一種甲潑尼龍衍生物的制作方法

專利名稱：：一種甲潑尼龍衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物化合物及其合成方法以及在制備治療年齡相關(guān)性黃斑變性的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：I(2.1)甲潑尼龍(Methylprednisolone，CAS:83-43-2)是一種人工合成的不含鹵素的糖皮質(zhì)激素藥物，中國(guó)文獻(xiàn)"甲潑尼龍的臨床應(yīng)用"(楊從榮等，繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，第20巻第33期，6164)報(bào)道了甲潑尼龍具有抗炎、免疫抑制、抗過(guò)敏、抗休克等藥理作用。該藥的抗炎作用較強(qiáng)，相當(dāng)于氫化可的松的5倍，是強(qiáng)的松的1.4倍。在眾多的糖皮質(zhì)激素中，甲潑尼龍與糖皮質(zhì)激素受體的親和力最強(qiáng)，是氫化可的松的12倍，強(qiáng)的松的23倍。而鹽皮質(zhì)激素樣作用(如水、鈉潴留)微弱，約為脫氧皮質(zhì)酮的1/200，并顯著小于強(qiáng)的松，對(duì)下丘腦一垂體一腎上腺軸的抑制作用較弱，且該藥本身即以活性成分形式存在，起效迅速。甲潑尼龍及其衍生物由于具有強(qiáng)大的抗炎、免疫抑制、抗過(guò)敏、抗休克等藥理作用，臨床上廣泛應(yīng)用于呼吸道疾病、內(nèi)分泌失調(diào)、風(fēng)濕性疾病、膠原性疾病、血液疾病、皮膚病、過(guò)敏狀態(tài)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、胃腸道疾病、器官移植等。Mursch等(MurschK，BuhreW,Behnke-MurschJ，etal.Peroperativecardiovascularstabilityduringbrainstemsurgery.Theuseofhigh-dosemethylprednisolonecomparedtodexamethasone.Aretrospectiveanalysis.AetaAnaesthesiolSeand，2000，44:378-382)報(bào)道了甲潑尼龍的腎毒性、消化道出血、停藥反應(yīng)等副作用可能更輕，而且用它治療時(shí)心血管系統(tǒng)不穩(wěn)定事件的發(fā)生率明顯小于地塞米松(P<0.05)。Pastenmak等(PastenmakJJ,McCregorDG,LanierWL.Effectofsingle-dosedexaemethasoneonbloodglucoseconcentrationinpatientsundergoingcraniotomy.JNeurosurgAnesthesiol,2004,16:122-125)地塞米松比甲潑尼龍更容易引起血糖升高。甲潑尼龍的衍生物主要為其可藥用的酯化物，現(xiàn)有技術(shù)的甲潑尼龍衍生物主要為醋酸甲潑尼龍、醋丙甲潑尼龍、甲潑尼龍琥珀酸鈉等，由于不同酯基的引入，甲潑尼龍表現(xiàn)出了不同的特性，并被用于制備不同的制劑以治療不同的疾病，如醋酸甲潑尼龍被制成混懸注射液(商品名DEPO-MEDROL)用于關(guān)節(jié)腔或軟組織注射以治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病，醋丙甲潑尼龍被制成外用制劑(商品名ADVANTAN)用于治療皮膚炎癥、甲潑尼龍琥珀酸鈉被制成凍干粉針劑(商品名甲強(qiáng)龍Solu-Medrol)用于肌肉或靜脈注射。
發(fā)明內(nèi)容在對(duì)甲潑尼龍衍生物的研究中，我們發(fā)現(xiàn)了作為一種新的甲潑尼龍衍生物的化合物(1)其中Ri為H，碳原子數(shù)216的?；蛞籆OCH2CH2COOH;優(yōu)選C24的酰基，特別優(yōu)選乙?；⒈；?、丁?；?、異丁?；?、一COCH2CH2COOH;R2為含1-2個(gè)雜原子的十個(gè)碳以內(nèi)的碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)，雜原子為N，0，S中的一種或兩種，優(yōu)選但不僅限于R2為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡喃基、吡啶基、咪啶基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、苯并吡喃基中的一種，更優(yōu)選R2為呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、d引哚基中的一種，特別優(yōu)選R2為呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基中的一種，最優(yōu)選R2為a-呋喃基或a-噻吩基。本發(fā)明還公開了式(1)化合物的一種合成方法將化合物(2)的取得，當(dāng)R為一C(0)CH2CH2COOH時(shí)即琥珀酸甲潑尼龍(2.3)(CAS:2921-57-5),當(dāng)R為一C(0)CH2CH2COOH時(shí)即琥珀酸甲潑尼龍(2.3);當(dāng)R！為碳原子數(shù)216的?；鶗r(shí)，可采用中國(guó)專利申請(qǐng)CN200710201633.9中公開的方法或中國(guó)專利申請(qǐng)200710059954.X中公開的方法制得。將化合物(2)溶解到惰性溶劑中，在025'C時(shí)，加入過(guò)量的堿性試劑，然后在025'C時(shí)緩慢加入過(guò)量的R2C0C1攪拌進(jìn)行?