一種黃酮醇磺酸酯衍生物及其合成方法

專利名稱：一種黃酮醇磺酸酯衍生物及其合成方法
技術領域：
本發明涉及一種用于前藥的黃酮醇磺酸酯衍生物及其合成方法。
背景技術：
槲皮素(Quercetin， 3, 5, 7, 3'' 4 '-pentahydroxyflava隨e, l)和山萘素(KaempferoI， 5, 7， 3'，4' -terthydroxyflavanone， 2)是一種普遍存在于食用或藥用植物中的具有廣泛的 生理活性的生物黃酮類化合物。槲皮素與山萘素有抗腫瘤、抗血小板、抗氧化作用，并影響 多種酶的活性(Ranellettl Fo. et al., Int. J. Cancer, 1992, 50(3): 486).但由于槲皮素、 山萘素水溶性與油溶性均很差，難于吸收極大地限制了其生物利用度和體內給藥途徑。圍繞 著如何將其開發成健康食品或臨床藥物，近年來國內外學者對槲皮素、山萘素做了大量的研 究工作。但還未見有在生物活性方面有較為成功改造的例子。為了提高槲皮素類化合物的生 理活性，改善他們的溶解性，解決臨床應用中存在的生物利用度低、吸收差、顯效慢、活性 低的缺點，以槲皮素、山萘素為先導化合物，對其進行修飾，尋找更有效的生物活性，比如 抗癌活性的甜藥具有十分重要的意義。

發明內容
本發明其目的就在于提供一種黃酮醇磺酸酯衍生物及其合成方法，提高槲皮素類化合物 的生理活性，改善他們的溶解性，解決臨床應用中存在的生物利用度低、吸收差、顯效慢、 活性低的缺點。
實現上述目的而采取的技術方案，包括下列化合物或藥學上可接受的鹽-
<formula>formula see original document page 3</formula>Rj,R2,R3,R4，R5為H,OH,芳磺酸酯基,節氧基，它們可能相同，也可能不同。 合成方法包括，黃酮醇在有機溶劑里以有機堿或無機堿作催化劑與芳磺酰氯選擇性反應。 合成方法包括，黃酮醇在有機溶劑里先選擇性保護，再與芳磺酰氯反應后，脫保護而得。 本發明與現有技術相比具有以下優點。
由于提供了一種溶解性良好的黃酮醇及其衍生物，其結構特點是酯溶性相對與槲皮素與 山萘素而言，極大改善。以槲皮素、山萘素為先導化合物，對其進行修飾，尋找更有效的生 物活性，因而提高了槲皮素類化合物的生理活性，改善了他們的溶解性，解決了臨床應用中 存在的生物利用度低、吸收差、顯效慢、活性低的缺點，作為酯溶性抗癌劑，具有抑制癌細 胞生長能力強，生物利用度高的特點。
具體實施例方式
實施例
下列化合物或藥學上可接受的鹽
<formula>formula see original document page 3</formula>
R4,R2,R3,R4，R5為H,OH,芳磺酸酯基，節氧基，它們可能相同，也可能不同(衍生物其優選化合物特征具有如下結構式:<formula>formula see original document page 4</formula>
合成方法，黃酮醇在有機溶劑里以有機堿或無機堿作催化劑與芳磺酰氯選擇性反應。 合成方法，黃酮醇在有機溶劑里先選擇性保護，再與芳磺酰氯反應后，脫保護而得。 所述的黃酮醇為槲皮素或山萘素。
所述的有機溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，四氫呋 喃，吡啶，丙酮，二氧六環等，苯，乙醚，乙睛，乙酸乙酯。
所述的催化劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機堿，有機堿為
叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，三乙胺，三乙醇胺，吡啶，2-甲吡啶等有機堿。 所述的垸基化反應所用的試劑為鹵代烴，硫酸酯及相應的方法。 所述的酰基化反應所用的試劑為酰氯，酸酐及相應方法。 所得的化合物再經重結晶與柱層析純化。 所述的反應物是用慢滴加方式進樣。
所述的重結晶與柱層析純化所使用的溶劑是極性與非極性溶劑的混合溶劑。 所述的黃酮醇磺酸酯衍生物是用于前藥的化合物。
本發明的異黃酮衍生物由如下通式表示
