專利名稱：一種無定形阿托伐他汀鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種無定形阿托伐他汀鈣的制備方法。
背景技術(shù)：
阿托伐他汀(Atorvastatin)的化學(xué)名稱是[^(民10]-2-(4-氟苯基)-P , S-二 羥基-5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸。阿托伐他汀 半鈣鹽可有效的用作3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶) 抑制劑，因此用作降血脂藥和降膽固醇藥。
現(xiàn)有一些專利或?qū)＠暾堉幸呀?jīng)報(bào)道了一些制備無定形態(tài)的阿托伐他汀 鈣的方法美國專利6，528,660和6,613,916;美國專利申請公開2002/183378、 2003/109569、 2006/0106230;以及國際(PCT)專利申請WO 01/2899， WO 02/57288， WO 02/83637， WO 02/83638, WO 03/18547、 WO 03/68739、 WO 03/078379和WO 2006045018等。
上述的部分文獻(xiàn)中提及使用噴霧干燥法制備無定形阿托伐他汀鈣，其使 用的溶劑包括各種醇類、酯類和酮類等溶劑及其混合溶劑，并且溶劑量往往 大于10倍(溶劑體積/阿托伐他汀鈣重量)以上，如WO 2006045018實(shí)施例 中使用23倍(溶劑體積/阿托伐他汀鈣重量)的甲醇作為溶解阿托伐他汀鈣的 溶劑，然后使用噴霧干燥的辦法獲得無定形阿托伐他汀鈣。使用的溶劑數(shù)量 過多，成本過高，溶劑在產(chǎn)物中的殘留量大，對產(chǎn)品質(zhì)量影響較大，環(huán)境污 染大。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種 提供了一種無定形阿托伐他汀鈣的新制備方法，其使用醇水混和溶劑來溶解
3晶型阿托伐他汀鈣，所需的溶劑使用量小，且該溶劑在產(chǎn)物中較易除去，在 產(chǎn)物中的殘留少。
為此，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案 一種無定形阿托伐他汀鈣的制備方 法，其特征在于用醇類溶劑和水組成的醇水混和溶劑將含有一種或多種晶 型的阿托伐他汀鈣溶解完全，保持合適的溫度使阿托伐他汀^不析出；再用 噴霧干燥的方法析出無定形的阿托伐他汀鈣，經(jīng)晶型測定，無定形態(tài)占98% 以上。
上述的制備方法，所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，優(yōu)選為 甲醇或乙醇，醇水混合溶劑與阿托伐他汀鈣的體積重量比為2 20: l毫升/克， 優(yōu)選為2.5 10: l毫升/克。
上述的制備方法，醇水混合溶劑中醇與水的體積比為30/70 99/1，優(yōu)選為 90/10 99/1。
上述的制備方法，溶解阿托伐他汀鈣時，用醇類溶劑先溶解，然后加水； 或直接用醇水混合溶劑溶解，優(yōu)選直接用醇水混合溶劑溶解。
上述的制備方法，噴霧干燥的條件為所用載氣為不可燃惰性氣體，進(jìn)
風(fēng)溫度范圍為低于所用醇類溶劑沸點(diǎn)2(TC到高于所用醇類溶劑沸點(diǎn)6(TC之 間，蠕動泵轉(zhuǎn)速為5 50rpm，出風(fēng)溫度控制在低于進(jìn)風(fēng)溫度15 60°C，旋風(fēng) 分離收集固體物，用低于1(TC的低溫冷阱回收溶劑。
上述的制備方法，所述的阿托伐他汀鈣用瑞蘇伐他汀鈣、匹伐他汀鈣或 其它他汀類藥物鈣鹽替代。
本發(fā)明具有以下的有益效果醇水混合溶劑為良性溶劑，其在產(chǎn)物中較 易除去，有機(jī)殘留較小，對藥品質(zhì)量影響較?。蝗軇┦褂昧看蟠鬁p小，使溶 液中阿托伐他汀鈣濃度增大，從而使制得的無定形阿托伐他汀鈣產(chǎn)物的晶型 純度較高。此外，環(huán)境污染小、生產(chǎn)成本低。