；磻?yīng)，反應(yīng)結(jié)束后中和過(guò)量的堿性試劑，用常規(guī)的分離方法如用硅膠柱色譜分離的方法得到式(1)化合物。所述的式(2)化合物與惰性溶劑的重量體積比為l:51:20，所述的惰性溶劑包括但不僅限于二氯甲垸、三氯甲垸、二氯乙垸、四氯化碳、三乙胺、乙腈、吡啶、四氫呋喃中的一種或幾種，特別優(yōu)選二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或兩種，所述的堿性試劑優(yōu)選三乙胺和/或吡啶，所述的堿性試劑與式(1.2)化合物的摩爾比為36倍，所述的R2C0C1與式(2)化合物的摩爾比為2.54倍，在反應(yīng)時(shí)也可以直接采用大量堿性試劑如吡啶、三乙胺作為溶劑。當(dāng)R,為H時(shí)，式(1)化合物的制備采用R!為碳原子數(shù)216的酰基時(shí)所制得的式(1)化合物在全溶在有機(jī)溶劑中進(jìn)行堿水解，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選甲醇和/或氯仿，所述的堿優(yōu)選氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，反應(yīng)溫度為-l(TC0'C本發(fā)明還公丌了所述的式(1)化合物及其生理學(xué)上可接受的溶劑化合物在制備治療人或哺乳動(dòng)物藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還公開了所述式(1)化合物及其生理學(xué)上可接受的溶劑化合物在制備治療人或哺乳動(dòng)物抗炎或抗過(guò)敏藥物中的應(yīng)用。特別優(yōu)選在制備治療人或哺乳動(dòng)物皮膚疾病如濕疹、牛皮癬、過(guò)敏性皮炎、神經(jīng)性皮炎、瘙癢和超敏性反應(yīng)；氣道炎癥如支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化；眼部炎癥如結(jié)膜炎；炎癥性腸病如漬瘍性結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎；及自休免疫性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼疫、天皰疫等疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的"治療"可以延伸為疾病的預(yù)防和診斷。本發(fā)明公開的式(I)化合物在治療人或哺乳動(dòng)物疾病藥物中的劑量為0.2pg-50mg/kg/天，優(yōu)選l嗎-2mg/kg/天。作為治療人的疾病時(shí)，人的體重一般按照50kg計(jì)算，所以本發(fā)明中所述人用劑量可以按照實(shí)際體重計(jì)算，也可以按照上述劑量x50計(jì)算。本發(fā)明還公開了一種藥物組合物，其特征是含有作為活性成分的式(1)所述的任意一種或幾種的化合物和一種或幾種可藥用的輔料。本發(fā)明所公開的以式(1)化合物為活性成分的藥物組合物包括但不僅限于適用于口服給藥、口腔給藥、舌下給藥、胃腸外給藥、局部或直腸給藥的藥物組合物，特別優(yōu)選為局部給藥的藥物組合物。所述的局部給藥的藥物組合物包括但不僅限于吸入劑如氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑鼻用制劑如鼻用噴霧劑、滴鼻劑、外用制劑包括如軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、洗劑、泡沫劑、貼劑、散劑；口腔給藥制劑如可咀嚼或可吮吸的片劑或丸劑、口腔粘貼片；局部腔道制劑如栓劑、陰道栓劑、保留灌腸劑；眼用制劑如滴眼劑；以及脂質(zhì)體或微膠囊制劑。優(yōu)選為吸入劑、鼻用制劑和外用制劑。所述的以式(1)化合物為活性成分的藥物組合物在治療人或哺乳動(dòng)物疾病時(shí)劑量以甲潑尼龍計(jì)為0.2ng-5mg/kg/天，優(yōu)選ljig-2mg/kg/天。所述的藥物組合物在治療人或哺乳動(dòng)物過(guò)敏性、炎癥性疾病的劑量以式(1)化合物計(jì)為0.2嗎-5mg/kg/天，優(yōu)選liig-2mg/kg/天，所述的藥物組合物在使用時(shí)采用每天l次或更多的給藥方式，優(yōu)選每天13次，也可以采用多天用藥一次的給藥方式，給藥劑量是單天的疊加。當(dāng)所述的以式(1)化合物為活性成分的藥物組合物制成吸入劑、鼻用制劑用于治療人或哺乳動(dòng)物氣道炎癥氣道炎癥如支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化時(shí)，所述式(1)化合物劑量以甲潑尼龍計(jì)為0.2)ig/kg/天至2(^g/kg/天，每日使用1至4次，優(yōu)選的使用劑量以甲潑尼龍計(jì)為lng/kg/天至10嗎/kg/天，每日使用1次到2次，特別優(yōu)選每曰使用1次。當(dāng)所述的所述以式(1)化合物為活性成分的藥物組合物制成作為吸入劑的氣霧劑時(shí)，所述可藥用輔料為拋射劑和一種或幾種低揮發(fā)性組分。所述的拋射劑可以包括但不僅限于氟氯垸烴、碳?xì)浠衔?、氟烴類、壓縮氣體、醚類中的一種或幾種，包括1，U,2—四氟乙烷(HFA134a)和1,1,1.2,3,3,3—七氟丙烷(HFA227)，三氯一氟甲烷(CC13F)，氯二氟甲垸(CC12F2)，二氯四氟乙烷(CC1F2-CC1F2)，丙烷(C3H8、)，異丁烷(iso-C4H10),正丁垸(n-C4H10),二氧化碳，一氧化二氮，氮?dú)?