<formula>formula see original document page 4</formula>
Rj，R2,R3,R4，R5為H,OH,芳磺酸酯基,節氧基，它們可能相同，也可能不同。 本發明的化合物為
<formula>formula see original document page 4</formula>本發明的優選化合物為以下3~10是:<formula>formula see original document page 5</formula>本發明的化合物3~10的合成路線:<formula>formula see original document page 6</formula>
本發明的黃酮衍生物的合成方法是在黃酮醇的7位引入磺酸酯基時有兩種方法 一是先
對3,5， 3，， 4，羥基進行保護，再酯化；二是選擇性酯化。選擇性磺酸酯化時使用的有機溶劑與催化劑的物質的量之比在1000: 1~1: 100)。有機溶劑為二氯甲烷，三氯甲垸，四氯化碳， 二甲基甲酰胺，二甲亞砜，四氫呋喃，吡啶，丙酮，二氧六環苯，乙醚，乙睛，乙酸乙酯等。 催化劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機堿，有機堿為叔丁醇鈉， 叔丁醇鉀，三乙胺，三乙醇胺，吡啶，2-甲吡啶等有機堿。烷基化反應所用的試劑為鹵代烴， 硫酸酯，酰基化反應所用的試劑為酰氯，酸酐。
用本發明所合成的化合物可用柱層析，重結晶方法加以分離純化。如用溶劑重結晶方法， 推薦溶劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。例如異丙醇-石油醚，三氯甲垸-丙酮，二 氯甲烷-丙酮，甲醇-二氯甲烷，乙酸乙酯-石油醚，四氫呋喃-冰醋酸等混合溶劑。用柱層析， 可用硅膠，或氧化鋁作固定相，推薦的流動相可為異丙醇-石油醚，三氯甲垸-丙酮，二氯甲 烷-丙酮，甲醇-二氯甲烷，乙酸乙酯-石油醚等混合溶劑。其體積比極性溶劑非極性溶劑 =10-0.1:1,例如乙酸乙酯石油醚=2: 1。
本發明化合物的結構特點是酯溶性相對與槲皮素與山萘素而言，極大改善。 下面通過實例來對本發明作進一步說明，這些實例僅用于對本發明進行舉例說明，而不
應該理解為對本發明進行限制。
實施例1 化合物6的合成
7-苯磺酰氧基-3， 5， 3' ,4'-四芐基槲皮素
中間體7-羥基-3，5，3' ，4， _四芐基槲皮素11，12的合成。取槲皮素(0.4誦01,0. 1208g) 分散于10mL二氯甲烷之中，加入0.2024g芐氯，于-10'C在Ar保護下。保溫0.5 24h.將混合 物過濾，濾液減壓旋干，柱層析純化(三氯甲烷/石油醚=10: 1)得純品四芐基槲皮素11與 三芐基槲皮素12。中間體11: m.p.
140-142。C(文獻值:140-142。C);中間體12: m.p.151 — 153。C(文獻值:150-152。C).
7-苯磺酰氧基-3， 5， 3， ，4'-四芐基槲皮素6的合成。取ll (0.4隱ol，0.2648g)分散
于10mL 二氯甲烷之中，加入0. 05g苯磺酰氯，于-20。C在Ar保護下。保溫0. 5~48h.將混合 物過濾，濾液減壓旋干，柱層析純化(三氯甲烷/石油醚=20: 1)得純品。
'H麗R(400MHz， CDC13):S4.96 (s, 4H， OCH2Ph)， 5.12 (s, 2H， OCH2Ph), 5.23 (s, 2H, OCH2Ph), 6.24 (J=1.8Hz, 1H, H6); 6.51 (d, J=1.8Hz， 1H, H8)， 7.06 (d, J=8.8Hz, 1H,H5'), 7.22-7.49 (m, 21H,aromatic H), 7.54(t, 2H, J=7.6 Hz Phenylsulfonyl-3,5-H), 7.87-7.96 (m, 2H, H2'， H6，)，8.11(d, 2H, J=7.8Hz ,Phenyls函nyl-2，6-H).m/z (EI) 803.31 (M++1, 100%).
