專利名稱：一種β-氨基丙烯酮類化合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種P-氨基丙烯酮類化合物的合成方法。(二) 背景技術卩-氨基丙烯酮類化合物作為一種高度活潑且非常有用的有機中間體， 越來越廣泛地應用于有機合成特別是雜環化合物的合成中，是一類重要的 藥物中間體。同時，它也是合成喹喏酮類藥物合成新路線中的一個重要中 間體，是該路線是否可行的關鍵。卩-氨基丙烯酮類化合物的合成多以炔烴與胺的加成反應為主。路線反 應簡單，條件溫和，反應在室溫或稍冷卻下進行，很適合實驗室的合成， 但由于其原料丙炔酸酯不易得且價格昂貴，使得生產成本較高，不適合工 業化生產。三聚氯氰法也是一種合成烯胺的方法，三聚氯氰和N-烷基曱酰胺反 應得到Gold試劑，Gold試劑與酮在醇鈉的作用下可得到產物|3-氨基丙烯酮 類化合物。后經驗證該路線副反應較多，收率較低，廢料較多，后處理麻 煩，沒有工業化的價值。現在工業上正在研究的合成路線是一氧化碳路線乙酸乙酯，CO在 醇鈉的作用下得到加成產物，得到的加成產物再與胺加成可以得到P-氨基 丙烯酮類化合物。迄今，國內尚未見有關工業化生產工藝的報道，國外對此有所報道但也不多，其工藝條件還有待進一步改進。
發明內容本發明目的在于提供一種簡單、高效的P-氨基丙烯酮類化合物合成本發明采用的技術方案是一種P-氨基丙烯酮類化合物的合成方法，所述方法包括(1 )在強堿作用下，式(II )所示的酮或酯和式(III )所示的曱酸酯于-10 80。C下進行加成反應，得到式(IV)所示的中間體鹽；所述強石成為下列之一曱醇鈉、乙醇鈉、4又丁醇鈉、^又丁醇鉀、氫氧化鉀、氫化鈉、氫氧化鈉； (2)所述中間體鹽與式(V)所示的胺于-10 80。C下進行加成反應，反應結束后，反應液經分離純化得到式(I )所示的(3-氨基丙烯酮類化合物；式(I ) (V )中Rj為d C4的烷基，苯基，曱氧基，乙氧基或異丙氧基;R2為H或d C4的烷基；Rs為C廣C4的烷基;R4、 Rs為相同或不同的C廣C4的烷基；M為鈉或鉀，來自的所述強堿。新工藝。NHR4R5 (V所涉及反應式如下:步驟(1 )<formula>formula see original document page 7</formula>步驟(2 ): R5所述酮或酯、曱酸酯、強堿、胺的投料量以反應物充分反應為宜，優 選的，所述酮或酯、曱酸酯、強堿、胺的投料物質的量之比為1: 0.8 1.25: 0.8 1.25: 0.6 1.25。所述胺也可以鹽的形式參與反應，如鹽酸鹽。所述步驟(1 )和步驟(2 )中加成反應通常在本領域常用的適用于加 成反應的惰性溶劑中進行，質子性和非質子性溶劑均可。優選的，所述步驟(1)中所述加成反應在有機溶劑1中進行，所述 有機溶劑l為下列之一曱醇、乙醇、叔丁醇、曱苯、氯仿、四氫呋喃、 DMF、苯、乙醚、異丙醚，有機溶劑1用量為100~500mL/mol酮或酯。優選的，所述步驟(2)中所述加成反應在有機溶劑2中進行，所述 有機溶劑2為下列之一曱醇、乙醇、叔丁醇、曱苯、氯仿、四氫呋喃、 DMF、苯、乙醚、異丙醚，有機溶劑2用量為100 500mL/mol酮或酯。優選的，所述步驟(l)中加成反應的反應溫度為1(K50。C、反應時 間2 24h。優選的，所述步驟(2)中加成反應的反應溫度為10 40°C、反應時 間l~8h。步驟(2)中，所述分離純化步驟可為反應結束后，將反應液過濾， 取濾液減壓蒸餾，得到所述p-氨基丙烯酮類化合物。為阻止聚合反應的發生，通常在減壓蒸餾同時加入適量的阻聚劑，使減壓蒸餾順利進行。本發明中減壓蒸餾過程中可添加下列之一或其中 一種以上的阻聚劑N-異 丙基-N'-苯基對苯二胺(4010NA)、 N-對羥基苯基苯胺、對苯二酚、對曱 氧基苯酚、蒽醌。