，?yōu)選為氟烴類化合物中的一種或幾種。特別優(yōu)選為HFA134a和HFA227中的一種或其組合。所述的低揮發(fā)性組分可以包括但不僅限于，溶劑、潛溶劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、防腐劑中的一種或幾種。并也可應(yīng)用于非吸入的氣霧劑或噴霧劑。所述的適合的潛溶劑可以是但不僅限于乙醇或油酸，優(yōu)選的使用乙醇，適合的溶劑為甘油，丙二醇或聚乙二醇，優(yōu)選的使用甘油。溶劑和潛溶劑在此處亦可統(tǒng)稱為稀釋劑。所述低揮發(fā)組分還可以是但不僅限于以下組分，包括其他醇和二醇、例如鏈烷醇，如癸醇(癸基醇)、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇的糖醇、glycofural(四氫呋喃基甲醇)和一縮二丙二醇，包括植物油、有機(jī)酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸等飽和羧酸；包括山梨酸，特別是油酸等不飽和羧酸。公知的應(yīng)用于氣霧劑、噴霧劑的穩(wěn)定劑、助懸劑、矯味劑的如糖精、抗壞血酸、環(huán)己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烴如十二烷和十八垸；萜烯如薄荷醇、桉油精、檸檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纖維素、右旋糖酐；抗氧化劑如丁基化羥基甲苯、焦亞硫酸鈉，丁基化羥基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯垸酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾類如膽固醇、膽固醇酯。應(yīng)當(dāng)理解，因?yàn)楣脑?，如活性成分在吸入裝置中的潴留，患者吸入的每種活性成分的量可以不同于計(jì)量的量。因此活性成分之間的施用比例可不同于計(jì)量的比例。優(yōu)選的施用的比例是在所述的指明的計(jì)量比例內(nèi)。本發(fā)明所述的以式(1)化合物為活性成分的藥物組合物制成作為吸入劑的氣霧劑，所述的粉霧劑由干燥粉末組成，得到干燥粉末的方法為以公知的粉碎方法如機(jī)械粉碎或噴霧干燥的方式對(duì)本發(fā)明的活性成分和藥用輔料進(jìn)行粉碎，優(yōu)選為中間直徑小于l(Vm的微?；母稍锓勰勰┪镔|(zhì)的，更優(yōu)選的中間直徑為從0.1至5pm。作為一種替換，細(xì)碎的活性成分可以與一個(gè)或多個(gè)可藥用的非活性成分，如添加劑，稀釋劑或載體等形成指定的混合物形式。本發(fā)明中使用的成分可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法得到這些優(yōu)選的形式。利用噴霧干燥法達(dá)到平均粒徑時(shí)載體中加入非離子表面活性劑以增加流動(dòng)性，優(yōu)選的非離子表面活性劑為泊洛沙姆。活性成分泊洛沙姆重量比為1:(0.015)。本發(fā)明中使用的成分可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法得到這些優(yōu)選的形式。所述的以式(1)化合物為活性成分的藥物組合物制成鼻用制劑時(shí)，所述可藥用輔料可以包括但不僅限于pH調(diào)節(jié)劑、載體、滲透壓調(diào)節(jié)劑，粘度調(diào)節(jié)劑、、助懸劑、抗氧化劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、抑菌防腐劑等所有適用于局部經(jīng)鼻給藥的藥用輔料中的一種或幾種。所述的載體可以包括但不僅限于水、丙二醇、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥6丙基纖維素、液體石蠟、植物油、凡士林、羊毛脂、交聯(lián)聚丙烯酸樹脂中的一種或幾種。當(dāng)所述藥物組合物制成凝膠劑時(shí)，所述的載體含有水和交聯(lián)丙烯酸樹脂，所使用的交聯(lián)聚丙烯酸樹脂優(yōu)選為卡波姆樹脂，特別優(yōu)選為卡波姆934，用量為藥物組合物重量的0.1%1%，優(yōu)選0.2%至0.5%。水的用量為藥物組合物重量的90%至99%。所述的pH調(diào)節(jié)劑可以舉出但不僅限于磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇等。所述的助懸劑可以包^5但不僅限于、糖精、抗壞血酸、環(huán)己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烴如十二烷和十八垸；萜烯如薄荷醇、桉油精、檸檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纖維素、右旋糖酐中的一種或幾種。所述的抗氧化劑可以包括但不僅限于丁基化羥基甲苯、焦亞硫酸鈉，丁基化羥基苯甲醚；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾類如膽固醇、膽固醇酯。所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑以包括但不僅限于滲透壓調(diào)節(jié)劑可以舉出但不僅限于甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇一種或幾種等。