于室溫下攪拌1小時， 爾后直接萃取，取出有機層，以64gMgS04干燥，過濾。濃縮后抽干16小時， 可得化合物(III), 99 g (113%)暗綠色液體。其核磁共振檢測結果為
^NMR(CDCl3):2,45(3H,s)，7.29(3H,m)， 7.51(3H,m),7.65(lH,m),8.05(lH，m),10.02(lH,s)。
3) 氰基之制備，化合物(I )
取粗產物化合物(III) (99g)溶于175 ml HC02H，并加入 HC02Na( 49.1g ，0.722 mol)及(HONH2)2.H2S04( 34.5 g ，0.21mol)在IOO"C反應 1.5小時，反應完后，降至室溫，濃縮掉HC02H，加入880ml乙酸乙酯及620 ml水，以120ml20。/。NaOH緩慢加入，爾后萃取。取乙酸乙酯層。以880 ml 飽和食鹽水洗，取乙酸乙酯層，濃縮得黑色液體經由再結晶可制得白色固體 高純度CMBP化合物(I )純度為99% 。其核磁共振檢測結果為
'HNMR(CDCl3):2.45(3H,s),7.32(2H,m),7.52(4H,m),7.64(lH,m), 7.78(1H,m)。
實施例2
1)亞胺醚之制備，化合物(II)
取三乙胺(96g,0.94mol)溶解于150ml水及300mlCH3CN ，并于常溫下加 入水楊醛(60g-52ml,0.492mo1)，最后將Me2S04(91g， 0.72mol)溶于90ml CH3CN，在常溫下緩慢加至上述溶液中，并于室溫下反應6小時反應結束后， 加入300ml水及300ml乙酸乙酯萃取，水層再以300ml乙酸乙酯萃取，合并 有機層，以300ml水洗一次，取出微黃色澄清有機層，將60ml 40% CH3NH2于常溫下慢慢加入其中，并于室溫下反應3小時加入800ml水終止反應，萃 取，分層，水層再以660ml乙酸乙酯萃取，合并有機層，以660ml飽和食 鹽水洗一次，取出有機層,以70gMgSO4干燥，過濾，濃縮后抽干20小時，
可得化合物(ID, 66.7g(88.7n/。)的黃色液體；其核磁共振檢測結果為
'HNMR(CDCl3):3.43(3H，s)，3.78(3H,s)，6.82(lH，d，風5Hz)，6.89(lH，t，J:7.5Hz)，
7.28(1 H,t,J=7.5Hz), 7.82(1 H，d,J=8.5Hz), 8.63(1H，s)。
2) 葛林納反應，化合物(III)
取Mg(18.9g， 0.75 mol懸浮于600 ml乙醚中，將4-Bromotoluene(109 g=78.4 ml ,0.637 mol)溶于80 ml乙醚，并于常溫下緩慢加至上述溶液中， 爾后移至35。C反應4小時將化合物(II) (66.7 g ，0.448 mol)溶于75 ml乙醚 中，并于35'C緩慢加至步驟(1)中，并反應3小時反應完后,降至室溫，加入 700ml乙酸乙酯及250 ml水，再將285 ml 3NHC1緩慢加入，于室溫下攪拌1 小時，爾后直接萃取，取出有機層，以70gMgSO4干燥，過濾。濃縮后抽干 16小時，可得化合物(III)， 97 g (111%)暗綠色液體。其核磁共振檢測結果 為& NMR(CDCl3):2.45(3H，s),7.29(3H,m)， 7.51(3H,m)，7.65(lH，m)，8.05(lH,m),10.02(lH，s)。
3) 氰基之制備，化合物(I )
取粗產物化合物(III) (99g)溶于175mlHC02H,并加入 HC02Na( 49.lg ,0.722 mol)及(HONH2)2.H2S04( 34.5 g ，0.21mol)在80。C反應4 小時，反應完后，降至室溫，濃縮掉HC02H，加入900ml乙酸乙酯及610ml 水，以120ml20。/。NaOH緩慢加入，爾后萃取。取乙酸乙酯層。以卯0 ml飽 和食鹽水洗，取乙酸乙酯層，濃縮得黑色液體經由再結晶可制得白色固體高 純度CMBP化合物(I )純度為99% 。其核磁共振檢測結果為
^NMR(CDCl3):2.45(3H,s),7.32(2H，m)，7.52(4H，m),7.64(lH，m), 7.78(1H,m)。
權利要求
1、一種降血壓藥A II RA中間體2-腈基4’-甲基聯苯的制備方法，其特征在于以水楊醛為原料，經亞胺醚制備、葛林納反應和氰基制備連續的三步驟具體為1)亞胺醚之制備——由原料水楊醛與一定量的硫酸二甲酯在一定量的有機堿或無機堿的存在下，在反應溶劑中充分反應，加入一級胺，即得到化合物(II)N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺；所述的有機堿為醇鈉、三乙胺、三丙基胺或三正丁胺；無機堿為NaOH、KOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3；所述的反應溶劑為DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈、二氧六環、丙酮、水、CH2Cl2、CHCl3、ClCH2CH2Cl中的一種，或者為以下三種混合劑之一——醇水＝1～9或9～1；乙腈水＝1～9或9～1；THF水＝1～9或9～1；所述的一級胺為甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺或苯乙胺；2)葛林納反應——化合物(II)N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺隨即與有機金屬反應，在有機溶劑中，在80～200℃溫度下充分反應，并加有機酸或無機酸水解后可得化合物(III)4’-甲基-2-聯苯甲醛；所執行的溫度范圍為—50～100℃；所述的有機金屬為鎂或為鋰；所述的有機溶劑為乙醚、THF、二甲氧基甲烷或甲苯；所述的水解用的有機酸為甲酸、乙酸或丙酸，無機酸為鹽酸、硫酸或磷酸，有機酸或無機酸的濃度為1～10摩爾濃度；3)氰基制備——化合物(III)4’-甲基-2-聯苯甲醛最后在有機酸中，加入有機酸鈉鹽及氫氧基氨鹽于80～200℃溫度下充分反應即可制得A II RA中間體CMBP產品2-腈基4’-甲基聯苯；所采用的機酸為甲酸、乙酸或丙酸；所采用的有機酸鈉鹽為甲酸鈉或乙酸鈉；所采用的氫氧基氨鹽，為氫氧基氨硫酸或氫氧基氨鹽酸。
2、根據權利要求l所述的中間體2-腈基4'-甲基聯苯的制備方法，其特征在于步驟O的反應溫度為1 200°C，反應時間為1 10小時，其水楊醛與硫酸二甲酯摩爾比例為l: 1~2摩爾；步驟2)的反應時間為l-10小時，其摩爾比為化合物(II):有機金屬=1:1 2;步驟3)的反應時間為1~10小時，其摩爾比化合物(III):有機酸有機 酸鈉鹽氫氧基氨鹽=1: 1~2: 0.4 1: 0.4~1。
全文摘要
本發明涉及一種降血壓藥AIIRA中間體2-腈基4’-甲基聯苯的制備方法。它需要解決的技術問題是提供提一個能提高產率及產品質量，符合工業生產的制備方法。本發明以水楊醛為原料，經亞胺醚制備、葛林納反應和氰基制備連續的三步驟，即可制得高純度之產品CMBP，并具有反應步驟少，反應條件易控制，操作簡便，起始原料價格低廉且容易獲得之優點。
文檔編號C07C253/00GK101531617SQ20081006117
公開日2009年9月16日 申請日期2008年3月14日 優先權日2008年3月14日
發明者濤 付, 施凱翔, 王式躍 申請人:施凱翔;浙江海森藥業有限公司