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l
將含晶型30X晶型V、 50Q/^晶型VI1、 10X晶型XI及其他一些未知晶型 阿托伐他汀鈣20g加入到60毫升95。/。(體積比)乙醇水溶液中，加熱攪拌溶 解，熱濾后濾液保溫使阿托伐他汀鈣不析出，開啟載氣氮?dú)饧皣婌F干燥機(jī)加 熱及回收溶劑用冷阱裝置，預(yù)熱約10—20分鐘，使進(jìn)風(fēng)溫度為75'C，冷阱溫 度6°C，噴霧干燥系統(tǒng)中含氧量降至安全范圍內(nèi)，開啟蠕動泵，轉(zhuǎn)速為15_ 25rpm，開始噴霧干燥，調(diào)節(jié)蠕動泵轉(zhuǎn)速使出風(fēng)溫度保持在55 60°C ，將干燥 好的物料裝袋即得，得產(chǎn)品18.6g，收率93%，經(jīng)晶型測定無定形式占99.1%。
實(shí)施例2
將含晶型比例未知的阿托伐他汀鈣20g加入到60毫升95X (體積比)乙 醇水溶液中，加熱攪拌溶解，熱濾后濾液保溫使阿托伐他汀鈣不析出，開啟 載氣氮?dú)饧皣婌F干燥機(jī)加熱及回收溶劑用冷阱裝置，預(yù)熱約10—20分鐘，使 進(jìn)風(fēng)溫度為11(TC，冷阱溫度6'C，噴霧干燥系統(tǒng)中含氧量降至安全范圍內(nèi)， 開啟蠕動泵，轉(zhuǎn)速為15—25rpm，開始噴霧干燥，調(diào)節(jié)蠕動泵轉(zhuǎn)速使出風(fēng)溫度 保持在75 85。C，將干燥好的物料裝袋即得，得產(chǎn)品18.7g，收率93.5%，經(jīng) 晶型測定無定形式占99.1%。
實(shí)施例3
將含晶型比例未知的阿托伐他汀鈣20g加入到60毫升95X (體積比)甲 醇水溶液中，加熱攪拌溶解，熱濾后濾液保溫使阿托伐他汀鈣不析出，開啟 載氣氮?dú)饧皣婌F干燥機(jī)加熱及回收溶劑用冷阱裝置，預(yù)熱約10—20分鐘，使 進(jìn)風(fēng)溫度為11(TC，冷阱溫度6'C，噴霧干燥系統(tǒng)中含氧量降至安全范圍內(nèi)， 開啟蠕動泵，轉(zhuǎn)速為15—25rpm，開始噴霧干燥，調(diào)節(jié)蠕動泵轉(zhuǎn)速使出風(fēng)溫度 保持在75 85"C，將干燥好的物料裝袋即得，得產(chǎn)品18.7g，收率93.5%，經(jīng) 晶型測定無定形式占99.2%。實(shí)施例4
將含未知晶型的阿托伐他汀鈣20g加入到200毫升90X (體積比)正丙 醇水溶液中，加熱攪拌溶解，熱濾后濾液保溫使阿托伐他汀鈣不析出，開啟 載氣氮?dú)饧皣婌F干燥機(jī)加熱及回收溶劑用冷阱裝置，預(yù)熱約10—20分鐘，使 進(jìn)風(fēng)溫度為80°C，冷阱溫度6°C，噴霧干燥系統(tǒng)中含氧量降至安全范圍內(nèi)， 開啟蠕動泵，轉(zhuǎn)速為15—25rpm，開始噴霧干燥，調(diào)節(jié)蠕動泵轉(zhuǎn)速使出風(fēng)溫度 保持在55 65'C，將干燥好的物料裝袋即得，得產(chǎn)品18.1g，收率90.5%，經(jīng) 晶型測定無定形式占98.5%。
實(shí)施例5
將含未知晶型的阿托伐他汀鈣20g加入到100毫升90% (體積比)甲醇 水溶液中，加熱攪拌溶解，熱濾后濾液保溫使阿托伐他汀鈣不析出，開啟載 氣氮?dú)饧皣婌F干燥機(jī)加熱及回收溶劑用冷阱裝置，預(yù)熱約10—20分鐘，使進(jìn) 風(fēng)溫度為80°C，冷阱溫度6°C，噴霧干燥系統(tǒng)中含氧量降至安全范圍內(nèi)，開 啟蠕動泵，轉(zhuǎn)速為15—25rpm，開始噴霧干燥，調(diào)節(jié)蠕動泵轉(zhuǎn)速使出風(fēng)溫度保 持在55 65"C，將干燥好的物料裝袋即得，得產(chǎn)品18.5g，收率92.5%，經(jīng)晶 型測定無定形式占98.4%。