所述粘度調(diào)節(jié)劑可以舉出但不僅限于聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮的一種或幾種，如前所述的交聯(lián)聚丙烯酸樹脂、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、也可作為粘度調(diào)節(jié)劑。所述穩(wěn)定劑可包括但不僅限于乙二胺四乙酸及其堿金屬鹽類，優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉。所述的表面活性劑可以舉出但不僅限于吐溫一80，聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚乙二醇一硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯垸基醚，聚氧硬脂酸鹽，聚氧乙烯、聚氧丙烯二醇及其類似物中的一種或幾種。所述的抑菌防腐劑可以包括但不僅限于、苯扎氯銨、芐索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、羥基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)對(duì)羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一種或幾種。所述可藥用的輔料中的丙二醇、甘油還可以用其他醇類代替，可用的醇類可以包括但不僅限于其他醇類和二醇類，例如鏈垸醇、如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇的糖醇、glycofural(四氫呋喃基甲醇)和一縮二丙二醇。所述的以式(1)化合物為活性成分的藥物組合物制成外用制劑時(shí)，優(yōu)選制成乳膏劑，所述可藥用輔料包括但不僅限于用于保藏所述藥物組合物的抗氧化劑，pH緩沖劑，保濕劑，油相成分，抗菌防腐劑，還有余量的水。所述的油相成分包括油相成分中的固體、稠度調(diào)節(jié)劑、乳化劑中的一種或幾種。所述油相成分中的固體包括但不僅限于硬脂酸、石蠟、蜂蠟、高級(jí)醇的一種或幾種，所述的高級(jí)醇為1622個(gè)碳原子的一元醇，優(yōu)選十六醇和/或十八醇，所述的稠度調(diào)節(jié)劑包括但不僅限于凡士林、液體石蠟、植物油中的一種或幾種，優(yōu)選凡士林和/或液狀石蠟，所述的乳化劑，包括但不僅限于皂類乳化劑、聚氧乙烯醚的衍生物，所述的高級(jí)醇在乳膏中也同時(shí)起到表面活性劑的作用。以上所述藥物組合物的組成不僅限于本發(fā)明技術(shù)方案所述，還包括任何可以用于上述制劑的藥用輔料的組成，所述藥用輔料的組成可以參考《藥劑學(xué)》(第五版，崔福德，2003年出版)中所公開的方案。與現(xiàn)有技術(shù)中的甲潑尼龍和其已知的各種衍生物相比，本發(fā)明提供的新的甲潑尼龍衍生物(1)，在局部使用時(shí)產(chǎn)生了意想不到的效果，與吸入甲潑尼龍、醋丙甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍比較，吸入本發(fā)明提供的新的甲潑尼龍衍生物(1)可以明顯降低大鼠由組織胺誘導(dǎo)哮喘的引喘時(shí)間，通過(guò)對(duì)小鼠慢性皮炎的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明提供的新的甲潑尼龍衍生物(1)，能夠更加有效的抑制小鼠的慢性皮炎，此外通過(guò)小鼠局部致萎縮實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明提供的新的甲潑尼龍衍生物(1)的局部致萎縮作用較現(xiàn)有的甲潑尼龍衍生物有明顯減弱。通過(guò)上述藥理實(shí)驗(yàn)表明，與現(xiàn)有甲潑尼龍衍生物相比，本發(fā)明所得新的甲潑尼龍衍生物(1)在局部抗炎和抗過(guò)敏治療時(shí)，效果更好，所引起的全身糖皮質(zhì)激素作用更小，在治療時(shí)更有優(yōu)勢(shì)。具體實(shí)施例方式本發(fā)明中的柱色譜分離方法色譜柱的長(zhǎng)度最少70cm，內(nèi)部裝填254-硅膠，并將需要分離的有機(jī)物全溶于最少量的氯仿甲醇=1:l中，用最少量254-硅膠將該溶液吸收后置于層析柱內(nèi)硅膠的上部，使用流動(dòng)相洗脫，層析柱下用若干個(gè)10ml試管接經(jīng)過(guò)柱層析得到的溶液，控制流速為10ml/3min，將每個(gè)試管的溶液用HPLC進(jìn)行分析，將保留時(shí)間相同的試管溶液合并，取主點(diǎn)的化合物進(jìn)行重結(jié)晶，得到相應(yīng)的產(chǎn)物。洗脫流動(dòng)相采用氯仿甲醇二l:1(體積比)的混合溶媒。確定主點(diǎn)的方法將需要分離的有機(jī)物用HPLC進(jìn)行分析，除原料點(diǎn)外峰面積最大的點(diǎn)確定為主點(diǎn)，其保留時(shí)間為主點(diǎn)的保留時(shí)間。設(shè)備HP1084B液相色譜儀，HP79850BLC終端和UV檢測(cè)器柱材料HypersilC18，5(im，150x4.6mm檢測(cè)波長(zhǎng)242nm流動(dòng)相甲醇水=5.5:4.5柱溫45°C流速約1.2ml/分實(shí)施例1-1:6a-甲基-潑尼松龍-17cx-羥基-17-糠酸酯(化合物l-al)的制備8(l-al)?