優選的，所述方法一如下 (1 )將曱醇鈉溶于異丙醚1中，攪拌下滴加丙酮，攪拌反應0.5 2小時， 滴加曱酸乙酯，室溫攪拌16 24h,得懸浮液；(2) 將二曱胺鹽酸鹽懸浮于異丙醚2中，室溫攪拌下，滴加步驟(1) 所得懸浮液，滴加完畢后室溫攪拌反應2 6h,過濾，取濾液減壓蒸 餾去除溶劑，得到1- (N,N-二曱氨基)丁烯-3-酮；(3) 丙酮、曱醇鈉、曱酸乙酯、二甲胺鹽酸鹽物質的量之比為1: 1: 1: 1.2,異丙醚1用量為300mL/mol丙酮，異丙醚2用量為200mL/mol 丙酮。優選的，所述方法二如下將曱醇鈉溶于異丙醚中，攪拌下滴加丙酮， 攪拌反應0.5 2小時，滴加曱酸乙酯，室溫攪拌16~24h，得懸浮液；劇 烈攪拌下加入二甲胺鹽酸鹽，室溫攪拌反應2 6h,加入與異丙醚等體積 的水，分液后，有機層加入0.3%的阻聚劑，減壓蒸餾，得到1- (N,N-二 曱氨基)丁烯-3-酮純品，收率73%。丙酮、曱醇鈉、曱酸乙酯、二曱胺 鹽酸鹽物質的量之比為1: 1: 1: 1.2,異丙醚1用量為300mL/mol丙酮。 本發明的有益效果主要體現在工藝簡單、后處理方便，收率高，利 于工業化生產。 具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述,但本發明的保護范圍 并不僅限于此實施例1:0.1 mol曱醇鈉溶于30 mL曱醇中，攪拌條件下，滴加丙酮0.1 mol, 室溫(25°C )攪拌反應1 h后，滴加曱酸乙酯0.12mol,攪拌18 h,得到白色懸浮液。二曱胺鹽酸鹽0.12mol溶于20ml曱醇中，室溫(25。C )劇烈攪拌下， 滴加上面反應得到的白色懸浮液，滴完后室溫(25°C )攪拌反應2h,過 濾掉產生的白色固體，耳又濾液加入0.05 g的4010NA，減壓蒸餾除去溶劑， 得到1- (N,N-二曱氨基)丁烯-3-酮，收率62%。實施例2:0.1 mol氫氧化鈉懸浮于30 mL乙醇中，攪拌條件下，滴加苯乙酮0.1 mol, -l(TC攪拌反應1 h后，滴加曱酸曱酯O.lmol,室溫(25。C)攪拌8 h,得到白色懸浮液。含0.12 mol 二曱胺的水溶液18 mL加入20ml乙醇和12 ml濃鹽酸， 室溫(25°C )劇烈攪拌下，滴加上面反應得到的白色懸浮液，滴完后室溫 (25°C )攪拌反應2 h,過濾掉產生的白色固體，取濾液加入0.05 g的對 苯二酚，減壓蒸餾除去溶劑，得到l-(N,N-二曱氨基)丙烯-3-苯酮，收 率83%。 H人0'Etr^5r-^NMe2NH HCI rr""""5^^11實施例3:0.1 mol NaH溶于30 mL乙醇中，攪拌條件下，滴加丙酮0.1 mol， 攪拌反應1 h后，滴加曱酸乙酯O.l mol,室溫(25°C )攪拌18 h,得到 白色懸浮液。二曱胺鹽酸鹽0.12 mol懸浮于20 ml曱苯中，室溫(25°C )劇烈攪 拌下，滴加上面反應得到的白色懸浮液，滴完后室溫(25°C )攪拌反應2 h,過濾掉產生的白色固體，取濾液加入0.05 g的對苯二酚，減壓蒸餾除 去溶劑，得到1- (N,N-二曱氨基)丁烯-3-酮,收率73%。實施例4:0.1 mol NaOH溶于30 mL曱苯中，攪拌條件下，滴加乙酸曱酯O.l mol,攪拌反應lh后，滴加曱酸曱酯O.lmol,室溫(25°C )攪拌18 h, 得到白色懸浮液。二乙胺鹽酸鹽0.12 mol懸浮于20 ml曱苯中，室溫(25°C )劇烈攪 拌下，滴加上面反應得到的白色懸浮液，滴完后室溫(25°C )攪拌反應2 h，過濾掉產生的白色固體，取濾液加入0.05g的對曱氧基苯酚，減壓蒸 餾除去溶劑,.得到N，N-二乙氨基丙烯酸曱酯，收率70%。