實(shí)施例6
將20克未知晶型的阿托伐他汀鈣加入到55毫升甲醇溶液中，加熱攪拌， 保溫下緩慢加入5ml水，熱濾后濾液保溫使阿托伐他汀鈣不析出，開啟載氣 氮?dú)饧皣婌F干燥機(jī)加熱及回收溶劑用冷阱裝置，預(yù)熱約10—20分鐘，使進(jìn)風(fēng) 溫度為75°C，冷阱溫度6°C，噴霧干燥系統(tǒng)中含氧量降至安全范圍內(nèi)，開啟 蠕動泵，轉(zhuǎn)速為15—25rpm，開始噴霧干燥，調(diào)節(jié)蠕動泵轉(zhuǎn)速使出風(fēng)溫度保持 在60 65。C，將干燥好的物料裝袋即得，得產(chǎn)品18.4g，收率92。％，經(jīng)晶型 測定無定形式占98.2%，經(jīng)晶型測定無定形式占99.2%。
實(shí)施例7
6將20克未知晶型的阿托伐他汀鈣加入到60毫升體積比為95%的甲醇水 溶液中，加熱攪拌溶解，熱濾后濾液保溫使阿托伐他汀鈣不析出，開啟載氣 氮?dú)饧皣婌F干燥機(jī)加熱及回收溶劑用冷阱裝置，預(yù)熱約10—20分鐘，使進(jìn)風(fēng) 溫度為75°C，冷阱溫度6°C，噴霧干燥系統(tǒng)中含氧量降至安全范圍內(nèi)，開啟 蠕動泵，轉(zhuǎn)速為15 — 25rpm，開始噴霧干燥，調(diào)節(jié)蠕動泵轉(zhuǎn)速使出風(fēng)溫度保持 在60 65"C，將千燥好的物料裝袋即得，得產(chǎn)品18.7g，收率93.5%，經(jīng)晶型 測定無定形式占98.9%。
實(shí)施例8
將20克未知晶型的阿托伐他汀鈣加入到55毫升乙醇中，加熱攪拌，再 加入5ml水，攪拌溶解，熱濾后濾液保溫使阿托伐他汀f丐不析出，開啟載氣 氮?dú)饧皣婌F干燥機(jī)加熱及回收溶劑用冷阱裝置，預(yù)熱約10 — 20分鐘，使進(jìn)風(fēng) 溫度為75°C，冷阱溫度6°C，噴霧干燥系統(tǒng)中含氧量降至安全范圍內(nèi)，開啟 蠕動泵，轉(zhuǎn)速為15—25rpm，開始噴霧干燥，調(diào)節(jié)蠕動泵轉(zhuǎn)速使出風(fēng)溫度保持 在60 65"C，將千燥好的物料裝袋即得，得產(chǎn)品18.6g，收率93%，經(jīng)晶型 測定無定形式占98.8%。
實(shí)施例9
將20克未知晶型的阿托伐他汀鈣加入到60毫升體積比為95%的乙醇水 溶液中，加熱攪拌溶解，熱濾后濾液保溫使阿托伐他汀鈣不析出，開啟載氣 氮?dú)饧皣婌F干燥機(jī)加熱及回收溶劑用冷阱裝置，預(yù)熱約10—20分鐘，使進(jìn)風(fēng) 溫度為75°C，冷阱溫度6'C，噴霧干燥系統(tǒng)中含氧量降至安全范圍內(nèi)，開啟 蠕動泵，轉(zhuǎn)速為15—25rpm，開始噴霧干燥，調(diào)節(jié)蠕動泵轉(zhuǎn)速使出風(fēng)溫度保持 在60 65'C，將千燥好的物料裝袋即得，得產(chǎn)品18.6g，收率93。％，經(jīng)晶型 測定無定形式占99.0%。
實(shí)施例10
將20克未知晶型的阿托伐他汀鈣加入到200毫升體積比為99%的乙醇水
7溶液中，加熱攪拌溶解，熱濾后濾液保溫使阿托伐他汀l丐不析出，開啟載氣 氮?dú)饧皣婌F干燥機(jī)加熱及回收溶劑用冷阱裝置，預(yù)熱約10 — 20分鐘，使進(jìn)風(fēng)
溫度為75°C，冷阱溫度6°C，噴霧干燥系統(tǒng)中含氧量降至安全范圍內(nèi)，開啟 蠕動泵，轉(zhuǎn)速為15—25rpm，開始噴霧干燥，調(diào)節(jié)蠕動泵轉(zhuǎn)速使出風(fēng)溫度保持 在60 65'C，將干燥好的物料裝袋即得，得產(chǎn)品17.0g，收率85%，經(jīng)晶型 測定無定形式占98.1%。 實(shí)施例11