；〈姿峒诐娔猃?2.2)3g溶于30ml二氯甲烷中，將所得的溶液冷卻到05°C，并在此溫度下加入6ml三乙胺，然后在溫度為5-l(TC的條件下，緩慢加入2.5ml糠酰氯，然后在5-l(rC的條件下攪拌所得到混合物，反應(yīng)3h后反應(yīng)液水洗三次，每次20ml水，水洗時(shí)用濃鹽酸將水層pH調(diào)至l-2，并用10mlx3次的二氯甲烷萃取水相，有機(jī)相合并，用氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至5-6并用200ml水水洗，有機(jī)相濃縮，得到濃縮物。水解將?；玫降臐饪s物溶于二氯甲烷，加入等量的甲醇，通N2保護(hù)，加入溶于甲醇的0.3g氫氧化鈉，在0。C下反應(yīng)完全后，反應(yīng)液用冰醋酸中和至中性，水洗三次，每次20ml水，并用10mlx3次的二氯甲烷萃取水相，有機(jī)相合并，濃縮。采用柱色譜分離方法獲得601-甲基-潑尼松龍-17a-羥基-17-糠酸酯(化合物l-al)。元素分析計(jì)算值C27H3407C69.21.%H6.88%023.90%元素分析實(shí)測(cè)值C69.18%H6.92%023.89%13C-NMR(CDC13):c的位置1234567813C-NMR154.3128.6185.9125.0173.933.335.426.1C的位置91011121314151613C-NMR59.436.168.839.741.250.123.822.0C的位置171819202122232413C-NMR98.116.919.2212.166.2157.8143.9116.8C的位置252627282930313213C-NMR111.4145.019.9實(shí)施例l-2:6a-甲基-潑尼松龍-21-醋酸酯-17a-羥基-17-糠酸酯(化合物l-a2)的制備9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>取甲潑尼龍醋酸酯(2.2)3g溶于30ml吡啶中，將所得的溶液冷卻到05°C，，然后在溫度為5-l(TC的條件下，緩慢加入2.5ml糠酰氯，然后在5-l(TC的條件下攪拌所得到混合物，反應(yīng)3h后反應(yīng)液水洗三次，每次20ml水，水洗時(shí)用濃鹽酸將水層pH調(diào)至1-2，并用10mlx3次的二氯甲垸萃取水相，有機(jī)相合并，用氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至5-6并用200ml水水洗，有機(jī)相濃縮，采用柱色譜分離方法獲得6a-甲基-潑尼松龍-21-醋酸酯-17a-羥基-17-糠酸酯(化合物l-a2)。元素分析計(jì)算值C29H3408C68.22.%H6.7P/。025.07%元素分析實(shí)測(cè)值C68.18%H6.72%025.04%<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>?；〈姿峒诐娔猃?2.2)3g溶于30ml二氯甲垸中，將所得懸浮液冷卻到05'C，并在此溫度下加入6ml三乙胺，然后在溫度為5-10。C的條件下，緩慢加入2.5ml2-噻吩甲酰氯，然后在5-10。C的條件下攪拌所得到混合物，反應(yīng)3h后反應(yīng)液水洗三次，每次20ml水，水洗時(shí)用濃鹽酸將水層pH調(diào)至1-2，并用10mlx3次的二氯甲垸萃取水相，有^U目合并，用氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至5-6并用200ml水水洗，有機(jī)相濃縮，得到濃縮物。水解將?；玫降臐饪s物溶于二氯甲烷中，加入等量的甲醇，通N2保護(hù)，加入溶于甲醇的0.3g氫氧化鈉，在O'C下反應(yīng)完全后，反應(yīng)液用冰醋酸中和至中性，水洗三次，每次20ml水，并用10mlx3次的二氯甲烷萃取水相，有機(jī)相合并，濃縮。采用柱色譜分離產(chǎn)品得到6a-甲基-潑尼松龍-1701-羥基-17-(2-噻吩甲酸)-酉旨(l-bl)。元素分析計(jì)算值C27H3406SC66.64%H7.04%O19.73°/。S6.59%元素分析實(shí)測(cè)值C66.67%H7.01%019.75%S6.57%13C-NMR(CDC13):<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)施例2-2:276a-甲基-潑尼松龍-21-琥珀酸酯-17a-羥基-17-(2-噻吩甲酸)-酯(化合物l-b2)的制備酰化取化合物卜bl3g溶于30ml三乙胺中，將所得懸浮液冷卻到05。C，然后在溫度為5-10°C的條件下，緩慢加入3g琥珀酸酐，然后在室溫下攪拌所得到混合物，反應(yīng)24h后反應(yīng)液水洗三次，每次20ml水，水洗時(shí)用濃鹽酸將水層pH調(diào)至1-2，并用10mlx3次的二氯甲烷萃取水相，有機(jī)相合并，用氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至5-6并用200ml水水洗，有機(jī)相濃縮，采用柱色譜分離產(chǎn)品得到6a-甲基-潑尼松龍-21-琥珀酸酯-17a-羥基-17-(2-噻吩甲酸)-酯(l-b2)。元素分析計(jì)算值C3iH3809SC63.46%H6.53%024.54%S5.47%元素分析實(shí)測(cè)值C66.45%H6.55%024.51%S5.47%C-NMR(CDC13):<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例2-3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>6a-甲基-潑尼松龍-21-棕櫚酸酯-17a-羥基-17-(2-噻吩甲酸)-酯(化合物l-b3)的制備6a-甲基-潑尼松龍-2卜棕櫚酸酯的制備，按照中國(guó)專利申請(qǐng)200710059954.X中公開的方法制得，反應(yīng)式如下取0.1mol甲潑尼龍(2.1)溶于吡啶(130ml)中，冷卻至(TC滴加0.12mol棕櫚酰氯(購(gòu)于武漢合中化工制造有限公司)溶于130ml氯仿而成的溶液，lh加畢。