Me力H'VMe Me、09u人 Me Me、—人Et2NH HCI Me、0堿 0 @ 、N實施例5:0.1 mol NaH溶于30 mL曱苯中，攪4半條件下，滴加乙酸乙酯0.1 mol,攪拌反應1 h后，滴加曱酸曱酯O.l mol,室溫(25°C )攪拌18 h，得到 白色懸浮液。加入含0.12 mol二乙胺鹽酸鹽的20 ml的甲苯懸浮液，室溫 (25°C )劇烈攪拌反應2 h,過濾掉產生的白色固體，取濾液加入0.05 g 的對甲氧基苯酚，減壓蒸餾除去溶劑，得到N,N-二乙氨基丙烯酸乙酯， 收率60%。實施例6:5.4g曱醇鈉(0.1mol)溶于30mL乙醇中，攪拌條件下，滴加乙酸乙酯 5.8 g (0.1 mol),攪拌反應1 h后，滴加曱酸乙酯7.4 g (0.1 mol)，室溫(25。C ) 攪拌18h，得到白色懸浮液。二曱胺鹽酸鹽9.76g(0.12mol)懸浮于20ml乙醇中，室溫(25°C) 劇烈攪拌下，滴加上面反應得到的白色懸浮液，滴完后室溫(25°C )攪拌 反應2 h,過濾掉產生的白色固體，取濾液加入0.05 g的N-對羥基苯基苯 胺，減壓蒸餾除去溶劑，得到N,N-二曱氨基丙烯酸乙酯，收率73%。<formula>formula see original document page 11</formula>實施例7:5.4g曱醇鈉(O.l mol)溶于30 mL異丙醚中，攪拌條件下，滴加丙酮 5.8 g (0.1 mol),攪拌反應1 h后，滴加甲酸乙酯7.4 g (0.1 mol),室溫(25。C )攪拌18h,得到白色懸浮液。二曱胺鹽酸鹽9.76g(0.12mol)懸浮于20ml異丙醚中，室溫(25°C) 劇烈攪拌下，滴加上面反應得到的白色懸浮液，滴完后室溫(25°C )攪拌 反應2h,過濾掉產生的白色固體，取濾液加入0.05 g的N-對羥基苯基苯 胺，減壓蒸餾除去溶劑，得到1-(N，N-二曱氨基)丁烯-3-酮，收率70%。實施例8:將5.4g曱醇鈉(O.l mol)溶于30mL異丙醚中，攪拌下滴加丙酮5.8 g (0.1 mol)，攪拌反應l小時后，滴加曱酸乙酯7.4 g (0.1 mol),室溫攪拌 16h,得懸浮液，劇烈攪拌下加入二甲胺鹽酸鹽9.76 g (0.12 mol),室溫攪 拌反應4h，加入30mL的水，分液后，有機層加入0.05 g的N-對羥基苯 基苯胺，減壓蒸餾除去溶劑，得到1- (N,N-二曱氨基)丁烯-3-酮，收率 68%。
權利要求
1.一種β-氨基丙烯酮類化合物的合成方法，所述方法包括(1)在強堿作用下，式(II)所示的酮或酯和式(III)所示的甲酸酯于-10～80℃下進行加成反應，得到式(IV)所示的中間體鹽；所述強堿為下列之一甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鉀、氫化鈉、氫氧化鈉；(2)所述中間體鹽與式(V)所示的胺于-10～80℃下進行加成反應，反應結束后，反應液經分離純化得到式(I)所示的β-氨基丙烯酮類化合物；id="icf0001" file="S2008100604171C00011.gif" wi="121" he="49" top= "121" left = "52" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式(I)～(V)中R1為C1～C4的烷基，苯基，甲氧基，乙氧基或異丙氧基；R2為H或C1～C4的烷基；R3為C1～C4的烷基；R4、R5為相同或不同的C1～C4的烷基；M為鈉或鉀。
2. 如權利要求l所述的方法，其特征在于所述酮或酯、曱酸酯、強堿、 胺的物質的量之比為1: 0.8 1.25: 0.8~1.25: 0.6 1.25。