將20克未知晶型的阿托伐他汀鈣加入到200毫升體積比為99%的甲醇水 溶液中，加熱攪拌溶解，熱濾后濾液保溫使阿托伐他汀鈣不析出，開啟載氣 氮?dú)饧皣婌F干燥機(jī)加熱及回收溶劑用冷阱裝置，預(yù)熱約10—20分鐘，使進(jìn)風(fēng) 溫度為75°C，冷阱溫度6°C，噴霧干燥系統(tǒng)中含氧量降至安全范圍內(nèi)，開啟 蠕動泵，轉(zhuǎn)速為15 — 25rpm，開始噴霧干燥，調(diào)節(jié)蠕動泵轉(zhuǎn)速使出風(fēng)溫度保持 在60 65"C，將干燥好的物料裝袋即得，得產(chǎn)品17.2g，收率86%，經(jīng)晶型 測定無定形式占98.2。％。
實(shí)施例12
將20克未知晶型的阿托伐他汀鈣加入到400毫升體積比為50%的甲醇水 溶液中，加熱攪拌溶解，熱濾后濾液保溫使阿托伐他汀鈣不析出，開啟載氣 氮?dú)饧皣婌F干燥機(jī)加熱及回收溶劑用冷阱裝置，預(yù)熱約10—20分鐘，使進(jìn)風(fēng) 溫度為75°C，冷阱溫度6'C，噴霧干燥系統(tǒng)中含氧量降至安全范圍內(nèi)，開啟 蠕動泵，轉(zhuǎn)速為15—25rpm，開始噴霧干燥，調(diào)節(jié)蠕動泵轉(zhuǎn)速使出風(fēng)溫度保持 在60 65。C，將干燥好的物料裝袋即得，得產(chǎn)品16.8g，收率84%，經(jīng)晶型 測定無定形式占98.00%。
實(shí)施例13
將20克未知晶型的阿托伐他汀鈣加入到400毫升體積比為50%的乙醇水 溶液中，加熱攪拌溶解，熱濾后濾液保溫使阿托伐他汀鈣不析出，開啟載氣
8氮?dú)饧皣婌F干燥機(jī)加熱及回收溶劑用冷阱裝置，預(yù)熱約10—20分鐘，使進(jìn)風(fēng) 溫度為75°C，冷阱溫度6°C，噴霧干燥系統(tǒng)中含氧量降至安全范圍內(nèi)，開啟 蠕動泵，轉(zhuǎn)速為15 — 25rpm，開始噴霧干燥，調(diào)節(jié)蠕動泵轉(zhuǎn)速使出風(fēng)溫度保持 在60 65'C，將干燥好的物料裝袋即得，得產(chǎn)品16.3g，收率81.5%，經(jīng)晶型 測定無定形式占98.2%。 實(shí)施例14
將20克未知晶型的匹伐他汀鈣加入到60毫升體積比為95%的乙醇水溶 液中，加熱攪拌溶解，熱濾后濾液保溫使匹伐他汀鈣不析出，開啟載氣氮?dú)?及噴霧干燥機(jī)加熱及回收溶劑用冷阱裝置，預(yù)熱約10—20分鐘，使進(jìn)風(fēng)溫度 為75°C，冷阱溫度6°C，噴霧干燥系統(tǒng)中含氧量降至安全范圍內(nèi)，開啟蠕動 泵，轉(zhuǎn)速為15 — 25rpm，開始噴霧干燥，調(diào)節(jié)蠕動泵轉(zhuǎn)速使出風(fēng)溫度保持在 60 65°C，將干燥好的物料裝袋即得，得產(chǎn)品17.0g，收率85%，經(jīng)晶型測定 無定形式占98.5%。
實(shí)施例15
將20克未知晶型的瑞蘇伐他汀鈣加入到60毫升體積比為95%的乙醇水 溶液中，加熱攪拌溶解，熱濾后濾液保溫使瑞蘇伐他汀鈣不析出，開啟載氣 氮?dú)饧皣婌F干燥機(jī)加熱及回收溶劑用冷阱裝置，預(yù)熱約10—20分鐘，使進(jìn)風(fēng) 溫度為75°C，冷阱溫度6°C，噴霧干燥系統(tǒng)中含氧量降至安全范圍內(nèi)，開啟 蠕動泵，轉(zhuǎn)速為15 — 25rpm，開始噴霧干燥，調(diào)節(jié)蠕動泵轉(zhuǎn)速使出風(fēng)溫度保持 在60 65'C，將干燥好的物料裝袋即得，得產(chǎn)品18.0g，收率90%，經(jīng)晶型 測定無定形式占98.7%。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì) 對以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均落入本發(fā)明的保護(hù) 范圍內(nèi)。
9
權(quán)利要求