于0'C下繼續(xù)攪拌7h,加入碎冰(150g)，繼續(xù)攪拌2h，將反應(yīng)液倒入lmol硫酸溶液(600ml)中，氯仿提取(125mlX3)，減壓蒸干，得到粗品。丙酮一水重結(jié)晶得到精品，含量>98%。將以上制得的甲潑尼龍-21-棕櫚酸酯(2.4)5g溶于30ml二氯甲垸中，將所得懸浮液冷卻到05°C,并在此溫度下加入6ml三乙胺，然后在溫度為5-l(TC的條件下，緩慢加入2.5ml2-噻吩甲酰氯，然后在5-l(TC的條件下攪拌所得到混合物，反應(yīng)3h后反應(yīng)液水洗三次，每次20ml水，水洗時(shí)用濃鹽酸將水層pH調(diào)至1-2，并用10mlx3次的二氯甲烷萃取水相，有機(jī)相合并，用氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至5-6并用200ml水水洗，有機(jī)相濃縮，采用柱色譜分離產(chǎn)品得到6a-甲基-潑尼松龍-21-棕櫚酸酯-17a-羥基-17-(2-噻吩甲酸)-酉旨U-b3)。元素分析計(jì)算值C43H6207SC71.43°/。H8.64%015.49%S4.43%元素分析實(shí)測(cè)值C71.45%H8.59%015.50°/。S4.45%13C-NMR(CDC13):c的位置12345678l3C-NMR154.3128.2185.9124.8173.933.535.426.2C的位置91011121314151613C-NMR59.436.468.839.741.250.223.922.6c的位置171819202122232413C-NMR跳616.919.2211.168.1160.1134.1134.0c的位置252627282930313213C-NMR127.9133.619.9172.933.424.929.029.4C的位置333435363738394013C-NMR29.629.629.629.629.629.629.629.4c的位置41424313C-NMR31.622.514.0實(shí)施例3氣霧劑的制備化合物1-al6.3g乙醇750g甘油150gHFA2271500g制備工藝將處方量的化合物l-al加入攪拌均勻的乙醇和甘油內(nèi)，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，砂芯漏斗過(guò)濾，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓HFA227，即得，理論罐裝IOOO瓶，灌裝收率在85%以上。經(jīng)45-50'C水浴檢漏30分鐘，無(wú)泄漏。每瓶100撳，每撳含化合物1-al63嗎(折合甲潑尼龍50貼)。實(shí)施例4滴眼液的制備化合物l-bl氯化鈉磷酸二氫鈉磷酸氫二鈉苯扎氯銨羥丙基甲基纖維素0.05g(粒徑0.08g0.65g0.5gO.Olg0.2g14吐溫一800.08g注射用水至100ml取苯扎氯銨溶于處方量50%注射用水中，加熱至40-50。C，加入磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、吐溫-80使溶解，4號(hào)垂熔漏斗過(guò)濾作為0液待用，另將羥丙基甲基纖維素溶于處方量30的蒸餾水中，用墊有200目尼龍布的布氏漏斗過(guò)濾，加熱至60-7(TC，加入化合物l-a攪勻，保溫30min，冷卻至40-5(TC，再與<1>液合并，加注射用水至足量，200目尼龍篩過(guò)濾兩次，分裝、滅菌、封口。實(shí)施例5粉霧劑的制備化合物l-a2675mg乳糖25000mg制備工藝將化合物l-a和乳糖混合，用流能磨對(duì)藥物進(jìn)行充分微粉化處理后，將載藥粉末灌裝至膠囊，即可，理論灌裝1000粒膠囊。每粒膠囊內(nèi)含微粉化的化合物l-a2675嗎(折合甲潑尼龍500昭)，乳糖25mg。實(shí)施例6粉霧劑的制備化合物l-bl650mg乳糖25000mg制備工藝將化合物l-bl和乳糖混合，用流能磨對(duì)藥物進(jìn)行充分微粉化處理后，將載藥粉末灌裝至膠囊，即可，理論灌裝1000粒膠囊。每粒膠囊內(nèi)含微粉化的化合物l-M650pg(折合甲潑尼龍500嗎)，乳糖25mg。實(shí)施例7乳裔劑的制備化合物l-allg,白凡士林30g，十八醇120g，單硬脂酸甘油酯20g，液體石蠟10g，平平加A-2050g，甘油120g,EDTA-2Na2g，苯甲醇5g，羥丙基纖維素，3g，純化水639g按以上配比精確稱量，水分為兩部分380g和259g，備好，乳膏配制過(guò)程如下(1)油相配制，取白凡士林，十八醇，單硬脂酸甘油酯，液體石蠟，平平加A-20置于容器中，加熱至熔融，溫度保持在72士2'C;(2)水相配制按以上配比精確稱量，取甘油，EDTA-2Na和380g水置于容器中，加熱，溫度保持在70±2°。；(3)合相將步驟(1)配制的油相倒入步驟(2)配制的水相中，攪拌，保持溫度在75士2。C，加入苯甲醇；(4)主藥混懸液將化合物l-al、259g水、聚乙烯吡絡(luò)烷酮置于容器中，攪拌或超聲，得到主藥混懸液；(5)控制溫度在60±2'C，將步驟(4)中得到的主藥混懸液加入步驟(3)得到的溶液中，邊加邊攪拌，冷卻成膏。得到乳膏l(xiāng)kg。