3. 如權利要求l所述的方法，其特征在于所述步驟(l)中所述加成反 應在有機溶劑1中進行，所述有機溶劑1為下列之一甲醇、乙醇、^又丁醇、曱苯、氯仿、乙酸乙酯、四氳呋喃、DMF、苯、乙醚、異丙醚，有機溶劑l用量為100 500mL/mol酮或酯。
4. 如權利要求l所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中所述加成反 應在有機溶劑2中進行，所述有機溶劑2為下列之一曱醇、乙醇、 ^又丁醇、曱苯、氯仿、四氫吹喃、DMF、苯、乙醚、異丙醚，有機溶 劑2用量為100 500mL/mol酮或酯。
5. 如權利要求l所述的方法，其特征在于所述步驟(l)中加成反應的反 應溫度為10 50°C、反應時間2 24h。
6. 如權利要求l所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中加成反應的反 應溫度為優選10 40 °C 、反應時間1 8h。
7. 如權利要求l所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述分離純化步 驟為反應結束后，將反應液過濾，取濾液減壓蒸餾，得到所述P-氨 基丙烯酮類化合物。
8. 如權利要求5所述的方法，其特征在于所述減壓蒸餾過程中添加下列 之一或其中一種以上的阻聚劑N-異丙基-N'-苯基對苯二胺、N-對羥基 苯基苯胺、對苯二酚、對曱氧基苯酚、蒽醌。
9. 如權利要求l所述的方法，其特征在于所述方法如下(1 )將曱醇鈉溶于異丙醚1中，攪拌下滴加丙酮，攪拌反應0.5~2小 時，滴加曱酸乙酯，室溫攪拌16 24h,得懸浮液；(2) 將二曱胺鹽酸鹽懸浮于異丙醚2中，室溫攪拌下，滴加步驟(l) 所得懸浮液，滴加完畢后室溫攪拌反應2 6h，過濾，取濾液減壓 蒸餾去除溶劑，得到1- (N,N-二曱氨基)丁烯-3-酮；(3) 丙酮、曱醇鈉、曱酸乙酯、二曱胺鹽酸鹽物質的量之比為1: 1: 1: 1.2,異丙醚1用量為300mL/mol丙酮，異丙醚2用量為 200mL/mol丙酮。
10.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下將曱醇鈉溶于異丙醚中，攪拌下滴加丙酮，攪4半反應0.5 2小時，滴加曱酸乙酯，室 溫攪拌16 24h，得懸浮液，劇烈攪拌下加入二曱胺鹽酸鹽，室溫攪拌 反應2 6h,加入與異丙醚等體積的水，分液后，有機層加入0.3%的阻 聚劑，減壓蒸餾，得到1-(N,N-二曱氨基)丁烯-3-酮；丙酮、曱醇鈉、 曱酸乙酯、二曱胺鹽酸鹽物質的量之比為1: 1: 1: 1.2,異丙醚1用 量為300mL/mol丙酮。
全文摘要
本發明涉及一種β-氨基丙烯酮類化合物的合成方法，所述方法包括在強堿作用下，式(II)所示的酮或酯和式(III)所示的甲酸酯于-10～80℃下進行加成反應，得到式(IV)所示的中間體鹽；所述強堿為下列之一甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鉀、氫化鈉、氫氧化鈉；所述中間體鹽與式(V)所示的胺于-10～80℃下進行加成反應，反應結束后，反應液經分離純化得到式(I)所示的β-氨基丙烯酮類化合物；本發明有益效果主要體現在工藝簡單、后處理方便，收率高，利于工業化生產。
文檔編號C07C229/30GK101260062SQ20081006041
公開日2008年9月10日 申請日期2008年4月18日 優先權日2008年4月18日
發明者森 張, 李郁錦, 王兵波, 盛衛堅, 賈建洪, 亮 韓, 高建榮 申請人:浙江工業大學;臺州市黃巖源宏醫化科技有限公司