實施例2化合物3的合成 7-苯磺酰氧基槲皮素
7-苯磺酰氧基槲皮素3的合成。取6 (0.4mmol，0.3208g)加入10-20%反應物重量的 Pd/C(10y。)以及60-90mL四氫呋喃一無水乙醇(2:1-1:1),反復用氫氣置換空氣三次后，室溫 通氫攪拌24-48小時。過濾除去催化劑，用THF洗兩次，減壓蒸出溶劑，真空干燥得到黃色 固體物質。
'H NMR(400MHz， CDC13):S6.23 (J=1.8Hz, 1H, H6); 6.51 (d,片1.8Hz， 1H， H8)， 7.06 (d, J=8.8Hz, 1H
H5')， 7.32(t， 1H， J=7.6 Hz Phenylsulfonyl-4-H)，7.54(t， 2H, J=7.6 Hz Phenylsulfonyl-3，5-H)， 7.87-7.95 (m, 2H, H2'， H6，),8.11(d, 2H, J=7.8Hz ,Phenylsulfonyl-2,6-H), 9.56 (s, 1H, OH), 10.41 (s, 1H， OH)， 10.74 (brs, 1H, OH)， 13.40(s, 1H, OH).m/z (EI) 803.31 (M++1, 100%).
實施例3化合物7的合成4，,7-二苯磺酰氧基-3， 5， 3'-三芐基槲皮素
取12 (0. 4誦o1， 0. 2288g)分散于lOmL 二氯甲垸之中，，加入0.05g苯磺酰氯，于-20°C 在Ar保護下。保溫0. 5~48h.將混合物過濾，濾液減壓旋干，柱層析純化(三氯甲烷/石油醚 =20: 1)得純品。
&雨R(400MHz， CDC13):S4.99 (s， 2H, OCH2Ph)， 5.12 (s， 2H， OCH2Ph)， 5.23 (s, 2H， OCH2Ph), 56.23 (J=1.8Hz, 1H， H6); 6.51 (d， J=1.8Hz， IH, H8)， 7.06 (d, J=8.8Hz， lH,H5，),7.22-7.47 (m, 17H,aromatic H)， 7.54(t， 4H, J=7.6 Hz Phenylsulfonyl-3,5-H), 7.87-7.95 (m， 2H, H2'， H6'),8.11(d, 4H, J=7.8Hz ,Phenylsulfonyl-2，6-H).m/z (EI) 853.07 (M++1, 100%).
實施例4化合物4的合成 4'，7-二苯磺酰氧基槲皮素
取7 (0. 4ramo1， 0. 3412g)加入10-20%反應物重量的Pd/C(10%)以及60-90mL四氫呋喃一 無水乙醇(2:1-l:l),反復用氫氣置換空氣三次后，室溫通氫攪拌24-48小時。過濾除去催化 劑，用THF洗兩次，減壓蒸出溶劑，真空干燥得到黃色固體物質。
應R(400MHz, CDC13):S6.25 (J=1.8Hz, 1H, H6); 6.51 (d， J=1.8Hz, 1H, H8)， 7.07(d， J=8.8Hz, 1H
H5，), 7.32(t， 2H, J=7.6 Hz Phenylsulfonyl-4-H)，7.54(t， 4H, J=7.6 Hz Phenyls函nyl-3，5-H), 7.87-7.95 (m， 2H, H2'， H6，),8.11(d, 4H, J=7.8Hz ,Phenylsulfonyl-2，6-H), 9.56 (s， 1H, OH), 10.76 (brs, 1H, OH), 13.40(s， 1H， OH).m/z (EI) 583.39 (M++1, 100%).