實(shí)施例8乳膏劑的制備化合物l-bl1.3g，適量丙二醇油相的配方白凡士林100g十八醇30g液狀石蠟50g單硬脂酸甘油酯20g平平加a-2020g尼泊金甲酯0.5g尼泊金丙酯0.05ga-生育酚lg水相的配方乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)lg、甘油50g將乳膏緩沖至pH=6.5的磷酸鹽緩沖劑蒸餾水至lOOOg(以乳膏總重量計(jì))配制(1)將化合物1-bl溶于適量丙二醇中(2)油相的配制取處方量的油相成分加熱至7(TC，加入溶解在適量有機(jī)溶劑中的尼泊金，再將溶解到丙二醇中的化合物1-bl加入到油相中，邊加入邊攪拌至均勻即得。(3)水相的配制稱取處方量的水相成分加入到處方量的蒸餾水中攪拌溶解，(4)乳膏的配制將水相加熱到70il(TC將加熱到70士1(TC的油相成分加入到水相中，邊加入邊攪拌均勻至冷凝即得。制得0.1%(以甲潑尼龍計(jì))的化合物1-M為活性成分的乳膏。藥理實(shí)施例1比較甲潑尼龍、醋丙甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、化合物l-al、化合物l-a2、化合物l-bl吸入組織胺誘導(dǎo)大鼠哮喘發(fā)作的影響1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選取健康幼年大鼠，體重180220g，雌雄不限。2實(shí)驗(yàn)儀器空氣壓縮機(jī)、氣霧噴頭、水銀檢壓計(jì)、底座、4L的玻璃鐘罩3實(shí)驗(yàn)藥品2%氯化乙酰膽堿、0.1%磷酸組織胺、甲潑尼龍粉霧劑、醋酸甲潑尼龍粉霧劑、醋丙甲潑尼龍粉霧劑、化合物l-al粉霧劑、化合物l-a2粉霧劑、化合物l-bl粉霧劑、(以上粉霧劑均按實(shí)施例5的方法配制)4數(shù)據(jù)處理采用SAS系統(tǒng)的成組t檢驗(yàn)。三、實(shí)驗(yàn)方法選取幼年大鼠，雌雄均可，體重為180-220g，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的壓力噴入2%氯化乙酰膽堿和0.1%磷酸組織胺容積混合液15秒鐘。噴霧停止后，觀察大鼠的引喘潛伏期(即發(fā)生哮喘、呼吸極度困難，直至抽搐跌倒的時(shí)間)，引喘潛期大于120秒的大鼠不予選用。取經(jīng)測(cè)定引喘潛伏期合格的大鼠120只，按引喘潛伏期隨機(jī)平均分為6組，A-F組分別為甲潑尼龍吸入組、醋酸甲潑尼龍吸入組、醋丙甲潑尼龍吸入組、化合物l-al吸入組、化合物l-a2吸入組、化合物l-M吸入組，吸入給藥30min后，分別噴霧給予0.25%二鹽酸組織胺，觀察給藥物前后引喘潛伏期及抽搐發(fā)生率的變化(引喘時(shí)動(dòng)物6分鐘內(nèi)不出現(xiàn)跌倒者以引喘潛伏期為360s計(jì))四、實(shí)驗(yàn)結(jié)果幾組動(dòng)物發(fā)生哮喘、直至抽搐跌倒的時(shí)間都有不同，見表h表1對(duì)磷酸組織胺噴霧吸入誘導(dǎo)哮喘發(fā)作的影響16(n=20，X±s，)組別給藥劑量4ig/kg(以甲潑尼龍計(jì)引喘潛伏期/s抽搐發(fā)生率藥前藥后藥前藥后A1088.7±10.7139.8±13.710070B1089.4±12.5179.0±13.210065C1087.0±10.8220.7±11.910035D1088.5±11.2260.3±11.8畫20E1088.1±1U258.7±12.010020F1089.4±11.5245.8±11.7訓(xùn)30通過(guò)本實(shí)驗(yàn)表明，化合物l-al、化合物l-a2和化合物l-b均能夠顯著延長(zhǎng)小鼠由磷酸組織胺誘發(fā)的引喘潛伏期，(P<0.01)，并且現(xiàn)有的幾種甲潑尼龍衍生物相比，在同等劑量下，使用本發(fā)明化合物的D、E、F三組的給藥后引喘潛伏期與A、B、C三組的給藥后引喘潛伏期分別相比，均具有顯著性(P<0.05)，由此說(shuō)明本發(fā)明提供的新的甲潑尼龍衍生物與現(xiàn)有的甲潑尼龍衍生物相比在治療哮喘時(shí)有更顯著的效果。藥理實(shí)施例2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物CXA-1重組近交系小白鼠70只(蚌埠醫(yī)學(xué)院動(dòng)物中心提供)，體重1822g，分對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組A-F，分別采用以甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、醋丙甲潑尼龍、化合物l-al、化合物l-a2、化合物l-bl為活性成分，按照實(shí)施例8方法制得的0.1%乳膏(以甲潑尼龍計(jì))涂布于實(shí)驗(yàn)小鼠右耳內(nèi)側(cè)，每只實(shí)驗(yàn)小鼠涂布相同量乳膏，并同時(shí)在左耳涂布相同量的乳膏基質(zhì)作為對(duì)照。對(duì)照組兩耳都涂布基質(zhì)。慢性皮炎濕疹動(dòng)物模型的制作采用7XDNCB(二硝基甲苯)丙酮溶液100pL外涂小鼠背部致敏，5天后外涂0.1XDNCB丙酮溶液5pL于小鼠右耳內(nèi)側(cè)激發(fā)，每隔72h激發(fā)一次，實(shí)驗(yàn)組在首次激發(fā)后24h開始涂藥，每天涂藥兩次，每次涂藥量相同。于第5次激發(fā)后72h處死小鼠，測(cè)量小鼠右耳的腫脹度及結(jié)痂率。腫脹度=(右耳重量-左耳重量)/(左耳重量)xlOO%。