1、一種無定形阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于用醇類溶劑和水組成的醇水混和溶劑將含有一種或多種晶型的阿托伐他汀鈣溶解，再用噴霧干燥的方法析出無定形的阿托伐他汀鈣。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于 所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，醇水混合溶劑與阿托伐他汀鈣 的體積重量比為2 20: l毫升/克。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的無定形阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于醇水混合溶劑與阿托伐他汀鈣的體積重量比為2.5~10: 1毫升/克。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的無定形阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于 所述的醇類溶劑為甲醇或乙醇。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的無定形阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于 醇水混合溶劑中醇與水的體積比為30/70-99/1 。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的無定形阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于 醇水混合溶劑中醇與水的體積比為90/10-99/1 。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于 溶解阿托伐他汀鈣時，用醇類溶劑先溶解，然后加水；或直接用醇水混合溶 劑溶解。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于噴霧干燥的條件為所用載氣為不可燃惰性氣體，進(jìn)風(fēng)溫度范圍為低于所用醇類溶劑沸點(diǎn)2(TC到高于所用醇類溶劑沸點(diǎn)6(TC之間，蠕動泵轉(zhuǎn)速為5 50rpm，出風(fēng)溫度控制在低于進(jìn)風(fēng)溫度15 6(TC，旋風(fēng)分離收集固體物，用低 于1(TC的低溫冷阱回收溶劑。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于 所述的阿托伐他汀鈣用瑞蘇伐他汀鈣或匹伐他汀鈣替代。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種無定形阿托伐他汀鈣的制備方法?，F(xiàn)有方法使用的溶劑數(shù)量過多，成本過高，溶劑在產(chǎn)物中的殘留量大，對產(chǎn)品質(zhì)量影響較大，環(huán)境污染大。本發(fā)明用醇類溶劑和水組成的醇水混和溶劑將含有一種或多種晶型的阿托伐他汀鈣溶解完全，保持合適的溫度使阿托伐他汀鈣不析出；再用噴霧干燥的方法析出無定形的阿托伐他汀鈣。本發(fā)明采用醇水混合溶劑，其在產(chǎn)物中較易除去，有機(jī)殘留較小，對藥品質(zhì)量影響較小；溶劑使用量大大減小，溶液中阿托伐他汀鈣的濃度高，制得的無定形阿托伐他汀鈣產(chǎn)物的純度高。
文檔編號C07D207/00GK101492406SQ200810059480
公開日2009年7月29日 申請日期2008年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月23日
發(fā)明者王法平, 謝作念, 金志平, 金遠(yuǎn)方 申請人:浙江京新藥業(yè)股份有限公司