實施例5化合物5的合成
3， 5, 7， 3',4,-五苯磺酰氧基槲皮素
取l (0.4mmo1，0. 1208g)分散于10mL 二氯甲烷之中，加入0. Olg苯磺酰氯，于-20。C在 Ar保護下。保溫0. 5~48h.將混合物過濾，濾液減壓旋干，柱層析純化(三氯甲烷/石油醚=20: 1)得純品。
'H顧R(400MHz, CDC13):S6.19 (J=1.8Hz, 1H， H6); 6.50 (d, J=1.8Hz, 1H, H8)， 7.03(d, J=8.8Hz, 1H
H5，)， 7.30(t， 5H, J=7.6 Hz Phenylsulfonyl-4國H),7.54(t, IOH， J=7.6 Hz Phenylsulfonyl-3,5-H)， 7.87-7.95 (m， 2H, H2， ， H6，)，8.11(d, 10H, J=7.8Hz ,Phenylsulfonyl-2,6-H).m/2 (EI) 583.39 (M++1, 100%).
實施例5化合物8的合成
5， 7， 3'，4,-四苯磺酰氧基山萘素
取2 (0.4mmo1，0. 1144g)分散于10mL 二氯甲垸之中，加入0. 21g苯磺酰氯，于-20。C在 Ar保護下。保溫0. 5~48h.將混合物過濾，濾液減壓旋干，柱層析純化(三氯甲烷/石油醚=20: 1)得純品。
NMR(400MHz, CDC13):S6.20 (J=1.8Hz, 1H， H6); 6.50 (d, J=1.8Hz, 1H, H8)， 7.03(d, J=8.8Hz, 1H
H5'), 7.16(t, 4H, J=7.6 Hz Phenylsulfonyl-4-H)，7.44(t， 8H， J=7.6 Hz Phenylsulfonyl-3,5-H)， 7.75-7.85 (m, 3H, H3，H2， ， H6，)，7.97(d, 8H, J=7.8Hz ，Phenylsulfonyl-2,6-H).m/z (EI) 583.39
(M>1,100%).實施例6化合物9的合成 7-苯磺酰氧基山萘素取2 (0. 4ramo1, 0. 1144g)分散于10mL 二氯甲烷之中，加入0. 012g苯磺酰氯，于-2(TC 在Ar保護下。保溫0. 5~48h.將混合物過濾，濾液減壓旋干，柱層析純化(三氯甲垸/石油醚 =20: 1)得純品。麗R(400MHz, CDC13):S6.21 (J=1.8Hz, 1H, H6); 6.50 (d, J=1.8Hz, 1H, H8)， 7.03(d, J=8.8Hz, 1HH5')， 7.16(t, 1H, J=7.6 Hz Phenylsulfonyl-4-H),7.44(t， 2H， J=7.6 Hz Phenylsulfonyl-3,5-H), 7.75-7.85 (m, 3H， H3,H2，， H6，),7.97(d, 2H, J=7.8Hz ,Phenylsulfonyl-2,6-H).m/z (EI)427.12 (M十+l， 100%).實施例7化合物10的合成4',7-二苯磺酰氧基山萘素 取2 (0. 4咖o1，0. 1208g)分散于10mL 二氯甲烷之中，加入0. 030g苯磺酰氯，于-2CTC在Ar 保護下。保溫0. 5 2h.將混合物過濾，濾液減壓旋干，柱層析純化(三氯甲烷/石油醚=20: 1) 得純品。NMR(400MHz， CDC13):S6.21 (J=1.8Hz, 1H, H6); 6.50 (d, J=1.8Hz， 1H, H8)， 7.03(d, J=8.8Hz， 1HH5，)， 7.16(t, 2H, J=7.6 Hz Phenylsulfonyl-4-H),7.44(t, 4H， J=7.6 Hz Phenylsulfonyl-3,5國H), 7.75-7.85 (m, 3H, H3,H2'， H6，),7.97(d, 4H, J=7.8Hz ,Phenylsulfonyl-2,6國H).m/z (EI)567.12 (M++1: 100%)。