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用spss處理并進(jìn)行t檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見下表(X±s，n=10)組別腫脹度％結(jié)痂率％17<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)表明，其它甲潑尼龍衍生物相比，本發(fā)明提供的化合物在對(duì)小鼠慢性皮炎濕疹模型的治療中，鼠耳的腫脹度和結(jié)痂率有顯著差異(P<0.05)，表明本發(fā)明提供的化合物在用于治療哺乳動(dòng)物局部炎癥時(shí)具有與現(xiàn)有的甲潑尼龍衍生物，相比具有顯著的療效。尤其是與現(xiàn)有甲潑尼龍衍生物中被認(rèn)為局部抗炎效果最好并被制成外用制劑的醋丙甲潑尼龍(商品名商品名ADVANTAN)相比，本發(fā)明提供的化合物的局部抗炎效果也有顯著的療效。藥理實(shí)施例3，局部作用致萎縮作用對(duì)比實(shí)驗(yàn)動(dòng)物白色幼年豚鼠60只，體重300gi20g，分為實(shí)驗(yàn)A-F組，分別以甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、醋丙甲潑尼龍、化合物l-al、化合物l-a2、化合物l-b為活性成分，按照實(shí)施例8方法制得的0.1%乳膏為實(shí)驗(yàn)A-F組用藥。實(shí)驗(yàn)方法將每只豚鼠背部左右兩側(cè)對(duì)稱部位各選3cmx3cm的區(qū)域，剃毛，左側(cè)使用實(shí)驗(yàn)組用含藥乳膏進(jìn)行涂布，右側(cè)涂布乳膏基質(zhì)，每天用藥2次，每次涂布同樣的量，連續(xù)用藥，于用藥后第5天將每組豚鼠停藥，將豚鼠處死并分別取背部用藥區(qū)及對(duì)照區(qū)皮膚，測(cè)量用藥區(qū)皮膚厚度與對(duì)照區(qū)皮膚厚度之比以確定皮膚萎縮程度。結(jié)果見下表不同藥物的對(duì)豚鼠皮膚萎縮程度的影響(x±s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>上表數(shù)據(jù)說(shuō)明，與現(xiàn)有的幾種甲潑尼龍衍生物相比，本發(fā)明提供的化合物在局部用藥時(shí)致皮膚萎縮作用有顯著降低(P<0.05)。由此可以得出，使用本發(fā)明提供的化合物用于局部炎癥的治療，副作用更小，用藥更為安全。權(quán)利要求1、一種如下式(1)的化合物R1為其中R1為H，碳原子數(shù)2～16的酰基或-COCH2CH2COOH；R2為含1-2個(gè)雜原子的十個(gè)碳以內(nèi)的碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)。2、如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是所述的R!優(yōu)選優(yōu)選乙酰基、丙?；⒍□；?、異丁酰基、一COCH2CH2COOH中的一種，R2中的雜原子為N，0，S中的一種或兩種。3、如權(quán)利要求1所述的式(1)化合物及其生理學(xué)上可接受的溶劑化物在制備治療人或哺乳動(dòng)物疾病的藥物中的應(yīng)用。4、如權(quán)利要求1所述的式(1)化合物及其生理學(xué)上可接受的溶劑化物在制備人或哺乳動(dòng)物皮膚疾病、氣道炎癥、炎癥性腸病、及自體免疫性疾病中的應(yīng)用。5、如權(quán)利要求3至4任一所述的式(1)化合物的應(yīng)用，其特征是所述的式(1)化合物在治療人或哺乳動(dòng)物疾病是使用的劑量為0.2pg-511^/1^/天。6、一種藥物組合物，其特征是含有作為活性成分的式(1)所述的任意一種或幾種的化合物和一種或幾種可藥用的輔料。7、如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，在治療人或哺乳動(dòng)物疾病時(shí)的劑量以式(1)化合物計(jì)為0.2ng-5mg/kg沃。8、如權(quán)利要求6至7中任一所述的藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物可以制成適用于口服給藥、口腔給藥、舌下給藥、胃腸外給藥、局部或直腸給藥的藥物組合物，9、如權(quán)利要求6至8中任一所述的藥物組合物，其特征是所述的藥用組合物優(yōu)選制成局部給藥的藥物組合物。10、如權(quán)利要求9中任一所述的適用于局部給藥的藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物可以制成吸入劑、外用制劑、局部腔道制劑、眼用制劑以及脂質(zhì)體或微膠囊制劑。全文摘要本發(fā)明公開了一種新的甲潑尼龍衍生物的化合物(1)及其合成方法以及化合物(1)在制備人或哺乳動(dòng)物疾病藥物中的應(yīng)用，其中R₁為H，碳原子數(shù)2～16的?；?COCH₂CH₂COOH；R₂為含1-2個(gè)雜原子的十個(gè)碳以內(nèi)的碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)，雜原子為N，O，S中的一種或兩種，本發(fā)明還公開了一種以化合物(1)為活性成分的藥物組合物。文檔編號(hào)C07J5/00GK101659689SQ20081005427公開日2010年3月3日申請(qǐng)日期2008年8月25日優(yōu)先權(quán)日2008年8月25日發(fā)明者盧彥昌,亮孫,琳趙,松陳,陳立營(yíng)申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司