權利要求
1、一種黃酮醇磺酸酯衍生物，其特征在于，下列化合物或藥學上可接受的鹽id="icf0001" file="S2008100601402C00011.gif" wi="49" he="26" top= "39" left = "82" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>R1，R2，R3，R4，R5為H，OH，芳磺酸酯基，芐氧基。
2、根據權利要求1所述的一種黃酮醇磺酸酯衍生物，其特征在于，衍生物其優選化合物特征具有如下結構式
3、 根據權利要求1所述的一種黃酮醇磺酸酯衍生物的合成方法，其特征在于，黃酮醇在有機 溶劑里以有機堿或無機堿作催化劑與芳磺酰氯選擇性反應。
4、 根據權利要求1所述的一種黃酮醇磺酸酯衍生物的合成方法，其特征在于，黃酮醇在有機 溶劑里先選擇性保護，再與芳磺酰氯反應后，脫保護而得。
5、 根據權利要求3或4所述的一種黃酮醇磺酸酯衍生物的合成方法，其特征在于，所述的黃 酮醇為槲皮素或山萘素。
6、 根據權利要求3或4所述的一種黃酮醇磺酸酯衍生物的合成方法，其特征在于，所述的有 機溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，四氫呋喃，吡啶， 丙酮，二氧六環等，苯，乙醚，乙睛，乙酸乙酯。
7、 根據權利要求3或4所述的一種黃酮醇磺酸酯衍生物的合成方法，其特征在于，所述的催 化劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機堿，有機堿為叔丁醇鈉， 叔丁醇鉀，三乙胺，三乙醇胺，吡啶，2-甲吡啶等有機堿。
8、 根據權利要求3或4所述的一種黃酮醇磺酸酯衍生物的合成方法，其特征在于，所述的垸 基化反應所用的試劑為鹵代烴，硫酸酯及相應的方法。
9、 根據權利要求3或4所述的一種黃酮醇磺酸酯衍生物的合成方法，其特征在于，所述的酰 基化反應所用的試劑為酰氯，酸酐及相應方法。
10、 根據權利要求3或4所述的一種黃酮醇磺酸酯衍生物的合成方法，其特征在于，所得的 化合物再經重結晶與柱層析純化。
11、 根據權利要求3或4所述的一種黃酮醇磺酸酯衍生物的合成方法，其特征在于，所述的 反應物是用慢滴加方式進樣。
12、 根據權利要求10所述的一種黃酮醇磺酸酯衍生物的合成方法，其特征在于，所述的重結 晶與柱層析純化所使用的溶劑是極性與非極性溶劑的混合溶劑。
13、 根據權利要求1所述的一種黃酮醇磺酸酯衍生物，其特征在于，所述的黃酮醇磺酸酯衍 生物是用于前藥的化合物。OR9 OR3=H,OH Rg= Benzyl R7,R8,R9=H, Phenylsulfonyl, Benzyl
全文摘要
本發明涉及一種黃酮醇磺酸酯衍生物及其合成方法，該黃酮衍生物結構通式為右式，具有黃酮骨架。R₁，R₂，R₃，R₄，R₅為H，OH，芳磺酸酯基，芐氧基，它們可能相同，也可能不同。黃酮醇(槲皮素或山萘素)在有機溶劑里以有機堿或無機堿作催化劑與芳磺酰氯選擇性反應。或者槲皮素或山萘素在有機溶劑里先選擇性保護，再與芳磺酰氯反應后，脫保護而得。具有合成方法簡便，反應條件溫和，產率較高的特點。提高了槲皮素類化合物的生理活性，改善了他們的溶解性，解決了臨床應用中存在的生物利用度低、吸收差、顯效慢、活性低的缺點，作為酯溶性抗癌劑使用，具有抑制癌細胞生長能力強，生物利用度高的特點。
文檔編號C07D311/30GK101250176SQ200810060140
公開日2008年8月27日 申請日期2008年3月7日 優先權日2008年3月7日
發明者游 彭 申請人:九江學院